抗厭氧菌藥物臨床應(yīng)用進展

李連瑞+劉婕+陳志勇

摘要：厭氧菌感染在臨床中常見，臨床醫(yī)師對抗厭氧菌藥物并不完全了解，本文重點介紹具有抗厭氧菌活性的藥物類別和作用特點；簡要介紹抗厭氧菌藥物的合理應(yīng)用。為厭氧菌感染的治療提供全面的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：厭氧菌；硝基咪唑類；林可酰胺類；合理用藥

中圖分類號：R453 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）23-0023-03

Advances in Clinical Application of Anti-anaerobic Drugs

LI Lian-rui，LIU Jie，CHEN Zhi-yong

（Department of Pharmacy，Beichen Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300400，China）

Abstract：Anaerobic infections are common in clinical practice.Clinicians are not fully aware of the anti-anaerobic drugs.This article focuses on the types and characteristics of drugs with anti-anaerobic activity.The rational application of anti-anaerobic drugs is briefly introduced.For the treatment of anaerobic infections to provide a comprehensive theoretical basis.

Key words：Anaerobic bacteria；Nitroimidazoles；Linolamides；Rational use of drugs

人體內(nèi)大多數(shù)厭氧菌抗菌正常定植菌群或條件致病菌，在感染性疾病中，厭氧菌感染占有很大比例，尤其是深部真菌感染，嚴(yán)重者可危及生命。既往厭氧菌感染多以經(jīng)驗治療為主，隨著厭氧菌藥敏譜的變遷，耐藥率逐年增加，厭氧菌耐藥率問題在美國、歐洲、加拿大等均有報道[1]，由于厭氧菌特有的生物學(xué)特性，細菌學(xué)培養(yǎng)很少發(fā)現(xiàn)厭氧菌，即厭氧菌培養(yǎng)陽性率低，也造成臨床醫(yī)師經(jīng)常忽略了厭氧菌感染。臨床常見的厭氧菌為脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、艱難梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)黑色素類桿菌，上述病原菌約占臨床厭氧菌感染的2/3。而多數(shù)臨床醫(yī)師對抗厭氧菌藥物了解不夠詳細，本文闡述具有抗厭氧菌藥物的作用特點及臨床應(yīng)用。

1抗厭氧菌藥物的類別和作用特點

1.1硝基咪唑類

甲硝唑、替硝唑和奧硝唑用于各種厭氧菌感染。左奧硝唑是奧硝唑的左旋體，是繼甲硝唑、替硝唑和奧硝唑后第三代硝基咪唑類衍生物。左奧硝唑與奧硝唑用于腹部厭氧菌感染療效相似，均為治療厭氧菌感染的有效藥物[2]。左奧硝唑與甲硝唑、替硝唑及奧硝唑的抗厭氧菌活性相似或略強，對大多數(shù)厭氧菌均有較好的抗菌活性，左奧硝唑的代謝產(chǎn)物M1和M4也有較好的抗厭氧菌活性[3]。左奧硝唑脆弱擬桿菌的抗菌活性強于同類藥物[4]。左奧硝唑?qū)哂袕V譜抗厭氧菌作用：擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌；普雷沃菌屬。梭狀芽胞桿菌屬：包括產(chǎn)氣莢膜桿菌，特別是艱難梭菌（MIC90為0.25 mg/L）。部分非芽孢桿菌，消化鏈球菌等厭氧球菌[5]。

1.2林可酰胺類

目前用于臨床的主要為克林霉素，主要用于厭氧菌（包括脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌等）引起的腹腔和婦科感染（常需與氨基糖苷類聯(lián)合以消除需氧病原菌）。

1.3頭霉素類

頭霉素為獲自鏈霉素的β-內(nèi)酰胺類抗生素，有A、B和C三型，醫(yī)頭霉素C的抗菌作用最強，在其頭孢烯母核的7位碳原子上有甲氧基，使其對多種β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定，并增強了對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌作用。頭孢西丁為頭霉素類抗菌藥物，因其對β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，使其具有獨特的抗厭氧菌作用[6]。

1.4氧頭孢烯類

拉氧頭孢是氧頭孢烯類抗生素，對需氧菌、厭氧菌均有較強的抗菌活性，全晶晶等[7]研究發(fā)現(xiàn)拉氧頭孢對擬桿菌屬、嗜胨菌屬、乳桿菌屬等各菌屬厭氧菌的抗菌活性，MIC50 在0.5～4 mg/L，MIC90 在16～64 mg/L，拉氧頭孢對大多數(shù)厭氧菌的MIC均較低，具有較好的抗菌活性。有關(guān)拉氧頭孢對厭氧菌的體外抗菌活性的研究較少，全晶晶等[7]研究還提示甲硝唑?qū)Σ煌膮捬蹙咕钚圆町愝^大，而拉氧頭孢對厭氧菌各菌屬的抗菌活性相近，證明拉氧頭孢對厭氧菌的抗菌譜廣，抗菌作用強。

1.5甘氨酰四環(huán)素類

替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，其抑菌機制是通過與細菌核糖體30S亞基結(jié)合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有良好抗菌活性。體外實驗證明替加環(huán)素對于艱難梭菌的最低抑菌濃度（MIC）約為0.03～0.06 μg/ml，可能是治療艱難梭菌感染的新選擇[8]。目前替加環(huán)素主要用于治療闌尾炎、燒傷引起的感染、腹腔內(nèi)感染性膿腫、深部的軟組織感染等，都有較好療效[9]。

1.6碳青霉烯類

亞胺培南西司他丁鈉對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有較強的殺菌活性，其中西司他丁鈉是一種特異性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以保護亞胺培南在腎臟內(nèi)不受破壞[10]。對于耐藥菌引起的嚴(yán)重感染可通過延長輸注時間來提高療效[11]。亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南均可用于嚴(yán)重需氧菌與厭氧菌的混合感染。

多立培南為新型廣譜碳青霉烯類，對大多數(shù)需氧、厭氧革氏陽性菌及革蘭陰性菌均有很強的抗菌活性[12]。還有研究表明，脆弱擬桿菌可能很少產(chǎn)生金屬酶但通過過度表達的外排作用也能導(dǎo)致多立培南的耐藥[13]。endprint

1.7青霉素類/酶抑制劑

氨芐西林/舒巴坦和替卡西林/克拉維酸對奇異變形桿菌、脆弱擬桿菌等有較強抗菌作用。用于需氧菌與厭氧菌的混合感染，特別是腹腔感染和盆腔感染尤為適合。

1.8頭孢菌素類/酶抑制劑

頭孢哌酮/舒巴坦對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、梭狀芽胞菌屬等均有抗菌活性。舒巴坦與頭孢哌酮合用后，使頭孢哌酮的抗菌譜擴大、抗菌作用增強。

1.9氟喹諾酮類

氟喹諾酮類藥物在國內(nèi)、國外均不斷有新品種用于臨床。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，對敏感的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌非典型病原菌及厭氧菌均有強大的抗菌活性，與氧氟沙星、環(huán)丙沙星相比，莫西沙星誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)概率較少[14]。因此，氟喹諾酮類藥物中僅有莫西沙星對厭氧菌具有強大的抗菌活性。普盧利沙星對銅綠假單胞菌的抗菌活性非常強，是目前治療銅綠假單胞菌感染最有效的口服藥物，對革蘭陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強于其他氟喹諾酮類藥物，副作用相比左氧氟沙星更小[15]。

1.10青霉素類

青霉素類與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合而妨礙細菌細胞壁粘肽的合成，致使細菌細胞破裂而死亡。哌拉西林鈉與美洛西林鈉的抗菌譜相似，對脆弱擬桿菌比較敏感。

1.11頭孢菌素類

根據(jù)抗菌譜和抗菌作用以及對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性不同，將頭孢菌素分為四代。而第四代頭孢菌素中的頭孢丙烯、頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉 、頭孢哌酮鈉對厭氧菌中的消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌有抗菌活性。

另外，第五代頭孢菌素頭孢洛林酯抗革蘭氏陽性厭氧菌的活性較強，但對脆弱擬桿菌活性較差[16]。頭孢洛林酯對于革蘭氏陽性菌在50%T>MIC具有最佳的抗菌活性，而對于革蘭氏陰性菌最佳的抗菌活性是60%T>MIC[17]。

1.12大環(huán)內(nèi)酯類

阿奇霉素和交沙霉素不僅對多數(shù)革蘭陰性菌、軍團菌屬、衣原體屬、支原體屬、厭氧菌等具有良好抗菌作用。對厭氧菌中的消化球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌及真桿菌具良好抗菌作用。

1.13糖肽類

作用機制主要為抑制細菌細胞壁的合成，萬古霉素口服可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致的假膜性腸炎患者。而替考拉寧對梭桿菌屬、消化鏈球菌屬均有一定的抗菌活性。

2抗厭氧菌藥物的合理應(yīng)用

2.1應(yīng)用抗厭氧菌藥物的指征

厭氧菌感染可能在下列情況出現(xiàn)：如口腔感染、女性生殖道感染、闌尾炎、膽囊炎、膿胸等，另外結(jié)腸、直腸和盆腔手術(shù)等[18]，應(yīng)該選擇針對脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌藥物。

2.2抗厭氧菌藥物選擇與其它抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用

如呼吸系統(tǒng)感染一般少見單純由厭氧菌引起，因此，不單用甲硝唑，而選擇克林霉素或頭孢西丁等；腹腔或盆腔感染可選擇甲硝唑或克林霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素或氨基糖苷類。

硝基咪唑類、林可酰胺類、頭霉素類、碳青霉烯類、青霉素類/酶抑制劑、頭孢菌素類//酶抑制劑、莫西沙星等對大多數(shù)厭氧菌具有抗菌活性。在抗厭氧菌治療時，一般不需要聯(lián)合其他抗厭氧菌藥物。如碳青霉烯類、青霉素類/酶抑制劑、頭孢菌素類//酶抑制劑、頭霉素類具有較強的抗厭氧菌作用，不宜再聯(lián)合硝基咪唑類[19]。而研究表明，這種聯(lián)合用藥并不能提高對厭氧菌感染的臨床療效[20]。

3討論

臨床單純由厭氧菌引起的感染并不多見，多數(shù)為混合感染。或開始由需氧菌感染而隨后發(fā)展成厭氧菌感染。通過詳細介紹抗厭氧菌藥物的類別及特點，使得各位醫(yī)師和藥師掌握抗厭氧菌藥物的品種及作用特點等，為厭氧菌感染的有效治療提供正確選擇，并且避免不必要的聯(lián)合用藥?？傊?，通過患者的感染部位，分析該患者的病原菌是否合并厭氧菌感染，這樣可盡快選擇合理的抗厭氧菌藥物，使患者的感染盡快得到有效控制，并使抗厭氧菌藥物得到合理應(yīng)用。

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