啟東市肝癌患者家族成員乙型肝炎病毒感染狀況調(diào)查

孫 燕，薛學(xué)鋒，姜小平，嚴(yán)永鋒，王金兵，吳 燕，陳陶陽(yáng)

啟東市人民醫(yī)院(啟東肝癌防治研究所)病因室，江蘇 啟東 226200

啟東市肝癌患者家族成員乙型肝炎病毒感染狀況調(diào)查

孫 燕，薛學(xué)鋒，姜小平，嚴(yán)永鋒，王金兵，吳 燕，陳陶陽(yáng)

啟東市人民醫(yī)院(啟東肝癌防治研究所)病因室，江蘇 啟東 226200

目的了解啟東市乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性肝癌患者的家族成員乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染狀況和特點(diǎn)。方法以242例HBsAg陽(yáng)性肝癌患者為先證者，對(duì)其家族成員(父母、同胞、子女)進(jìn)行調(diào)查，并采集其靜脈血檢測(cè)HBV血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)家族成員中HBV感染狀況和特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果825名家族成員HBsAg陽(yáng)性率39.76%，顯著高于當(dāng)?shù)仃?duì)列人群(10.92%)和一般人群(8.00%)(P<0.001)。男性、女性的HBsAg陽(yáng)性率分別為39.17%和40.16%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。父母、同胞、子女的HBsAg陽(yáng)性率分別為16.33%、46.37%、35.50%，組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。先證者父親與母親、兄弟與姐妹、兒子與女兒的HBsAg陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。女性先證者父母、同胞的HBsAg陽(yáng)性率與男性先證者的父母、同胞相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但子女的HBsAg陽(yáng)性率是男性先證者子女的3.52倍(P<0.001)。結(jié)論HBsAg陽(yáng)性在肝癌家族中有聚集現(xiàn)象，性別可能與HBV感染無(wú)關(guān)，家族中母嬰傳播效應(yīng)顯著大于父嬰傳播。

肝癌；家族成員；乙型肝炎病毒；調(diào)查

江蘇省啟東市是全國(guó)肝癌早診早治示范基地，早期對(duì)啟東市部分肝癌家族進(jìn)行的家譜調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)馗伟┐嬖诰奂F(xiàn)象[1]。研究[2]表明，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染在肝癌家族中有聚集現(xiàn)象，是肝癌家族聚集性的主要原因[3]。為了解啟東市肝癌家族內(nèi)HBV傳播狀況和特點(diǎn)，本研究對(duì)HBV表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性肝癌患者的家族成員HBV感染狀況進(jìn)行了調(diào)查分析。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2007年1月至2016年8月在啟東市人民醫(yī)院接受治療的啟東市籍臨床確診為肝癌患者為先證者，向其本人和家屬發(fā)放免費(fèi)肝病普查告知書(shū)，對(duì)自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)的先證者及其家族成員(父母、同胞、子女)統(tǒng)一編號(hào)登記，并進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。所有對(duì)象均采集清晨空腹外周靜脈血10 ml，其中3 ml裝入非抗凝真空采血管，分離血清用于HBV血清標(biāo)志物、甲胎蛋白及肝功能檢測(cè)，5 ml裝入真空EDTA-K2抗凝采血管，離心后將分層的血漿、白細(xì)胞、紅細(xì)胞分別裝入1.5 ml凍存管，置于-80 ℃低溫保存箱。納入本研究統(tǒng)計(jì)為HBsAg陽(yáng)性肝癌先證者家族，共242戶(hù)。先證者肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2001年9月第八屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”[4],家族成員肝癌信息由其親屬提供，并與啟東市全人群癌癥登記中心核對(duì)。

1.2HBV血清標(biāo)志物檢測(cè)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)、乙型肝炎e抗體(抗-HBe)、乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司。

2 結(jié)果

2.1基本情況242例先證者年齡32～77歲，中位年齡51歲，男184例，年齡(51.04±8.80)歲，女58例，年齡(52.88±8.46)歲，兩者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.398，P=0.164)。男女性別比為3.17∶1。先證者家族成員共1 793人，發(fā)生肝癌317例，肝癌發(fā)生率為17.68%。先證者父、母的肝癌發(fā)生率分別為24.79%(60/242)、21.49%(52/242)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.743，P=0.389)；兄弟的肝癌發(fā)生率(30.85%，149/483)顯著高于姐妹(10.41%，51/490，χ2=62.24，P=0.000)；子、女的肝癌發(fā)生率分別為2.30%(4/174)、0.62%(1/162)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.618，P=0.203)。采到血樣的家族成員858人，剔除有輸血史、乙肝疫苗接種史者后，納入本研究者825人，年齡17～94歲，男337人，年齡(47.97±15.35)歲，女488人，年齡(49.63±15.36)歲，男女年齡相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.528，P=0.127)。其中，父38人，年齡(73.37±7.92)歲；母60人，年齡(74.62±7.65)歲；兄弟189人，年齡(51.62±8.82)歲；姐妹307人，年齡(51.93±8.69)歲；子110人，年齡(32.91±69.69)歲；女121人，年齡(31.41±8.74)歲。

2.2家族成員HBV感染情況和感染模式825名家族成員中170人HBV五項(xiàng)標(biāo)志物全陰性，655人至少有一項(xiàng)陽(yáng)性，HBV感染率為79.39%。共顯示16種HBV感染模式，其中以HBsAg/抗-HBe/抗-HBc陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性、抗-HBs/抗-HBc陽(yáng)性3種模式為主，構(gòu)成比分別為26.87%、18.47%和15.27%， HBsAg/抗-HBe/抗-HBc陽(yáng)性模式占比顯著高于其他模式(P=0.000，見(jiàn)表1)。結(jié)果顯示，家族成員HBsAg陽(yáng)性率為39.76%(328/825)，男性、女性的HBsAg陽(yáng)性率分別為39.17%(132/337)和40.16%(196/488)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.082，P=0.774，見(jiàn)表2)。

表1 肝癌患者家族成員HBV感染模式Tab 1 Patterns of HBV infection in family members of patients with liver cancer

2.3家族成員HBsAg感染的年齡、性別分布特征不同年齡組家族成員的HBsAg陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=69.29，P=0.000)。不論男、女， HBsAg陽(yáng)性率均隨年齡增大而升高，且以40～50歲年齡組最高，達(dá)55%，以后則隨年齡增大而降低(見(jiàn)表2)。

表2 HBsAg陽(yáng)性先證者家族成員的HBsAg性別、年齡分布

2.4家族成員間HBsAg感染差異比較HBsAg陽(yáng)性率由高到低分別為同胞(46.37%)、子女(35.50%)、父母(16.33%)，組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。先證者父親與母親、兄弟與姐妹、兒子與女兒的HBsAg陽(yáng)性率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，女性先證者父母、同胞的HBsAg陽(yáng)性率與男性先證者父母、同胞相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但子女的HBsAg陽(yáng)性率不僅顯著高于同胞(χ2=8.556，P=0.003)，且是男性子女的3.52倍(70.42%vs20.00%，P=0.000,見(jiàn)表4)。

2.5肝癌家族史與HBsAg分布的關(guān)系本次調(diào)查的242個(gè)家系中，有肝癌家族史(先證者一級(jí)親屬中至少有1個(gè)患肝癌)的180個(gè)(74.38%)，其家族成員HBsAg陽(yáng)性率為41.33%(248/600)，高于無(wú)肝癌家族史家族成員(35.56%，80/225)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.281，P=0.131)。

表3 家族成員間HBsAg分布差異比較

注：HBsAg陽(yáng)性率比較：父母與同胞，χ2=30.44，P=0.000；父母與子女，χ2=12.09，P=0.001；同胞與子女，χ2=7.606，P=0.006。

表4 男、女先證者家族成員HBsAg分布差異

3 討論

本次調(diào)查啟東市肝癌先證者242例，男女比例3.17∶1，與啟東市自然人群男女發(fā)病性別比(3.14∶1)基本一致[5]。調(diào)查先證者家族成員(父母、同胞、子女)825人， HBV感染率79.39%，表現(xiàn)為16種感染模式，以HBsAg/抗-HBe/抗-HBc陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性、抗-HBs/抗-HBc陽(yáng)性3種模式為主。HBsAg陽(yáng)性率39.76%，顯著高于當(dāng)?shù)仃?duì)列人群(10.92%)[6]和一般人群(8.00%)[7]，表明肝癌患者家族存在嚴(yán)重的HBsAg陽(yáng)性聚集現(xiàn)象，這與肝癌的聚集有較大的關(guān)聯(lián)[2]。家族成員HBsAg陽(yáng)性率同胞最高，子女次之，父母最低，相應(yīng)地在年齡分布上體現(xiàn)為40～50歲年齡組HBsAg陽(yáng)性率最高，>70歲年齡組最低。黎沙等[2]報(bào)道，廣西扶綏縣原發(fā)性肝癌家系中父親HBsAg陽(yáng)性率20.41%，母親22.45%，同胞39.82%，本研究中這三種對(duì)象的HBsAg陽(yáng)性率分別為10.53%、20.00%、46.37%。

黃天壬等[8]報(bào)道，人群中男性HBsAg陽(yáng)性率顯著高于女性，在劉耳等[9]對(duì)啟東市肝癌患者一級(jí)親屬HBV感染進(jìn)行的調(diào)查中，男性HBsAg陽(yáng)性率也顯著高于女性。本研究中男性、女性家族成員的HBsAg陽(yáng)性率無(wú)顯著差異，先證者父與母、兄弟與姐妹、子與女的HBsAg陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示性別可能與HBsAg傳播無(wú)關(guān)，有別于上述文獻(xiàn)。但值得注意的是，同胞中兄弟肝癌發(fā)生率(30.85%)顯著高于姐妹(10.41%),是否因這些對(duì)象無(wú)法采樣未納入統(tǒng)計(jì)而掩蓋了兄弟與姐妹HBsAg陽(yáng)性率差異,有待進(jìn)一步研究。

HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用[10]。本研究中，同胞的HBsAg陽(yáng)性率46.37%，顯著高于子女(35.50%)和父母(16.33%)，可能是因其遺傳背景、生活習(xí)慣和生存環(huán)境等與先證者相似，感染的幾率與先證者最為接近所致。女性先證者父母、同胞的HBsAg陽(yáng)性率與男性先證者的父母、同胞相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但子女的HBsAg陽(yáng)性率高達(dá)70.42%，是男性子女的3.52倍，說(shuō)明HBV在母嬰、父嬰之間都有傳播，但母嬰傳播效應(yīng)遠(yuǎn)大于父嬰傳播，這種傳播可能是通過(guò)母親懷孕期間宮內(nèi)感染、分娩時(shí)產(chǎn)道感染、產(chǎn)后哺乳傳播或與遺傳基因特點(diǎn)有關(guān)[11]。因此，日常生活密切接觸和母嬰垂直傳播是HBV家庭內(nèi)傳播的主要因素[12]。

先證者中有肝癌家族史的占74.38%，顯著高于臨床病例44.67%[13]，可能是由于有家族史的家族成員更愿意參加免費(fèi)肝病普查。雖然有家族史成員的HBsAg陽(yáng)性率41.33%，無(wú)家族史成員的HBsAg陽(yáng)性率35.56%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但考慮到有家族史家族中有317個(gè)肝癌成員未納入統(tǒng)計(jì)、而據(jù)報(bào)道當(dāng)?shù)馗伟┗颊叩腍BsAg陽(yáng)性率78.00%[13]這個(gè)因素，兩類(lèi)成員HBsAg陽(yáng)性率的實(shí)際差異要大為增加。

總之，結(jié)合前瞻性研究結(jié)果，啟東市因感染HBV而致的肝癌占全部肝癌發(fā)生的93%以上[14-15]，因此應(yīng)做好家族成員的HBV篩查工作，未感染者加強(qiáng)乙肝疫苗接種，已感染者定期復(fù)查隨訪，發(fā)病者及時(shí)接受治療，防治結(jié)合，以降低HBV感染率和肝癌發(fā)病率。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

InvestigationofHBVinfectioninmembersofQidonglivercancerfamily

SUN Yan, XUE Xuefeng, JIANG Xiaoping, YAN Yongfeng, WANG Jinbing, WU Yan, CHEN Taoyang

Department of Etiology, Qidong People’s Hospital and Qidong Liver Cancer Institute, Qidong 226200, China

ObjectiveTo study the status and characteristics of hepatitis B virus (HBV) infection in family members of HBsAg-positive liver cancer patients in Qidong.MethodsEight hundred and twenty-five family members (parents, compatriots, children) of 242 HBsAg-positive patients with liver cancer were investigated, and their venous blood was collected to detect HBV serological indexes. The status and characteristics of HBV infection in family members were statistically analyzed.ResultsThe HBsAg-positive rate of family members was 39.76%, higher than those of local cohort (10.92%) and general population (8.00%), the difference was statistical significant (P<0.001). The positive rates of HBsAg in males and females were 39.17% and 40.16%, respectively, and the difference was not statistically significant (P>0.05). The positive rates of HBsAg in parents, compatriots, and children were 16.33%, 35.5% and 46.37%, respectively, the difference among three groups was statistically significant (P<0.01). There was no statistically significant difference in the positive rate of HBsAg between fathers and mothers, brothers and sisters, sons and daughters (P>0.05). The difference of HBsAg-positive rate in parents and compatriots between female and male probands were not statistically significant (P>0.05), but the positive rate of HBsAg in children of female probands was 3.52 times than that of the children of the male probands (P<0.001).ConclusionHBsAg-positive in the hepatoma family has aggregation phenomenon, but gender may be unrelated with HBV infection. The effect of mother-to-child transmission is significantly greater than father-to-child transmission in the family.

Liver cancer; Family members; Hepatitis B virus; Investigate

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2008ZX10002018-003，2012ZX10002010-001)

孫燕，研究員，研究方向：肝癌的病因和化學(xué)預(yù)防。E-mail：syan1901@163.com

陳陶陽(yáng)，主任醫(yī)師，研究方向：肝癌的預(yù)防和治療。E-mail：ty110@263.net

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.008

R735.7

A

1006-5709(2017)11-1229-04

2017-02-21