亞臨床甲減L-T4干預(yù)治療的前瞻性病例對照研究

魯 麗,孫 鑫,單 玲,王 洋,劉曉楠，趙曉娟*

亞臨床甲減L-T4干預(yù)治療的前瞻性病例對照研究

魯 麗1,2,孫 鑫1,單 玲1,王 洋1,劉曉楠2，趙曉娟2*

目的觀察亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減，SCH)患者用左甲狀腺素(L-T4)干預(yù)治療對血脂、血壓、心率、心功能的影響。方法根據(jù)1周內(nèi)2次促甲狀腺激素(TSH)>4.8 mU/L且游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)正常為標(biāo)準(zhǔn)，于2015年7月至2016年4月分別從我院體檢中心篩查出SCH患者11例，內(nèi)分泌科門診收集SCH患者86例，共計97例隨機分成4組，隨訪1年，TSH≥10.0 mU/L且未干預(yù)者為A組(11例)，TSH≥10.0 mU/L且用L-T4干預(yù)者為B組(23例)，4.8 mU/L0.05)；低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)各組間以及隨訪前后變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。②血壓、心率和心功能：隨訪后B組和C組舒張壓均下降(P<0.05)，干預(yù)前后四組間收縮壓、心率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。未干預(yù)者射血分數(shù)由64.02%±5.25%降到62.28%±5.31%，干預(yù)者由62.27%±4.58%上升至63.18%±3.98%，但隨訪前后、干預(yù)與未干預(yù)者間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論L-T4干預(yù)對TG、HDL、LDL、血壓、心率以及心功能無明顯影響；對于TSH≥10.0 mU/L的SCH患者應(yīng)用L-T4可降低TC的水平。

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH);左甲狀腺素(L-T4);血脂;血壓;心率;心功能

0 引言

亞臨床甲狀腺功能減退癥(Subclinical hypothyroidism,SCH)又稱亞臨床甲減、亞甲減，是指血清促甲狀腺激素(TSH)升高，而游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)在正常范圍的甲狀腺疾病，是一種實驗室診斷。亞臨床甲狀腺功能減退癥是一個常見的臨床問題，但對這一疾病的臨床意義、對心血管系統(tǒng)的影響和是否應(yīng)對其治療存在許多爭議[1-2]。

有報道，SCH可以導(dǎo)致血脂代謝異常，從而引起缺血性心臟病的發(fā)病率升高[3-4]。隨著TSH水平的升高，風(fēng)險相應(yīng)增加，且TSH水平≥10.0 μg/L的患者發(fā)病率最高[5]。SCH還可以進展為臨床甲狀腺功能減退癥(又稱臨床甲減或甲減)，引起更大的危害，因此，近年來SCH已成為內(nèi)分泌學(xué)界關(guān)注的熱點問題之一，并且SCH患者是否必須進行甲狀腺激素替代治療尚存在爭議。國外文獻對替代治療的作用，尤其是對脂類作用結(jié)果的報道不一[5]。目前還很少有隨機對照研究來評估甲狀腺激素替代治療對心血管疾病的影響，其能否改善生命質(zhì)量也不確定。本課題采用前瞻性研究的方法，觀察SCH患者應(yīng)用左甲狀腺素(L-T4)干預(yù)治療對血脂、血壓、心率及心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年7月至2016年4月，從我院體檢中心的1 990名健康人中進行采樣，測定其血清TSH，1周內(nèi)2次TSH>4.8 mU/L者測定FT3和FT4，從中篩選出同意進入隊列的SCH患者共11例，其中男1例，女10例，平均年齡(38.15±10.09)歲。

同一時期，從門診患者中收集SCH患者共86例(既往甲亢患者停藥至少16個月以上，甲減患者停藥至少6個月以上)，其中男4例，女82例，平均年齡(42.03±13.55)歲。

將上述97例SCH患者根據(jù)TSH值及是否應(yīng)用甲狀腺素替代治療情況隨機分為A、B、C、D四組以作對照(見表1)，年齡15～68歲，平均年齡(41.44±13.11)歲。

表1 SCH病例的分組(例)

將相關(guān)事宜告知本人并取得本人同意，受試者簽署知情同意書。

1.2 SCH患者隨訪時間及隨訪內(nèi)容 對上述SCH患者進行1年的隨訪，每3個月隨訪1次，由同一調(diào)查者對全部采樣人群進行體格檢查，清晨空腹檢測TSH、FT3、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)及血脂濃度，同時監(jiān)測射血分數(shù)，用射血分數(shù)來評價心功能，并根據(jù)甲功結(jié)果調(diào)整L-T4劑量，使TSH盡可能達到或接近正常范圍。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件，均數(shù)之間的比較采用方差分析和t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TSH為正偏態(tài)分布，轉(zhuǎn)化為對數(shù)形式后再進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 完成隨訪病例的一般狀況 在體檢中心入組的11例中，2例失訪；門診收集的86例中，13例失訪。共97例中，有82例完成隨訪，總隨訪率為84.5%，其中A組完成90.9%(10/11)，B組完成82.6%(19/23)，C組完成81.1%(30/37)，D組完成88.5%(23/26)。L-T4劑量為25～100 μg/d。

2.2 各項指標(biāo)情況

2.2.1 血脂 隨訪前，A、B組間總膽固醇(TC)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，L-T4干預(yù)后，B組的TC較A組降低[(4.13±0.19)mmol/L vs.(4.92±0.27)mmol/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而C組和D組隨訪前后及組間TC 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度酯蛋白膽固醇(HDL)在各組之間及隨訪前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2.2 心率、血壓和心功能 雖然各組隨訪前后心率和收縮壓均較隨訪前略有降低，但隨訪前后、干預(yù)組和未干預(yù)組之間受試者心率、收縮壓比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

B組和C組隨訪后舒張壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而其余各組隨訪前后及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。B組和D組(干預(yù)組)隨訪后射血分數(shù)的平均值較用藥前略有提高，而A組和C組(未干預(yù)組)隨訪后射血分數(shù)較隨訪前略有降低，而且B組和D組也分別略高于A組和C組，但隨訪前后、干預(yù)組和未干預(yù)組之間的射血分數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

SCH在一般人群的總體發(fā)病率是4%～10%，在60歲以上老年女性中可達到20%，女性遠遠高于男性[6]。SCH對人體的危害及是否需要治療的相關(guān)研究結(jié)果存在爭議。

表2 SCH患者隨訪前后血脂平均值變化

表3 隨訪前后各項指標(biāo)平均值比較

注：*與隨訪前比較，P<0.05

有研究表明，SCH是增加心血管疾病的危險因素，其本身也可能是一項獨立的危險因素[6-8]。SCH患者的C反應(yīng)蛋白、胰島素、脂蛋白a、TC和LDL等較高，而且TSH≥10 mU/L的SCH患者發(fā)生高TC血癥及高LDL血癥的幾率更高，年輕患者(<65歲)的SCH與冠心病、心力衰竭和腦血管病風(fēng)險增加有關(guān)[5]，而且是急性失代償性心力衰竭患者不良心血管事件的獨立預(yù)測因素[9]。但有研究表明，SCH患者血清TC、LDL、HDL水平與正常人群無顯著差異[10-11]，尤其是TSH<10 mU/L的患者。這些爭議可能與TSH水平、實驗設(shè)計的不同、樣本量較小、個體差異及應(yīng)用替代治療的劑量不同及血脂水平有關(guān)。

除SCH與冠心病、動脈粥樣硬化之間的關(guān)系尚存在爭議外，SCH的另一個爭議為是否需要甲狀腺激素替代治療。有研究表明，SCH患者動脈壁硬化的發(fā)生率升高，適當(dāng)?shù)闹委熌軌蚰孓D(zhuǎn)這種異常，使SCH患者TC、LDL、脂蛋白a的水平降低，改善血壓等與心血管風(fēng)險相關(guān)的許多臨床和生物化學(xué)參數(shù)[8,12-15]。應(yīng)用L-T4治療SCH可以改善血管內(nèi)皮功能(獨立于其他心血管疾病的危險因素[4,16])，從而也可以降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。治療后，無論是甲減還是甲亢患者血脂的改善都與FT4水平的變化相關(guān)。英國一項研究顯示，對100例SCH患者(TSH平均值為6.6 mU/L)應(yīng)用L-T4治療后，心血管危險因素明顯改善，并證實這種危險因素的改善與FT4水平的升高有關(guān)[17]；中國一項研究也證實，SCH患者類二十烷酸的代謝明顯改變，L-T4治療可改善血清類花生酸的水平異常[18]，來自磷脂的類花生酸在氧化應(yīng)激和免疫功能和炎癥過程中起關(guān)鍵作用。但上述2項研究都只觀察了3個月，仍需要長期的觀察來證明一些短期效應(yīng)是否能夠降低發(fā)病率或死亡率[17]。Gullu等[11]對TSH<10 mU/L患者的研究發(fā)現(xiàn)，SCH患者經(jīng)替代治療后沒有出現(xiàn)生化指標(biāo)(包括血脂)的改變。關(guān)于甲狀腺素激素替代對亞臨床甲狀腺功能減退的心血管死亡率的有益影響的證據(jù)很少[19]，L-T4對具有SCH的老年人沒有明顯的益處[1,10,20]。因此，治療和監(jiān)測SCH的益處還不太確定。

以往的研究建議應(yīng)用L-T4治療SCH的推薦劑量是50～75 μg/d[21]，也有學(xué)者應(yīng)用固定劑量100 μg/d[17]。本研究采用前瞻性對照研究對97例SCH患者進行隨訪研究，而且根據(jù)TSH值的高低分組，依據(jù)甲功結(jié)果調(diào)整L-T4劑量，使TSH盡量在正常范圍之內(nèi)，觀察L-T4干預(yù)治療對血脂、血壓、心率、心功能及其轉(zhuǎn)歸的影響。本研究結(jié)果表明，對TSH≥10 mU/L的SCH患者，用L-T4替代治療，可降低TC的水平，對TSH<10 mU/L的患者則意義不大；而對于TG、HDL、LDL，無論TSH水平高低，用L-T4替代治療均無益處。Gharib等[2]不贊成對TSH在4.5～10 mU/L之間的SCH患者進行常規(guī)甲狀腺激素替代治療，但一致認為對TSH≥10 mU/L的患者進行治療是合理的。

關(guān)于SCH與高血壓的關(guān)系，目前發(fā)表的文章較少，結(jié)論也不同。有些學(xué)者認為SCH與高血壓相關(guān)[15]，而其他研究者則認為與高血壓無關(guān)[22]，但這些研究項目的樣本量較小(35～57例)。關(guān)于替代治療對血壓作用的文章也少見。雖然本研究結(jié)果顯示，治療后TSH≥10 mU/L的SCH患者的舒張壓水平較治療前降低，但未干預(yù)組SCH患者舒張壓水平在隨訪前后也有明顯差異，因此，不能確定是L-T4替代治療所帶來的益處，考慮各組舒張壓水平的下降可能與患者知道病情后自我生活方式的調(diào)整有關(guān)，所以還不能確定替代治療是否對降低SCH患者的舒張壓有益，與Arinzon等[23]的研究(26例)結(jié)論(其認為替代治療對SCH患者是有益的，可以降低血壓)不同。

甲狀腺素水平的降低可導(dǎo)致左室收縮和舒張功能的下降[24]，而L-T4替代治療對左室功能的改善表現(xiàn)出了有爭議的結(jié)果[24-25]。有研究表明，甲狀腺素替代治療可改善左室[24]和右室[25]的收縮和舒張功能，但這一觀點也還沒有受到完全的認同。本研究結(jié)果顯示，雖然干預(yù)者隨訪后射血分數(shù)較用藥前略有提高，且未干預(yù)者隨訪前后射血分數(shù)的平均值略有降低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明SCH對心功能影響不大，應(yīng)用甲狀腺素替代治療對其也無明顯影響。一氧化氮(NO)水平可能是SCH患者心血管風(fēng)險的可靠的生物標(biāo)志物。建議血清NO水平可能是SCH患者L-T4替代療法的引入和劑量的指標(biāo)。未來的研究應(yīng)著重于理解NO在生理及病理生理條件(如甲狀腺功能減退及其臨床相關(guān)性)中作用的分子機制[26]。但是仍缺乏隨機對照試驗證據(jù)來表明L-T4治療是否可以預(yù)防這些風(fēng)險。因此，應(yīng)慎重考慮患者的年齡、癥狀、甲狀腺抗體及心血管疾病等是否是治療SCH的決定因素[5]。

總之，L-T4干預(yù)對SCH患者TG、HDL、LDL、血壓及心功能無明顯益處；對于TSH>10.0 mU/L的SCH患者，應(yīng)用L-T4可降低TC水平。

[1] Stott DJ,Rodondi N,Kearney PM,et al.Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism [J].N Engl J Med,2017,376(26):2534-2544.

[2] Gharib H,Tuttle RM,Baskin HJ,et al.Subclinical thyroid dysfunction:a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists,the American Thyroid Association,and the Endocrine Society [J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(1):581-585.

[3] Udovcic M,Pena RH,Patham B,et al.Hypothyroidism and the heart [J].Methodist Debakey Cardiovasc J,2017,13(2):55-59.

[4] Taddei S,Caraccio N,Virdis A,et al.Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism:beneficial effect of levothyroxine therapy [J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88:3731-3737.

[5] Redford C,Vaidya B.subclinical hypothyroidism:should we treat[J].Post Reprod Health,2017,23(2):55-62.

[6] Wilson GR,Curry RW Jr.Subclinical thyroid disease [J].Am Fam Physician,2005,72(8):1517-1524.

[7] Floriani C,Gencer B,Collet TH,et al.Subclinical thyroid dysfunction and cardiovascular diseases [J].Eur Heart J,2017 Feb 27.[Epub ahead of print].

[8] Adamarczuk-Janczyszyn M,Zdrojowy-Wena A,Rogala N,et al.Evaluation of selected atherosclerosis risk factors in women with subclinical hypothyroidism treated with L-Thyroxine [J].Adv Clin Exp Med,2016,25(3):457-463.

[9] Hayashi T,Hasegawa T,Kanzaki H,et al.Subclinical hypothyroidism is an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes in patients with acute decompensated heart failure [J].ESC Heart Fail,2016,3(3):168-176.

[10]Burns RB,Bates CK,Hartzband P,et al.Should we treat for subclinical hypothyroidism-grand rounds discussion from beth israel deaconess medical center [J].Ann Intern Med,2016,164(11):764-770.

[11]Gullu S,Sav H,Kamel N.Effects of levothyroxine treatment on biochemical and hemostasis parameters in patients with hypothyroidism [J].Eur J Endocrinol,2005,152(3):355-361.

[12]Nath M,Gupta B,Rai M,et al.Reversal of nocturnal non-dipping of blood pressure after levothyroxine therapy in patients with subclinical hypothyroidism [J].Diabetes Metab Syndr,2017 Jul 20.[Epub ahead of print]

[14]Chadarevian R,Bruckert E,Leenhardt L,et al.Components of the fibrinolytic system are differently altered in moderate and severe hypothyroidism [J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86:732-737.

[15]Luboshitzky R,Herer P.Cardiovascular risk factors in middle-aged women with subclinical hypothyroidism [J].Neurol Endocrinol Let,2004,25:262-266.

[16]Niknam N,Khalili N,Khosravi E,et al.Endothelial dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism and the effects of treatment with levothyroxine [J].Adv Biomed Res,2016,5:38.

[17]Razvi S,Ingoe L,Keeka G,et al.The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors,endothelial function,and quality of life in subclinical hypothyroidism:randomized,crossover trial [J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(5):1715-1723.

[18]Zhang Y,Zhang BC,Xu J,et al.Thyroxine therapy ameliorates serum levels of eicosanoids in Chinese subclinical hypothyroidism patients [J].Acta Pharmacol Sin,2016,37(5):656-663.

[19]Hassan A,Altamirano-Ufion A,Zulfiqar B,et al.Sub-clinical hypothyroidism and its association with increased cardiovascular mortality:call for action [J].Cardiol Res,2017,8(2):31-35.

[20]Andersen MN,Olsen AS,Madsen JC,et al.Long-term outcome in levothyroxine treated patients with subclinical hypothyroidism and concomitant heart disease [J].J Clin Endocrinol Metab,2016,101(11):4170-4177.

[21]Stott DJ,Gussekloo J,Kearney PM,et al.Study protocol-thyroid hormone replacement for untreated older adults with subclinical hypothyroidism-a randomised placebo controlled Trial (TRUST) [J].BMC Endocr Disord,2017,17(1):6.

[22]Walsh JP,Bremner AP,Bulsara MK,et al.Subclinical thyroid dysfunction and blood pressure:a community-based study [J].Clin Endocrinol (Oxf),2006,65(4):486-491.

[23]Arinzon Z,Zuta A,Peisakh A,et al.Evaluation response and effectiveness of thyroid hormone replacement treatment on lipid profile and function in elderly patients with subclinical hypothyroidism [J].Arch Gerontol Geriatr,2007,44(1):13-19.

[24]Biondi B,Fazio S,Palmieri EA,et al.Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism [J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84:2064-2067.

[25]Turhan S,Tulunay C,Ozduman CM,et al.Effects of thyroxine therapy on right ventricular systolic and diastolic function in patients with subclinical hypothyroidism:a study by pulsed wave tissue Doppler imaging[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(9):3490-3493.

[26]Obradovic M,Gluvic Z,Sudar-Milovanovic E,et al.Nitric oxide as a marker for levo-thyroxine therapy in subclinical hypothyroid patients [J].Curr Vasc Pharmacol,2016,14(3):266-270.

Levothyroxinetreatmentforsubclinicalhypothyroidism:aprospectivecasecontrolstudy

LU Li1,2,SUN Xin1,SHAN Ling1,WANG Yang1,LIU Xiao-nan2,ZHAO Xiao-juan2*

(1.the People′s Hospital of Liaoning Province,Shenyang 110023,China;2.the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

ObjectiveTo assess the effect of L-T4intervention treatment for subclinical hypothyroidism on lipid profiles,blood pressure,heart rate and heart function.MethodsEleven patients from the Center of Health Examination and 86 from out-patient clinic of Endocrine Department with SCH (TSH>4.8 mU/L and FT3,FT4levels in the normal reference range) were identified from the laboratory database after they had had at least two TSH tests in a week and one thyroid function test measured from July 2015 to April 2016.These 97 participants were randomly divided into 4 groups according to the level of TSH and with or without treatment with L-T4,then follow-up lasted for one year.The 34 patients with TSH≥10.0 mU/L were divided into two groups:23 in group B with L-T4intervention and 11 in group A without.The other 63 patients with 4.8 mU/L

Subclinical hypothyroidism (SCH);L-T4;Blood lipid;Blood pressure;Heart rate;Heart function

2017-08-24

1.遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110023；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,沈陽110001

國家自然科學(xué)基金(81570711);遼寧省自然科學(xué)基金(201602426)

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201711005