替羅非班誘導(dǎo)的重度血小板減少癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱景偉,浦 奎

替羅非班誘導(dǎo)的重度血小板減少癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱景偉a*,浦 奎b

目的探討鹽酸替羅非班誘發(fā)的重度血小板減少癥(GIT)的臨床特點(diǎn)、發(fā)病原因、鑒別診斷要點(diǎn)及防治策略,為臨床安全用藥提供參考。方法對(duì)我院收治的1例急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者應(yīng)用鹽酸替羅非班過(guò)敏導(dǎo)致重度GIT的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者用藥前血小板計(jì)數(shù)正常,應(yīng)用鹽酸替羅非班約10 min后出現(xiàn)全身發(fā)冷、顫動(dòng),伴呼吸困難,停藥并且給予糖皮質(zhì)激素治療后癥狀迅速緩解,但第2天血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降,最低血小板計(jì)數(shù)30×109/L,無(wú)出血表現(xiàn),繼續(xù)給予阿司匹林及氯吡咯雷抗血小板及低分子肝素抗凝治療,未輸注血小板及進(jìn)一步給予糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療,血小板計(jì)數(shù)逐漸升高,約96 h恢復(fù)正常。結(jié)論ACS患者應(yīng)用鹽酸替羅非班療效確切,但在應(yīng)用早期,尤其24 h內(nèi)可出現(xiàn)GIT,出現(xiàn)過(guò)敏表現(xiàn)時(shí),不應(yīng)作為簡(jiǎn)單的變態(tài)反應(yīng)處理,應(yīng)警惕替羅非班誘導(dǎo)的GIT發(fā)生,及時(shí)復(fù)查血小板計(jì)數(shù),確保臨床用藥安全。

血小板減少癥;鹽酸替羅非班;過(guò)敏反應(yīng);血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

0 引言

作為一種非肽類血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,替羅非班在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)的治療中得到了廣泛應(yīng)用,療效確切[1-4];替羅非班半衰期短,起效快,給藥后5 min對(duì)血小板的抑制作用可達(dá)到96%,且此過(guò)程可逆,停藥2～4 h后，血小板功能即可恢復(fù)至基礎(chǔ)值的89%,出血時(shí)間恢復(fù)正常[5],安全性較好。但隨著臨床應(yīng)用逐漸增加,替羅非班導(dǎo)致的出血甚至血小板減少癥(GlycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia,GIT)的報(bào)道也逐漸增加;臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)其誘發(fā)GIT的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)保持高度警惕;少數(shù)GIT的起始表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)而非出血,不應(yīng)僅僅將其作為簡(jiǎn)單的變態(tài)反應(yīng)處理,應(yīng)警惕替羅非班誘導(dǎo)的GIT發(fā)生,及時(shí)復(fù)查血小板計(jì)數(shù)?，F(xiàn)將1例表現(xiàn)為對(duì)替羅非班過(guò)敏的重度GIT病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,女,60歲,因“發(fā)作性胸痛9年余,加重7 h”于2016年1月1日入院;患者于9年前因“發(fā)作性心前區(qū)疼痛1 d”收入我院,予抗血小板、抗凝、擴(kuò)冠等治療后行冠脈造影術(shù)示:前降支近段狹窄95%,植入藥物支架1枚,術(shù)中及術(shù)后未應(yīng)用替羅非班,出院后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片100 mg,1次/d;硫酸氫氯吡格雷片75 mg,1次/d;單硝酸異山梨酯片20 mg,2次/d;辛伐他汀片20 mg,每晚1次,近1年停用上述藥物;此次入院前7 h,患者夜間睡眠中突發(fā)胸痛,伴肩背部放射及出汗,含服“復(fù)方丹參滴丸”后約5 min好轉(zhuǎn),反復(fù)發(fā)作2次。既往糖尿病病史,血糖控制不詳。入院查體:體溫36.6 ℃,脈搏90次/min,呼吸20次/min,血壓136/83 mmHg,心肺查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。入院后檢查:心電圖:竇性心律,V1-2導(dǎo)聯(lián)呈QS型,Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST段壓低0.05 mV。心臟彩超:左房37 mm,左室40 mm,EF:68.3%,主動(dòng)脈硬化,主動(dòng)脈瓣退行性變,左心室順應(yīng)性減低。化驗(yàn):白細(xì)胞8.24×109/L,紅細(xì)胞4.59×1012/L,血紅蛋白132 g/L,血小板219×109/L，肌酸肌酶92 U/L[參考值10～200 U/L,急性心肌梗死(Acute myocadial infarction,AMI)臨界值>400 U/L]、肌酸肌酶同工酶13 U/L(參考值0～25 U/L,AMI臨界值>50 U/L)、肌鈣蛋白Ⅰ 94.62 ng/L(參考區(qū)間0～34 ng/L,AMI臨界值>120 ng/L),電解質(zhì)、肝腎功能、血糖血脂,尿便常規(guī)、凝血功能正常,初步診斷:①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后、心功能Ⅰ級(jí)(NYHA);②2型糖尿病。入院后予拜阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服后，繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林腸溶片200 mg，1次/d;硫酸氫氯吡格雷75 mg，1次/d;瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次;硝酸異山梨酯緩釋片20 mg，2次/d;琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，1次/d口服;低分子肝素4 250 IU，每12 h 1次皮下注射等。治療后,患者仍反復(fù)出現(xiàn)心前區(qū)疼痛癥狀,患者不同意急診PCI治療,加用鹽酸替羅非班(商品名:欣維寧,武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司,劑量100 mL/瓶)10 μg/kg負(fù)荷量靜脈推注后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入,靜點(diǎn)替羅非班約10 min后出現(xiàn)全身發(fā)冷、顫動(dòng),伴呼吸困難等不適,考慮對(duì)替羅非班過(guò)敏,立即停藥并給予地塞米松10 mg靜推后癥狀逐漸緩解,后未再訴胸痛等不適,查體未見(jiàn)皮膚黏膜皮疹及出血表現(xiàn),未做其他處理;第2天查白細(xì)胞10.28×109/L,紅細(xì)胞4.59×1012/L;血紅蛋白130 g/L,血小板30×109/L;肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等未見(jiàn)異常，患者無(wú)皮膚、黏膜與內(nèi)臟出血及皮疹表現(xiàn),復(fù)查血常規(guī)(外周血涂片人工計(jì)數(shù))排除了假性血小板減少癥,考慮藥物誘導(dǎo)的繼發(fā)性血小板減少癥,替羅非班可能性大,患者無(wú)明顯出血表現(xiàn),冠脈病變不穩(wěn)定,暫不停用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片及低分子肝素(第2天清晨6∶00抽血送檢后上述醫(yī)囑已經(jīng)執(zhí)行);第3天查血常規(guī)，白細(xì)胞8.59×109/L,紅細(xì)胞4.13×1012/L，血紅蛋白120 g/L,血小板48×109/L;第4天白細(xì)胞9.27×109/L,紅細(xì)胞4.53×1012/L，血紅蛋白130 g/L,血小板99×109/L;第5天白細(xì)胞8.64×109/L,紅細(xì)胞4.45×1012/L，血紅蛋白128 g/L,血小板116×109/L;第6天白細(xì)胞8.01×109/L,紅細(xì)胞4.36×1012/L，血紅蛋白126 g/L,血小板144×109/L;行冠狀動(dòng)脈造影示左冠狀動(dòng)脈主干無(wú)明顯狹窄,前降支近段中段彌漫性病變,狹窄85%～95%,第1對(duì)角支開(kāi)口狹窄95%;回旋支近段斑塊,狹窄20%;右冠狀動(dòng)脈近段斑塊,狹窄30%～40%。對(duì)前降支及第1對(duì)角支行PCI,分別植入2.5 mm×36 mm及2.25 mm×12 mm藥物支架,高壓球囊對(duì)吻擴(kuò)張后無(wú)殘余狹窄,血流TIMI 3級(jí)。術(shù)后繼續(xù)口服藥物治療,未再出現(xiàn)心前區(qū)疼痛,繼續(xù)監(jiān)測(cè)血常規(guī)均正常。出院后復(fù)查至今無(wú)胸痛發(fā)作,血常規(guī)正常。

2 討論

臨床上發(fā)現(xiàn)血小板減少,應(yīng)首先排除假性血小板減少癥[6];如為真性血小板減少癥,需進(jìn)一步鑒別原發(fā)性血小板減少癥及繼發(fā)性血小板減少癥;本例患者既往多次住院、門診及此次住院檢驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)均正常,可以排除原發(fā)性血小板減少，考慮繼發(fā)性血小板減少?；颊咧委熯^(guò)程中使用了多種可能誘發(fā)血小板減少的藥物,包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素和替羅非班。

首先可以排除阿司匹林及氯吡格雷。該患者曾長(zhǎng)期服用這2種藥物,血小板計(jì)數(shù)均正常,而一般口服氯吡格雷或阿司匹林致血小板減少的發(fā)生率極低(12/1 000 000),多在服藥后2～3個(gè)月內(nèi)發(fā)生,最常見(jiàn)的表現(xiàn)是血栓性血小板減少性紫癜(TTP)[7-8];該患者無(wú)微血管病性溶血性貧血及腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器微血栓損害的TTP表現(xiàn);發(fā)生血小板減少后，繼續(xù)服用阿司匹林及氯吡格雷,血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常,可排除這兩種藥物誘發(fā)血小板減少的可能。

其次分析肝素類藥物誘發(fā)的血小板減少癥(Heparin-induced thrombocytopia,HIT)可能性。HIT發(fā)生率為0.5%～5%[9],分為非免疫介導(dǎo)型(Ⅰ型)和免疫介導(dǎo)型(Ⅱ型)兩型。I型主要發(fā)生在初次使用肝素類藥物1～3 d內(nèi),表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微減少,極少低于100×109/L,持續(xù)時(shí)間短,停藥后可恢復(fù)正常,與該患者表現(xiàn)不符。Ⅱ型HIT屬于一種免疫性血小板減少癥,多于初次接觸肝素后的4～14 d發(fā)生[10];7～14 d出現(xiàn)具有診斷水平的血小板減少[11],發(fā)生時(shí)間晚于Ⅰ型HIT及GIT。是由于肝素與血小板因子4(PF4)形成免疫復(fù)合物肝素-PF4,刺激機(jī)體形成抗體與之結(jié)合,破壞血小板[12],表現(xiàn)為血小板較長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行性下降,特異表現(xiàn)是廣泛的動(dòng)、靜脈大血管血栓形成而非出血[13]。本例患者血小板減少癥在入院24 h內(nèi)發(fā)生(可能發(fā)生在過(guò)敏反應(yīng)后數(shù)小時(shí)內(nèi)),既往4～5個(gè)月內(nèi)未接觸過(guò)肝素類藥物,入院當(dāng)日才應(yīng)用低分子肝素,發(fā)生的時(shí)間節(jié)點(diǎn)與Ⅱ型HIT不符,且無(wú)大血管血栓形成的臨床表現(xiàn),繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素及普通肝素(再次PCI術(shù)中)對(duì)于血小板計(jì)數(shù)無(wú)影響,排除Ⅱ型HIT的可能性。

最終鎖定替羅非班誘導(dǎo)的GIT。目前將替羅非班誘導(dǎo)的GIT定義為用藥前最后1次血小板計(jì)數(shù)正?；蚋哂谡７秶?應(yīng)用24 h內(nèi),血小板計(jì)數(shù)<100×109/L;<100×109/L為輕度GIT,<50×109/L為重度GIT,<20×109/L為極重度GIT[14];輕、重度GIT發(fā)生率分別為2.3%和0.3%[15],極重度GIT總發(fā)生率大約為0.1%～0.2%[16-17],并非罕見(jiàn),故在臨床工作中需高度警惕其發(fā)生。鹽酸替羅非班所致GIT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡(>65歲)、低BMI及基線血小板較低(<180×109/L)[18]。

替羅非班誘發(fā)的GIT發(fā)生時(shí)間早,多在用藥后1～24 h內(nèi)發(fā)生[12,18],具有自愈性,停藥后多可快速恢復(fù)正常,血小板恢復(fù)時(shí)間平均2.1 d(1～6 d)[19]。國(guó)內(nèi)應(yīng)用鹽酸替羅非班后，最早開(kāi)始發(fā)現(xiàn)GIT的中位時(shí)間為12 h,最早為1 h,最晚為96 h;GIT至最低值的中位時(shí)間為13.5 h,最短時(shí)間為1 h,最長(zhǎng)時(shí)間為96 h;GIT的最低計(jì)數(shù)為0,血小板恢復(fù)至正常范圍(>100×109/L)的中位時(shí)間為96 h,最短時(shí)間為3 h,最長(zhǎng)為240 h[20]。國(guó)外Tuhta等[21]研究中鹽酸替羅非班所致GIT發(fā)生時(shí)間平均24 h,血小板恢復(fù)時(shí)間1～6 d。目前認(rèn)為應(yīng)用替羅非班后4～8 h是GIT高發(fā)時(shí)間窗,特別是合并危險(xiǎn)因素的患者,因此,無(wú)論有無(wú)出血癥狀,用藥后4～8 h應(yīng)常規(guī)行血小板計(jì)數(shù)檢查,此后每日復(fù)查,同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者有無(wú)出血癥狀,以便能夠盡早發(fā)現(xiàn)GIT[22]。GIT發(fā)生時(shí)間越早,血小板減少程度越重,恢復(fù)時(shí)間越長(zhǎng)。

本例患者輸注替羅非班10 min后，出現(xiàn)全身發(fā)冷、顫動(dòng),呼吸困難等不適,考慮對(duì)替羅非班過(guò)敏,立即停藥并給予地塞米松10 mg靜推后好轉(zhuǎn),無(wú)出血及皮疹等表現(xiàn),值班醫(yī)生未考慮到GIT可能,僅僅按照普通藥物過(guò)敏反應(yīng)處理,未及時(shí)檢驗(yàn)血常規(guī),患者繼續(xù)接受阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板及低分子肝素抗凝治療,第2日常規(guī)檢驗(yàn)才發(fā)現(xiàn)血小板減少。本例GIT在使用替羅非班后24 h內(nèi)發(fā)生(發(fā)生過(guò)敏表現(xiàn)時(shí)可能開(kāi)始出現(xiàn)),且為重度(如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)考慮到發(fā)生GIT可能,增加檢測(cè)頻率,血小板計(jì)數(shù)可能更低),約96 h恢復(fù)正常,長(zhǎng)于平均恢復(fù)時(shí)間。

替羅非班誘發(fā)GIT的可能機(jī)制:①免疫反應(yīng)[15-16]:藥物與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生改變,產(chǎn)生新的抗原決定簇,提高了對(duì)已存在的相關(guān)抗體的親和力,加速了血小板的破壞清除,部分患者可以出現(xiàn)類似過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)。②血小板的轉(zhuǎn)移與再分布:替羅非班與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后,受體空間構(gòu)象改變,被肝脾識(shí)別,誘導(dǎo)肝脾攝取血小板,循環(huán)中血小板減少;當(dāng)受體解離了替羅非班后空間構(gòu)象恢復(fù),被攝取的血小板可快速重新回到循環(huán)中;GIT患者血小板的恢復(fù)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血小板的更新速度,與這種轉(zhuǎn)移與再分布有關(guān)。

研究表明，替羅非班和肝素類藥物聯(lián)合應(yīng)用更易出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降,中斷替羅非班治療后多可逆轉(zhuǎn)[23-24];而臨床上對(duì)肝素/替羅非班相關(guān)的血小板減少癥進(jìn)行鑒別十分重要。GIT出血風(fēng)險(xiǎn)較高,對(duì)輸注血小板的反應(yīng)好[25];而HIT則多表現(xiàn)為易栓傾向,輸注血小板會(huì)加重血栓形成而惡化病情。因此,二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)血小板減少癥,正確鑒別HIT與GIT對(duì)治療方案選擇十分重要。如果無(wú)法明確鑒別,但患者仍需抗凝治療時(shí),建議使用直接凝血酶抑制劑直至確診。本例患者存在低分子肝素與替羅非班聯(lián)合用藥,停用替羅非班后繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素抗凝治療,血小板數(shù)量逐漸回升,未再出現(xiàn)缺血事件。

嚴(yán)重GIT存在致命性的出血風(fēng)險(xiǎn),需要緊急處理。GIT的處理如下:①血小板減少輕微,可不必停藥,但應(yīng)縮短血小板復(fù)查間期,密切觀察有無(wú)出血表現(xiàn)。②發(fā)生嚴(yán)重GIT,立即停用替羅非班,停藥后如血小板持續(xù)不恢復(fù)或恢復(fù)緩慢,可給予免疫球蛋白[26]及糖皮質(zhì)激素治療[27-28];本例GIT發(fā)生后，按照過(guò)敏反應(yīng)處理給予停藥及糖皮質(zhì)激素治療符合上述處理原則,血小板逐漸恢復(fù)正常。③輸注血小板:當(dāng)嚴(yán)重GIT出現(xiàn)活動(dòng)性出血時(shí),應(yīng)輸注血小板治療[25];但對(duì)于無(wú)嚴(yán)重出血的嚴(yán)重GIT,則存在不同意見(jiàn):有學(xué)者主張血小板計(jì)數(shù)低于10×109/L時(shí)即使無(wú)出血表現(xiàn),也應(yīng)預(yù)防性輸注血小板;但也有學(xué)者不主張預(yù)防性輸注血小板[16,18,29],因?yàn)樵擃惢颊哐“寤謴?fù)速度非?？?且發(fā)生GIT的人群多為ACS患者,冠脈病變嚴(yán)重或尚不穩(wěn)定,不必要的輸注血小板可能會(huì)惡化ACS病情,增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。④是否停用其他抗栓藥物:有學(xué)者主張如果血小板計(jì)數(shù)沒(méi)有降至<2×109/L,且患者未見(jiàn)嚴(yán)重出血時(shí),可以繼續(xù)使用阿司匹林和氯吡格雷[28],尤其是冠脈病變嚴(yán)重患者;本例患者發(fā)生GIT時(shí)考慮冠脈病變不穩(wěn)定,無(wú)臨床出血表現(xiàn),在臨床嚴(yán)密監(jiān)測(cè)情況下,未停用其他抗栓治療。而目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的替羅非班所致的多數(shù)嚴(yán)重GIT病例,無(wú)論是否出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀,均停用所有抗栓藥物;僅少數(shù)病例繼續(xù)應(yīng)用其他抗栓藥物。結(jié)合本病例的處理及預(yù)后,這種處理方式值得進(jìn)一步研究商榷。

鹽酸替羅非班所致重度GIT的出血事件,多數(shù)為皮膚黏膜瘀點(diǎn)、瘀斑、牙齦出血,少有嚴(yán)重出血事件發(fā)生,血小板計(jì)數(shù)與患者出血傾向相關(guān)性較差。其原因可能是:①停用替羅非班后,血小板數(shù)量及功能迅速恢復(fù);且血小板功能恢復(fù)較數(shù)量快,而前者對(duì)于出血的發(fā)生更加重要[29];②體內(nèi)存在其他凝血及止血應(yīng)急機(jī)制:白細(xì)胞及纖維蛋白原在凝血及血栓形成中起重要作用。但與未發(fā)生GIT的患者相比,發(fā)生GIT的患者預(yù)后較差,不良事件(如：死亡、心肌梗死、旁路移植手術(shù)或者額外的PCI術(shù))發(fā)生率更高[30],這也可能與停用其他抗栓藥物甚至輸注血小板導(dǎo)致血栓傾向加重有關(guān)。如何正確評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)進(jìn)一步治療非常重要。如綜合評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)較低,即使血小板計(jì)數(shù)較低,也可不必等待血小板數(shù)量完全恢復(fù)正常,盡早恢復(fù)抗栓治療,保證ACS原發(fā)病得到有效治療[31]。

總之,雖然替羅非班導(dǎo)致的GIT發(fā)生率較低,但隨著替羅非班在ACS治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,目前GIT在臨床并非罕見(jiàn),應(yīng)警惕其發(fā)生,尤其是出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)時(shí),即使無(wú)明顯出血表現(xiàn),其發(fā)生GIT的可能性也極大,不應(yīng)視為單純的過(guò)敏反應(yīng),注意復(fù)查血常規(guī),早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理,確保臨床用藥安全。

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Tirofiban-inducedacuteseverethrombocytopenia:acasereportandliteraturereview

QIU Jing-weia*,PU Kuib

(a.Third Department of Cadres′ward,b.Internal Medicine-Cardiovascular Department,the 254th Hospital of PLA,Tianjin 300142,China)

ObjectiveTo explore the clinical characteristics,etiologies,differential diagnosis and control strategy for severe tirofiban-induced thrombocytopenia(GIT),and provide information for clinical practice.MethodsThe clinical data of 1 patient diagnosed with acute coronary syndrome (ACS),who was treated with tirofiban admitted to our hospital,was collected and retrospectively analyzed,and related literatures were reviewed.ResultsThe count of platelets was normal in the case before medication;shivering and respiratory distress occurred in 10 min after administration of tirofiban,and drug administration of tirofiban was immediately halted;anti-anaphylactic treatment,such as glucocorticoids,was actively adopted,and the patient′s clinical manifestations were relieved rapidly.The count of platelets seriously declined on the next day.The minimal count of platelets was 30.0×109/L without manifestation of bleeding.The antithrombotic and anticoagulant therapy countinued,without platelet infusion of treatment with glucocorticoids or immunoglobulin,the count of platelets recovered after 96 h.ConclusionThe clinical efficacy of tirofiban on ACS is definite,but we should be on guard against the occurrence of GIT during early stage of tirofiban treatment,especially in 24 h.When allergic reactions caused by tirofiban occur,the count of platelets should be detected in time in order to ensure safety in clinical medication instead of being treated as a simple allergic reaction.

Thrombocytopenia;Tirofiban;Allergic reation;GlycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists

2017-03-12

解放軍254醫(yī)院a.干部病房三科,b.心血管內(nèi)科,天津 300142

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711013