功能性便秘的機(jī)制研究進(jìn)展

安大偉，史圣華，吳佳紅，李曉麗，陳佳，莫日根,4

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010110；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010020；4.內(nèi)蒙古自治區(qū)精神衛(wèi)生中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）即大便秘結(jié)排出困難，排便周期相比正常周期較長(zhǎng)；或即使周期沒(méi)有延長(zhǎng)但糞質(zhì)干硬；或排便周期正常但有排出不暢，同時(shí)需經(jīng)臨床檢查排除腸器質(zhì)性病變、排除腸易激綜合征的一種功能性腸病[1]。研究顯示，我國(guó)成人慢性便秘的發(fā)病率達(dá)4.0%～6.0%，且發(fā)病率伴隨著年齡的增長(zhǎng)而逐步上升，60 歲以上老年人群中可達(dá)22.0%，且以女性多見(jiàn)[2]。便秘是臨床常見(jiàn)病也是難治病，病程長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活和工作質(zhì)量，患者常出現(xiàn)心悸、食欲減退、心煩、失眠、焦躁等不適癥狀[3]。本文對(duì)FC 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期對(duì)臨床有所幫助。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)便秘機(jī)制的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)上，便秘又稱“秘結(jié)”“脾約”“大便難”等。便秘病因復(fù)雜，主要與感受外邪、內(nèi)傷雜病、飲食情志失調(diào)、各種原因?qū)е碌捏w虛等有關(guān)。病位在大腸，大腸傳導(dǎo)失司是便秘發(fā)生的基本病機(jī)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中描述經(jīng)脈是肺與大腸相互聯(lián)系的紐帶，是肺腸相表里的經(jīng)絡(luò)學(xué)理論基礎(chǔ)?！傲越禐楹停酝橛谩钡睦碚搹?qiáng)調(diào)便秘與六腑之間關(guān)系密切，正常排便依賴于肺氣的下達(dá)、腎氣的蒸騰氣化、小腸的泌別清濁，故小腸、腎、肺、胃、三焦的功能失調(diào)皆是改變大腸傳導(dǎo)力量的因素，與便秘的發(fā)生息息相關(guān)。脾胃位于中焦，共為氣機(jī)升降出入之樞紐，如果脾胃功能失職，影響全身氣機(jī)升降，大腸傳導(dǎo)功能亦受到影響而引起便秘。心者，君主之官，統(tǒng)帥全身生理活動(dòng)，心臟功能失常則臟腑功能無(wú)主，大腸傳導(dǎo)糟粕無(wú)力，腸壁津液虧虛，其糟粕排出受到影響。肝主疏泄，若情志不調(diào)，肝氣郁滯不疏，運(yùn)行不暢，甚或氣郁化火，糟粕停留于腸道引起腸道阻塞不通，大便秘結(jié)。腎者，封藏之本，主司二便。大腸排泄糟粕的過(guò)程受腎中陽(yáng)氣溫煦氣化和腎中陰精濡養(yǎng)，若腎陽(yáng)虛，則腸道缺失溫煦和推動(dòng)；若腎陰虧虛則津虧腸燥而致大便秘結(jié)。

有學(xué)者認(rèn)為便秘初期多以腑氣不通、三焦郁塞不暢、邪滯胃腸等實(shí)證為主，日久以氣血失和、推動(dòng)無(wú)力、腸失潤(rùn)養(yǎng)等虛證為主[4-6]。有研究結(jié)合現(xiàn)代人當(dāng)前生活狀況提出“濕滯氣機(jī)”和“久病血瘀，瘀毒損絡(luò)，久病因虛致瘀”的學(xué)說(shuō)，為當(dāng)前社會(huì)環(huán)境下便秘的致病機(jī)制闡述了新的觀點(diǎn)[7-9]。

2 蒙醫(yī)學(xué)對(duì)便秘的認(rèn)識(shí)

蒙醫(yī)認(rèn)為便秘是大腸內(nèi)津液不足、津虧腸燥、大便積滯難以排出的病癥[10]。發(fā)病機(jī)制為在齊素希日和赫依的作用下，氣血循環(huán)受阻或齊素偏盛，糟粕和腸道失于濡潤(rùn)，腸道與肛門干燥，引起濁不能及時(shí)排除，下順赫依的功能衰竭[11-12]。研究顯示，通過(guò)改善胃腸蠕動(dòng)、下清赫依通暢、清血熱治療，患者的大便性狀積分、便秘癥狀積分均有明顯好轉(zhuǎn)，提示蒙醫(yī)藥調(diào)節(jié)下順赫依對(duì)便秘的治療作用[13]。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)功能性便秘機(jī)制的認(rèn)識(shí)

近年來(lái)，大量研究表明，F(xiàn)C 的發(fā)病機(jī)制可能與卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cell of Cajal，ICC）的分布異常、腸神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂、氧化應(yīng)激指標(biāo)平衡破壞、水通道蛋白（aquaporin，AQP）表達(dá)異常、血清離子異常改變、腸道菌群紊亂、結(jié)直腸感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能異常、精神心理狀況影響等相關(guān)[14-17]。

3.1 ICC 的分布異常

ICC 主要分布在胃腸道的神經(jīng)末梢和平滑肌細(xì)胞，是胃腸道的起搏細(xì)胞；可介導(dǎo)結(jié)腸神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)控胃腸肌肉收縮，這對(duì)胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[18-19]。ICC 可分為4 種類型：肌間ICC 控制胃和小腸的起搏；黏膜下層ICC 控制結(jié)腸的起搏；深肌層ICC 能夠傳遞腸神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元和氮能神經(jīng)元，與衰老密切相關(guān)，是老年人易出現(xiàn)FC 的重要機(jī)制；肌內(nèi)ICC 受迷走神經(jīng)刺激后可產(chǎn)生肌源性活動(dòng)，成為主要的起搏者[20]。滿如等[21]研究結(jié)果表明，服用通便湯劑促進(jìn)大鼠結(jié)腸中ICC 數(shù)量、形態(tài)和功能的改變。長(zhǎng)期濫用瀉劑、促胃腸動(dòng)力藥的便秘患者，ICC的增殖受到顯著影響，ICC形態(tài)結(jié)構(gòu)、分布情況及數(shù)量變化均是誘發(fā)胃腸道疾病的原因，是FC 發(fā)生的重要機(jī)制[22]。

3.2 腸神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂

近年來(lái)已有研究證實(shí)腸神經(jīng)遞質(zhì)參與胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控，腸神經(jīng)遞質(zhì)水平異常導(dǎo)致的結(jié)腸動(dòng)力下降在FC 發(fā)病中發(fā)揮重要作用[23]。

3.2.1 興奮性神經(jīng)遞質(zhì) ①乙酰膽堿：腸道乙酰膽堿的釋放增強(qiáng)消化道平滑肌的收縮，增加胃腸肌肉收縮張力，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，促使胃腸排空速度加快，降低便秘的發(fā)生概率，同時(shí)乙酰膽堿能增加胃腸的分泌功能和對(duì)食物的消化能力。馬雪巍[24]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)C 大鼠血清中乙酰膽堿水平下降，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)及用藥劑量的增加，乙酰膽堿水平逐漸增加，提示乙酰膽堿水平與慢傳輸型便秘的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)，乙酰膽堿的分泌增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，促進(jìn)消化液分泌，加速胃腸排空，減少便秘的發(fā)生；乙酰膽堿水平降低導(dǎo)致胃腸道蠕動(dòng)減慢，腸分泌減少，從而導(dǎo)致FC 的發(fā)生。②P 物質(zhì)：P 物質(zhì)通過(guò)鈣離子通道使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高而興奮胃腸道，主要表現(xiàn)為胃腸道環(huán)行肌及縱行肌的雙重收縮效應(yīng)，促進(jìn)括約肌、平滑肌和膽囊收縮。研究顯示，慢傳輸型便秘患者約80%結(jié)腸平滑肌中P 物質(zhì)缺乏[25]。P物質(zhì)通過(guò)刺激消化道黏膜的分泌促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。在馬雪巍[24]的研究中，F(xiàn)C 大鼠造模成功后血清中P 物質(zhì)含量明顯減少，而經(jīng)過(guò)通便藥物治療后，大鼠便秘癥狀有所改善，血清中P 物質(zhì)含量逐漸增加，提示P 物質(zhì)的減少是導(dǎo)致FC 的重要原因。③5-羥色胺：5-羥色胺對(duì)水、電解質(zhì)和黏液的分泌、腸管蠕動(dòng)、平滑肌收縮、血管收縮均有促進(jìn)作用，可改善腸壁局部血液循環(huán)。Crowell 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺和腸嗜鉻細(xì)胞的信號(hào)變化可造成胃腸動(dòng)力障礙，且腹瀉、慢傳輸型便秘及便秘型腸易激綜合征均與5-羥色胺息息相關(guān)。慢性便秘患者腸蠕動(dòng)能力及排空能力下降皆與5-羥色胺表達(dá)受損有關(guān)[27]。④胃動(dòng)素：胃動(dòng)素是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布在空腸、十二指腸，少量分布在胃竇及小腸下段，腸神經(jīng)系統(tǒng)中亦有分布。胃動(dòng)素可促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，有效提高胃的收縮力，促進(jìn)小腸分節(jié)運(yùn)動(dòng)，加快胃腸排空，從而促進(jìn)排便。Adachi 等[28]研究表明，血清胃動(dòng)素水平與腸道平滑肌收縮頻率呈正相關(guān)。⑤胃泌素：胃泌素又稱促胃液素，屬于腦腸肽，由胃竇和十二指腸G 細(xì)胞分泌，可調(diào)節(jié)消化道功能，促進(jìn)酶在胃酸及胰液中的分泌，使胃竇和幽門括約肌緊張性降低；也可作用于平滑肌細(xì)胞的特異性受體，強(qiáng)化結(jié)腸平滑肌的收縮，促進(jìn)胃排空[29]。王郁金等[30]發(fā)現(xiàn)FC 大鼠模型中胃腸激素分泌紊亂，該激素的分泌異?？蓪?dǎo)致大鼠胃腸動(dòng)力障礙，是引起FC 的重要因素。

3.2.2 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) ①血管活性腸肽：血管活性腸肽在消化系統(tǒng)中具有舒張腸道平滑肌的作用，是一種抑制性的腸神經(jīng)遞質(zhì)，能夠減少胃腸黏膜組織中的組胺水平，降低胃腸收縮頻率。從理論上來(lái)說(shuō)，隨著腸道內(nèi)血管活性腸肽的升高，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減弱而導(dǎo)致便秘的發(fā)生，朱飛葉等[31]通過(guò)對(duì)FC 小鼠治療前后的血清血管活性腸肽檢測(cè)結(jié)果對(duì)比印證這一觀點(diǎn)。何寶佳等[14]使用黃秋葵粗多糖下調(diào)小鼠腸組織中血管活性腸肽的表達(dá)水平，明顯改善便秘癥狀，證明血管活性腸肽抑制胃腸蠕動(dòng)、誘發(fā)FC 這一機(jī)制。②一氧化氮：一氧化氮（nitric oxide，NO）是常見(jiàn)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）神經(jīng)元釋放，可抑制結(jié)腸推進(jìn)性收縮功能及乙酰膽堿、胃動(dòng)素釋放，導(dǎo)致平滑肌松弛，減弱胃腸運(yùn)動(dòng)引起便秘。便秘患者血清中NO含量明顯高于健康者，譚麗等[32]研究發(fā)現(xiàn)，NOS 在FC 大鼠結(jié)腸的表達(dá)顯著上調(diào)，經(jīng)治療后大鼠便秘癥狀改善，血清NO 下降，表明NOS 或NO 對(duì)FC 的發(fā)病有重要影響。③膽囊收縮素：膽囊收縮素是一種腦腸肽，在消化系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在。膽囊收縮素可直接作用于胃腸道黏膜，抑制乙酰膽堿釋放，同時(shí)刺激血管活性腸肽、NO 釋放，降低胃腸平滑肌收縮頻率。膽囊收縮素的作用部位較多，對(duì)其他遞質(zhì)也有一定影響，可通過(guò)多種途徑影響胃腸排空而導(dǎo)致FC 發(fā)生。一方面可刺激迷走神經(jīng)，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，舒張胃近端平滑肌減緩胃排空，另一方面可通過(guò)肌叢神經(jīng)元直接作用于結(jié)腸平滑肌，抑制結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)。

3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)平衡的破壞

在內(nèi)、外源因素作用下，機(jī)體抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞組織損傷，從而引發(fā)便秘。丙二醛是機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)主要分解產(chǎn)物之一，張晉蔚等[33]研究表明，F(xiàn)C 患者癥狀的嚴(yán)重程度與丙二醛水平呈正相關(guān)。超氧化物歧化酶可清除過(guò)量的氧自由基，避免氧自由基蓄積對(duì)腸道黏膜造成損害，改善便秘癥狀。8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷可反映氧化應(yīng)激水平。李磊[34]研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，F(xiàn)C 患者的血清超氧化物歧化酶表達(dá)水平更低，丙二醛、8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷表達(dá)水平增高。因此，推測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)失衡是FC 誘發(fā)的重要機(jī)制，平衡氧化應(yīng)激指標(biāo)是FC 得以治愈的重要路徑。

3.4 AQP 表達(dá)異常

AQP 廣泛分布于人體的組織細(xì)胞生物膜上，是體液代謝的快速通道，維持機(jī)體水分子平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。目前，AQP 在哺乳動(dòng)物組織已鑒定出13 個(gè)亞型，即AQP0～AQP12，在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)11 種。研究表明，介導(dǎo)腸道內(nèi)水分子跨膜運(yùn)輸?shù)腁QP1、AQP3、AQP4、AQP8、AQP11 在結(jié)腸中尤為活躍[35-36]。Ikarashi等[35]研究發(fā)現(xiàn)AQP3 在便秘患者結(jié)腸中高表達(dá)，過(guò)高的AQP3 表達(dá)可造成腸道水分子通過(guò)AQP 蛋白進(jìn)入腸壁細(xì)胞，使腸道處于相對(duì)缺水狀態(tài)，造成大便干燥，引起便秘。

3.5 離子水平異常改變

FC 的重要發(fā)病機(jī)制之一是大腸動(dòng)力障礙。鉀、鈉離子對(duì)神經(jīng)、肌肉的興奮性有提高作用，鈣、鎂離子則對(duì)神經(jīng)、肌肉的興奮性有抑制效應(yīng)。鈉的攝入使腸道形成高滲環(huán)境，足量的水分進(jìn)入腸腔，大便得以軟化。研究發(fā)現(xiàn)血清中鉀離子不足可導(dǎo)致便秘發(fā)生，補(bǔ)充鉀可有效減少甚至防止便秘的發(fā)生[37-38]。血清鈣離子水平過(guò)高也會(huì)引起一系列的消化道癥狀如消化不良、腹脹、便秘等。高鎂血癥可使神經(jīng)肌肉的興奮性受抑制，Murakami 等[39]研究發(fā)現(xiàn)飲食中鎂離子攝入不足更容易導(dǎo)致FC 發(fā)生，鎂的攝入量與FC 發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。上述研究結(jié)果提示改善離子濃度對(duì)便秘有一定的治療作用。

3.6 腸道菌群紊亂

功能性胃腸疾病是腦-腸功能紊亂的一種表現(xiàn)形式，腦-腸-菌軸對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)起著重要作用。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該軸進(jìn)行了描述，大腦與腸道菌群之間的調(diào)節(jié)屬于雙向調(diào)控，胃腸動(dòng)力及腸道通透性受大腦的調(diào)控從而影響腸道菌群[40]。陳啟儀等[41]研究顯示腸道菌群影響色氨酸羥化酶2 在腸道中的表達(dá)，導(dǎo)致腸道中5-羥色胺含量改變，干擾局部腸神經(jīng)反射，腸道分泌功能和推進(jìn)運(yùn)動(dòng)被延緩。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，慢性便秘小鼠腸道菌群的改變可影響腸道組織腸神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而影響小鼠的排便功能[42]。表明腸道菌群可通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及腸道系統(tǒng)自身的代謝產(chǎn)物參與FC 的發(fā)生。

3.7 結(jié)直腸感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)異常及精神心理因素

腦-腸軸神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)，直腸感覺(jué)異常，導(dǎo)致腸黏膜瞬時(shí)感受器電位香草酸受體表達(dá)上調(diào)，患者直腸順應(yīng)性明顯下降，以致腸動(dòng)力障礙。此時(shí)患者肛門直腸測(cè)壓表現(xiàn)為直腸最大感覺(jué)閾值明顯增高，模擬排便時(shí)直腸壓力、肛殘余壓、直腸初始感覺(jué)及初始排便閾值均高于正常者[43]。胃腸道生理病理的改變不僅受遺傳和環(huán)境影響，也與社會(huì)心理因素有關(guān)，腦-腸軸在內(nèi)臟感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和分泌的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，若消極或緊張的精神刺激長(zhǎng)期存在，大腦皮層受抑制，排便反射下傳受阻，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減弱，排便肌肉不協(xié)調(diào)可導(dǎo)致FC。當(dāng)前通過(guò)調(diào)控大腦內(nèi)的線粒體調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)的機(jī)制研究已初見(jiàn)成效，為“腸病腦治”提供了新的思路。

4 小結(jié)與展望

FC 是一種由多種原因?qū)е碌某Ｒ?jiàn)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)方面，便秘的病機(jī)不外乎外感內(nèi)傷、臟腑失和、氣血失衡所導(dǎo)致的腸腑氣機(jī)不暢，大腸傳導(dǎo)失司。一方面腸道興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放受抑制，結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)，抑制腸道蠕動(dòng)；另一方面糞便的性狀及成分改變，造成排便困難。FC 的發(fā)生受多種病理機(jī)制的影響，明確起始因素及各指標(biāo)之間的協(xié)同或制約作用，有利于精準(zhǔn)恢復(fù)腸道功能。隨著當(dāng)前生態(tài)環(huán)境、生活節(jié)奏、社會(huì)壓力的變化，F(xiàn)C 的致病因素逐漸增多，發(fā)病機(jī)制也逐漸復(fù)雜化，加之患者正確調(diào)養(yǎng)意識(shí)不足，常規(guī)使用的促胃腸動(dòng)力藥等有效，但病情容易反復(fù)，易形成藥物依賴。隨著社會(huì)-心理-生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，身體心理相關(guān)疾病與便秘之間的關(guān)系受到重視，腦-腸-菌軸神經(jīng)調(diào)節(jié)為腸腦同治、菌群平衡提供思路與方法。隨著研究不斷深入，便秘的發(fā)病機(jī)制被逐步闡明，為其精準(zhǔn)預(yù)防和調(diào)理提供途徑或靶標(biāo)，對(duì)研究開(kāi)發(fā)更有效的治療藥物、減輕患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量具有積極意義。