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    淺論可提高硝苯地平片溶出度的方法

    2017-12-05 03:16:13徐孝琦徐孝瑋
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2017年10期
    關(guān)鍵詞:溶出度硝苯地平回歸方程

    徐孝琦, 徐孝瑋

    (1.江蘇省高郵市第二人民醫(yī)院,江蘇 高郵 225600;2.江蘇省高郵市界首衛(wèi)生院,江蘇 高郵 225600)

    ·藥物與臨床·

    淺論可提高硝苯地平片溶出度的方法

    徐孝琦, 徐孝瑋

    (1.江蘇省高郵市第二人民醫(yī)院,江蘇 高郵 225600;2.江蘇省高郵市界首衛(wèi)生院,江蘇 高郵 225600)

    目的:探討可提高硝苯地平片溶出度的方法,并考查其穩(wěn)定性。方法:采用均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)方法篩選寫有硝苯地平片的處方,使用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化硝苯地平片的制備工藝,使用初均速法替代經(jīng)典恒溫法進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果:本次實(shí)驗(yàn)的所有結(jié)果均完全符合并超過(guò)Ch.P2010 標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論:對(duì)硝苯地平片進(jìn)行崩解劑內(nèi)加和原料藥微粉化處理可顯著提高其溶出度。

    硝苯地平片;溶出度;處方;工藝;穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

    硝苯地平是一種二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。此藥在進(jìn)入人體后,可選擇性地抑制鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,影響鈣離子在心肌細(xì)胞內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),并抑制鈣離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外的釋放,而且不會(huì)影響血漿鈣離子的濃度,因此具有很強(qiáng)的降血壓和保護(hù)心臟的作用。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),硝苯地平片劑的溶出度偏高。如果將其長(zhǎng)時(shí)間保存在濕度大、溫度高的環(huán)境中,或?qū)⑵浔裨陉?yáng)光下,就會(huì)使其有效成分快速分解,從而影響其藥效。而解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵是提高硝苯地平片的溶出度。在本次實(shí)驗(yàn)中,筆者對(duì)硝苯地平片進(jìn)行崩解劑內(nèi)加和原料藥微粉化處理,有效地提高了其溶出度。現(xiàn)將本次實(shí)驗(yàn)的過(guò)程和結(jié)果報(bào)告如下:

    1 實(shí)驗(yàn)藥品與儀器

    1.1 主要材料

    本次研究使用的材料為硝苯地平片(由常州康普藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):1409030) 、硝苯地平對(duì)照品(中檢所提供)。

    1.2 主要儀器

    紫外分光光度計(jì)、SZ2301 數(shù)字照度計(jì)、501 型超級(jí)恒溫器(上海市實(shí)驗(yàn)儀器總廠) 、單沖壓片機(jī)、光照箱、ZS-800型振蕩篩、QYF260A氣流粉碎機(jī)、HLSG-6型濕法混合顆粒機(jī)、CT-C-II型熱風(fēng)循環(huán)烘箱、RCZ一5A型智能藥物溶出儀、高效液相色譜儀。

    2 通過(guò)均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選處方

    2.1 因素的確定

    通過(guò)理論分析和資料查證,并結(jié)合生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),確定影響硝苯地平片溶出度的因素。因素A:預(yù)膠化淀粉的用量(填充劑);因素B:CMS-Na的用量(崩解劑);因素C:濃度為30%的乙醇用量(粘合劑);因素D:吐溫-80的用量(表面活性劑)。詳情見(jiàn)表1。

    表1 因素水平表

    2.2 選擇適當(dāng)?shù)木鶆虮?/h3>

    根據(jù)因素和水平表,參照相關(guān)資料[1],選擇U7(76)均勻表。然后根據(jù)使用表的規(guī)定,選取其中1、2、3、6列,組成U7(76)。將A、B、C、D四個(gè)因素的各個(gè)水平分別放在U7(74)表相應(yīng)的列上,并安排好實(shí)驗(yàn)方案。詳情見(jiàn)表2

    表2 實(shí)驗(yàn)方案及溶出度測(cè)定的結(jié)果

    2.3 制備方法

    2.3.1 制粒 稱取處方量的硝苯地平及適量的預(yù)膠化淀粉、糊精和CMS-Na進(jìn)行原輔料預(yù)處理。用遞加稀釋法將上述材料混勻,然后將其加入到HLSG-6型濕法混合顆粒機(jī)中,用Ⅰ檔速度進(jìn)行干攪。按處方量稱取聚吐溫-80,將其與適量的濃度為30%的乙醇溶液混合均勻。分2次將此混合液加入到HLSG-6型濕法混合顆粒機(jī)中,用Ⅱ檔速度進(jìn)行攪拌和制粒。制成的顆粒應(yīng)松緊適宜、色澤均勻、質(zhì)地柔軟。

    2.3.2 干燥 用18目的尼龍網(wǎng)對(duì)制成的顆粒進(jìn)行過(guò)濾。打開(kāi)CT-C-Ⅱ型熱風(fēng)循環(huán)烘箱,開(kāi)鼓風(fēng),將其溫度設(shè)定為45℃,將其蒸汽壓控制在0.2~0.4 MPa之間,然后對(duì)過(guò)濾后的顆粒進(jìn)行干燥處理。在進(jìn)行干燥處理的過(guò)程中,溫度不可超過(guò)50 ℃,應(yīng)每隔2~2.5 h翻箱一次,干燥的整個(gè)時(shí)間為3.5 h。待顆粒完全干燥后,關(guān)閉蒸汽閥,繼續(xù)用鼓風(fēng)機(jī)對(duì)顆粒吹25~35 min,然后按照從下至上的順序取出干燥顆粒。

    2.3.3 其他 用16目的尼龍篩對(duì)干燥后的顆粒進(jìn)行過(guò)濾。向過(guò)慮后的顆粒中加入處方量的CMS-Na、硬脂酸鎂,混合均勻。在單沖壓片機(jī)上用Ф5.5 mm的深元沖進(jìn)行壓片。測(cè)定試片的溶出度,將數(shù)據(jù)表(見(jiàn)表2)中的數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī),用UST4.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí),參照表2,得出最佳處方為:A4B4C5D4。即預(yù)膠化淀粉為10 kg;CMS-Na內(nèi)加0.5 kg、外加0.5 kg;濃度為30%的乙醇用量為8.0 kg;吐溫-80的用量為 0.25kg。

    3 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化生產(chǎn)工藝

    3.1 影響藥物溶出度的相關(guān)指標(biāo)

    1、2、3的原料粉碎粒徑分別為高效粉碎機(jī)(130 μm)、萬(wàn)能粉碎機(jī)(80 μm)和氣流粉碎機(jī)(10μm)。詳情見(jiàn) 3。

    表3 影響藥物溶出度的相關(guān)指標(biāo)

    3.2 進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)

    按L9正交實(shí)驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn),對(duì)樣品60 min的溶出度進(jìn)行綜合評(píng)分及分析。結(jié)果顯示,最優(yōu)的生產(chǎn)工藝為A3B2C3, 原料粉碎粒徑為氣流粉碎機(jī)(10 μm);濕攪的時(shí)間為200 s;整粒篩網(wǎng)為16目。詳情見(jiàn)表3和表4。

    表4 正交實(shí)驗(yàn)表

    4 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

    本次實(shí)驗(yàn)參照有關(guān)文獻(xiàn)[1-2],采用初均速法和白熾燈光照射法, 研究不同溫度和不同光照量照射后硝苯平片有效成分含量的變化情況,并依法用回歸方程計(jì)算藥物的有效期。

    4.1 進(jìn)行光照射實(shí)驗(yàn)

    用功率為300 W和500 W的白熾燈(共800 W,電源經(jīng)電子交流穩(wěn)壓器穩(wěn)壓)共同作為光源。將供試品置于光箱內(nèi)距光源約0.136 m處,使用風(fēng)扇進(jìn)行降溫處理,使供試品的保存溫度不超過(guò)35 ℃。在樣品處測(cè)定照度E為3130 Lx, 記錄光照的時(shí)間t,計(jì)算光照量Et。間隔一定的時(shí)間后進(jìn)行取樣, 測(cè)定供試品中有效成分的含量。同時(shí),將照度計(jì)置于紙盒內(nèi)測(cè)定紙盒內(nèi)的照度為11 Lx。結(jié)果顯示, 硝苯地平片在光照實(shí)驗(yàn)中的含量變化服從零級(jí)反應(yīng)規(guī)律C= C0-K (Et)。用相對(duì)含量C 和對(duì)光照量Et 作為回歸量可得出直線回歸方程。進(jìn)行光照射實(shí)驗(yàn)的回歸方程為:C = 11010-11508×1025Et,r = 0.9924。根據(jù)回歸方程計(jì)算得出,在11 Lx環(huán)境中,硝苯地平片有效成分含量下降至相對(duì)含量的90%所需的時(shí)間為27 d。本次實(shí)驗(yàn)說(shuō)明,硝苯地平對(duì)光極度敏感, 遇光易發(fā)生分解。詳情見(jiàn)表5。

    表5 硝苯地平片在光照下其有效成分的含量

    4.2 進(jìn)行熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

    取供試品置于超級(jí)恒溫器中, 分別選擇60、65、70、75、80、85、90 七個(gè)加速溫度, 取供試品的時(shí)間分別為10、9、8、7、6、5、4 h,。在取出供試品后立即對(duì)其進(jìn)行冷卻,以終止其熱反應(yīng),然后依法測(cè)定其有效成分的含量。進(jìn)行熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的回歸方程為log100- C/T= 5.5541- 2412.9 *1/T, r =0.9435。本次研究的結(jié)果顯示,硝苯地平片在高溫環(huán)境下易發(fā)生分解。詳情見(jiàn)表6。

    表6 硝苯地平在不同溫度下有效成分含量的變化

    5 方法驗(yàn)證[3]

    5.1 進(jìn)行線性關(guān)系驗(yàn)證

    精密稱取硝苯地平對(duì)照品約50 mg。將其置于50 ml的量瓶中,并向瓶中加入甲醇稀釋至刻度,搖勻。精密量取2 ml、4 ml、6 ml、8 ml、10 ml、15 ml、20 m1的對(duì)照品稀釋液,將其分別置于100 ml的量瓶中,向其中加入流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻。在多種色譜條件下對(duì)所有對(duì)照品稀釋液進(jìn)行進(jìn)樣,然后記錄其色譜圖(詳情見(jiàn)圖1,A)。用峰面積Y對(duì)濃度C(g/L)進(jìn)行線性回歸處理,得到的回歸方程為:Y=68078x+27180,r=0.9999。這說(shuō)明,硝苯地平在(0.020~0.200g/L )的范圍內(nèi)其線性關(guān)系良好。

    圖1 硝苯地平的HPLC色譜

    5.2 進(jìn)行回收率驗(yàn)證

    取已知含量的本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于10 mg的硝苯地平)共3份。將其分別置于50ml的量瓶中,然后分別向每個(gè)量瓶中精密加入硝苯地平對(duì)照品l0 mg、l5 mg、20 mg,再向其中加入適量的甲醇并稀釋至刻度,搖勻,過(guò)濾。分別精密量取過(guò)濾液5 ml,將其分別置于25 ml的量瓶中,加入流動(dòng)相至刻度,按樣品測(cè)定方法對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果顯示,高、中、低3個(gè)濃度的本品其回收率分別為99.6%、98.9%、100% ,其RSD 分別為O.42% 、0.54% 、0.35%。這說(shuō)明,本次實(shí)驗(yàn)的回收率良好。

    5.3 進(jìn)行精密度驗(yàn)證

    取同一對(duì)照品溶液(每1 ml中含0.1 mg的硝苯地平),對(duì)其進(jìn)行重復(fù)進(jìn)樣,然后測(cè)定其峰面積為0.56%。這說(shuō)明,本次實(shí)驗(yàn)的精密度良好。

    6 實(shí)驗(yàn)中的注意事項(xiàng)

    1)原料藥微粉可以顯著提高藥物的溶出度,但會(huì)增加藥物的比表面積,改變其堆密度和休止角,降低其流動(dòng)性。故應(yīng)嚴(yán)格控制原料藥微粉的使用量。2)實(shí)驗(yàn)濕攪的時(shí)間若過(guò)長(zhǎng),會(huì)影響藥物的溶出;實(shí)驗(yàn)濕攪的時(shí)間若過(guò)短,會(huì)影響藥物的硬度和脆碎度。因此,實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格設(shè)定濕攪的時(shí)間。3)吐溫-80可降低硝苯地平原輔料的接觸角,進(jìn)而改善其溶出度。故在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)使用吐溫-80作為加濕劑。4)可使用預(yù)膠化淀粉代替普通淀粉,從而增加樣品的潤(rùn)滑性、流動(dòng)性和可壓性,顯著降低片劑的硬度。5)由于外加CMS-Na可以使硝苯地平片快速崩解成微小的顆粒,內(nèi)加CMS-Na可使硝苯地平的小顆粒繼續(xù)快速分散。因此,實(shí)驗(yàn)中應(yīng)向樣品溶液中添加適量的CMS-Na。

    7 結(jié)論

    對(duì)硝苯地平片進(jìn)行崩解劑內(nèi)加和原料藥微粉化處理可顯著提高其溶出度,且方法穩(wěn)定、簡(jiǎn)便、快捷。

    [l] 黃志宏,方積乾.數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法[m].北京人民衛(wèi)生出版社,1988:330

    [2] 許軍,彭紅,顏志芳.光照射和初均速法考察硝苯地平片穩(wěn)定性[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,13 (1):28

    [3] 陳東,朱碧君.HPLC法測(cè)定硝苯地平片含量的方法[J] .中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2O02,7(6):555—556

    TN128

    B

    2095-7629-(2017)10-0118-03

    徐孝琦,男,1982年2月出生,江蘇高郵人,學(xué)歷為本科,職稱為主管藥師,研究方向?yàn)樗帉W(xué);徐孝瑋,男,1982年2月出生,江蘇高郵人,學(xué)歷為本科,職稱為主治醫(yī)師,研究方向?yàn)榕R床醫(yī)學(xué)

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