小劑量羅紅霉素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對支氣管擴張合并慢性肺源性心臟病療效觀察

王永倉 孟婷 孫瑩 王冬舫 孫硯誠

小劑量羅紅霉素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對支氣管擴張合并慢性肺源性心臟病療效觀察

王永倉 孟婷 孫瑩 王冬舫 孫硯誠

目的探討小劑量羅紅霉素和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療支氣管擴張癥合并慢性肺源性心臟病穩(wěn)定期的臨床效果。方法選取2013年3月-2016年10月于我院診治的支氣管擴張癥合并慢性肺源性心臟病患者共50例進行研究，隨機原則分為研究組(26例)和對照組(24例)，對照組實施一般對癥治療治療、研究組在對癥組基礎(chǔ)上加用羅紅霉素及N-乙酰半胱氨酸治療。比較兩組患者肺功能、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分、咳痰量、病情急性發(fā)作次數(shù)及右心功能情況。結(jié)果治療后，研究組患者肺功能FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)較治療前好轉(zhuǎn) (t=3.564,5.231，3.731，Plt;0.05)；兩組治療后，研究組的右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)、肺動脈壓及Tei指數(shù)較治療前改善 (t =3.581,5.381，3.752,3.653Plt;0.05)，兩組患者治療后的呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分、病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量均較治療前降低(t研究組=3.153,5.379, 3.326,4.183，Plt;0.05)，且研究組較對照組降低更明顯(t=3.672,4.172, 3.182,5.157 ,Plt;0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異(Pgt;0.05)。結(jié)論對臨床中支氣管擴張癥合并肺心病患者實施低劑量羅紅霉素和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療，患者肺功能明顯改善，生活質(zhì)量得到顯著提高，發(fā)病次數(shù)少，效果顯著，值得推廣。

支氣管擴張癥是呼吸內(nèi)科較為常見的慢性疾病，患者咳大量濃痰，伴有肺組織破壞，持續(xù)慢性炎癥會導(dǎo)致其病情持續(xù)惡化，肺功能下降，機體長期缺氧，血液粘稠度增加，肺循環(huán)阻力增加，血管內(nèi)皮損壞，最終導(dǎo)致肺動脈高壓，形成慢性肺源性心臟病。一旦支氣管擴張患者合并慢性肺源性心臟病，原有病情將進一步加重，生活質(zhì)量明顯下降，病死率也將明顯升高。已有多項研究顯示，羅紅霉素及N-乙酰半胱氨酸不但具有祛痰、抗炎及抗氧化功能，已廣泛應(yīng)用于支氣管擴張患者，而且能修復(fù)受損肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，可促進血管舒張,并抑制增生作用[1-3]，從而能降低肺動脈壓，改善心臟功能，本研究旨在探討兩藥聯(lián)合在支氣管擴張合并慢性肺源性心臟病患者穩(wěn)定期中的治療效果，對我院診治的50例患者進行分組對照研究，結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2013年3月至 2016 年10 月我院住院支氣管擴張合并肺源性心臟病患者50 例，隨機分為研究組(n=26例)和對照組(n=24例)，研究組：男性14例，女性12例，年齡：40-81歲，平均(63.23±8.13)歲；病程：15.7-40.3年，平均(25.74±7.16)年；對照組：13例男性，11例女性，年齡：42-83歲，平均(64.03±7.21)歲；病程：16.5-42.3年，平均(26.25±8.23)年。兩組患者的年齡、性別組成等基線資料對比，有可比性，無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(Pgt;0.05)。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者臨床癥狀、肺部CT等輔助檢查結(jié)果均與支氣管擴張癥診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[4]；經(jīng)心臟彩超檢查有肺動脈高壓征，有右心室增大或右心功能不全的表現(xiàn)，除外結(jié)締組織疾病、慢性血管栓塞及其他原因?qū)е碌姆蝿用}高壓;②無心臟疾病，肝、腎等重要臟器基本功能正常；③對大環(huán)內(nèi)酯類、乙酰半胱氨酸等藥物均無過敏現(xiàn)象；④女性均處于非妊娠或哺乳期；⑤均能按醫(yī)囑服藥，知情同意且無退出。

三、治療方法

對照組給予一般止咳對癥治療，研究組給予羅紅霉素(哈藥集團三精制藥股份有限公司生產(chǎn))聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸(商品名富露施,海南贊邦制藥有限公司生產(chǎn))口服用藥，羅紅霉素：75mg/次，2次/天，N-乙酰半胱氨酸：600 mg,每日1次,療程6月[5-6]。

四、觀察指標(biāo)

① 肺功能：采用德國耶格肺功能儀行肺功能檢查，觀察指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC(%)及FEVC；② 右心功能情況：治療前后采用飛利浦iE33彩色多普勒超聲進行心臟彩超檢查，在胸骨旁長軸切面測量右心室舒張末期前后徑(RVED);在心尖四腔心切面測量右心室舒張期橫徑(PVDD) 及右心房舒張期橫徑(RADD)，右室射血分?jǐn)?shù)(右室舒張末期容積_右室收縮末期容積)/右室舒張末期容積; 肺動脈收縮壓:三尖瓣返流壓差+右房壓，右室Tei指數(shù)[7]于心尖四腔心切面和大動脈短軸切面獲得三尖瓣血流及肺動脈血流流速曲線,分別測得三尖瓣關(guān)閉至開放時間及右室射血時間。代人下列公式:右室Tei指數(shù)=(右室等容收縮時間+右室等容舒張時間)/右室射血時間；③ 呼吸困難評分：治療前及療程結(jié)束后，所有患者呼吸困難情況均用mMRC評分進行評價，分為0-4分；④ 生活質(zhì)量評分：療程結(jié)束后，我院以圣·喬治呼吸問卷為基礎(chǔ)進行改良，分為3個功能區(qū)，分值0-100分，分值越低，患者越健康；⑤ 治療前后6月內(nèi)平均病情急性發(fā)作次數(shù)；治療前后24h內(nèi)的咳痰量；⑥ 不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療前后肺功能情況對比

兩組治療前的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)對比無明顯差異 (t=0.651,0.564,0.556，Pgt;0.05)；治療后，研究組的FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)均較前改善 (t=3.564,5.231，3.731Plt;0.05)，研究組較對照組治療后改善明顯 (t=4.384,6.211，4.235，Plt;0.05)，(見表1)。

表1 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：#與治療前對比，Plt;0.05

二、2組治療前后右心功能指標(biāo)對比

兩組治療前的右功能指標(biāo)右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)、肺動脈壓及Tei指數(shù)對比無明顯差異 (t=0.426,0.248,0.541,0.764，Pgt;0.05)；治療后，研究組的右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)、肺動脈壓及Tei指數(shù)較治療前改善 (t=3.581,5.381，3.752,3.653Plt;0.05)，研究組較對照組治療后改善明顯 (t=3.256,4.264,3.264,3.421，Plt;0.05)，(見表2)。

表2 2組治療前后右心功能指標(biāo)比較

注：#與治療前對比，Plt;0.05

三、兩組呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分對比

兩組治療前的呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分均無顯著差異(t=0.382,0.529，Pgt;0.05)；治療后，兩組的呼吸困難、生活質(zhì)量評分均較治療前降低(t研究組=3.153,5.379，t對照組=2.506，3.593，Plt;0.05)，且研究組兩項評分均較對照組下降更明顯(t=3.672,4.172，Plt;0.05)，(見表3)。

四、兩組病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量對比

兩組治療前的平均病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量均相近(t=0.521,1.056，Pgt;0.05)；治療后，兩組的平均病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量均較治療前降低(t研究組=3.326,4.183，t對照組=2.173，3.617，Plt;0.05)，且研究組均較對照組改善更明顯(t=3.182,5.157，Plt;0.05)，(見表4)。

表3 兩組呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分對比分)

注：#與治療前對比，Plt;0.05。

表4 兩組病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量對比

注：#與治療前對比，Plt;0.05。

五、兩組不良反應(yīng)對比

討 論

支氣管擴張是由長期的慢性氣道炎癥導(dǎo)致支氣管壁不可逆擴張變形，其臨床表現(xiàn)為反復(fù)感染，咳嗽、大量膿痰、呼吸困難，肺功能逐漸下降，呼吸衰竭，最終可并發(fā)慢性肺源性心臟病，一旦合并肺心病，患者原有癥狀明顯加重，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，死亡率明顯上升。感染和引流不暢是導(dǎo)致支氣管擴張的兩個潛在因素，擴張的支氣管是良好的細(xì)菌貯存器和培養(yǎng)皿，導(dǎo)致細(xì)菌反復(fù)感染，反復(fù)應(yīng)用抗生素，常導(dǎo)致機會致病菌的出現(xiàn)，其中最易合并綠膿桿菌感染，銅綠假單胞菌感染具有高度的耐藥性，難以清除。由于肺組織結(jié)構(gòu)變化，肺毛細(xì)血管床破壞，肺循環(huán)阻力增加，在缺氧、反復(fù)感染和高血流量等因素作用下，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞被激活，并釋放一些氧自由基和脂質(zhì)過氧化物及縮血管物質(zhì)如H-羥色胺、花生四烯酸、血栓素等，已有研究證實感染所產(chǎn)生的大量的氧自由基和脂質(zhì)過氧化物可能導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[1]，而肺血管內(nèi)皮細(xì)胞具有重要的代謝和內(nèi)分泌等功能, 能合成釋放ET-1、NO等血管活性因子，在生理情況下, ET -1與NO相互制約、相互協(xié)調(diào),共同維持正常的肺血管張力和管壁結(jié)構(gòu)，肺血管內(nèi)皮受損后,使ET-1產(chǎn)生增多,而NO產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致肺動脈高壓，而肺動脈高壓又是肺心病發(fā)生的關(guān)鍵因素，有多項研究表明,肺心病存在明顯的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[8]。由此可見, 保護血管內(nèi)皮細(xì)胞在慢性肺源性心臟病治療中有著重要的作用。

因此，對于支氣管擴張并發(fā)肺心病這類患者，改善患者病情，延緩疾病進展的關(guān)鍵在于：① 控制感染，通暢氣道，降低氣道炎癥；② 保護肺血管內(nèi)皮，控制肺動脈高壓。已有多項研究表明，羅紅霉素及半胱氨酸均具有抗炎祛痰及抗氧化作用，對該類患者尤其適用。羅紅霉素具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，可通過干擾蛋白質(zhì)合成過程達到抗菌效果，尤其是對慢性化膿性細(xì)菌殺傷效果更為顯著，而且還能夠通過調(diào)節(jié)基因的表達，抑制上皮細(xì)胞MUC5AC蛋白的合成，從而減少痰液的分泌[9]。促進痰液排除，通暢氣道，痰量減少可改變氣道內(nèi)環(huán)境，降低細(xì)菌在氣道內(nèi)生存。研究顯示[10]，成人穩(wěn)定的支擴患者中60%以上有細(xì)菌定植，其中最常見的是流感 嗜血桿菌和銅綠假單胞菌，有研究表明，給予支氣管擴張患者長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可以明顯減少患者痰量，痰培養(yǎng)細(xì)菌清除率可達79.3%[11]，痰量和痰 的顏色均有顯著改善，痰菌也明顯降低，部分綠膿桿菌感染患者治療后轉(zhuǎn)為陰性[12],說明小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，能有效降低支氣管擴張患者氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷，從而減少患者急性發(fā)作次數(shù)，延緩肺功能下降。另有研究顯示羅紅霉素能夠通過抑制中性粒細(xì)胞向炎癥局部的聚集，促進中性細(xì)胞凋亡，減少中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體酶、氧自由基及乳酸脫氫酶(LDH) 的釋放而保護其引起內(nèi)皮細(xì)胞受損[13]，并且能夠通過激活PKA(cyclic AMP- dependent protein kinase) 促進內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，減少ET- 1的分泌，從而改善中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]。因此羅紅霉素可調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化/抗氧化失衡,改善受損的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)整其分泌功能，從而改善慢性肺源性心臟病患者肺血管的重構(gòu)及降低肺動脈壓[15]。N-乙酰半胱氨酸能分解粘蛋白，降低痰液的黏稠度，還能促進纖毛的擺動，加快痰液在肺內(nèi)的運輸[16]同時，還可抑制lps誘導(dǎo)的粘蛋白MC5AC表達，抑制支氣管腺體的分泌，是一種很好的祛痰劑，長期應(yīng)用，能夠改善患者肺功能[17]。另外，N-乙酰半胱氨酸也是一種很好的抗氧化劑，具有干擾自由基生成，清除已生成的自由基的作用。它能與氧自由基發(fā)生非酶促反應(yīng)，直接清除體內(nèi)氧自由基和脂質(zhì)過氧化物，還能在細(xì)胞內(nèi)脫去乙酞基,形成L-半朧氨酸，促進還原型谷胱甘肽 (GSH)的合成，增加細(xì)胞內(nèi)GSH濃度，促進肝細(xì)胞合成GSH，提高總超氧化物歧化酶的活性，增加機體抗氧化應(yīng)激能力，減少炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子產(chǎn)生。已有動物實驗表明，乙酰半胱氨酸可以減輕大鼠氣道炎癥，能減輕管腔狹窄改善氣道重塑[18]，研究表明，N-乙酰半胱氨酸能減少慢性支氣管炎的急性發(fā)作，通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，恢復(fù)血管活性因子的平衡和血管舒縮功能，改善肺功能，減輕肺源性心臟病血管病變[19]。

羅紅霉素及乙酰半胱氨酸均具有減少痰液分泌促進痰液排除作用，通過引流痰液，通暢氣道，改變氣道內(nèi)環(huán)境，降低細(xì)菌在氣道內(nèi)生存、繁殖。本研究顯示，治療組患者痰液量明顯減少(Plt;0.05)，急性加重次數(shù)也明顯低于對照組(Plt;0.05)，而肺功能情況也有所改善(Plt;0.05)。同時，兩藥也具有良好的抗氧化作用，能減少氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)整血管活性，降低肺動脈壓，保護右心功能。本實驗證明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用6月后，患者肺動脈壓、右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)及Tei指數(shù)均有所好轉(zhuǎn)(plt;0.05)，Tei指數(shù)是評價右心功能的靈敏指標(biāo)[20]，通過改善患者心肺功能，患者呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分均有明顯改善(Plt;0.05)，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明兩藥長期聯(lián)合應(yīng)用是安全的。但本研究未對藥物耐藥性進行分析，關(guān)于羅紅霉素的應(yīng)用是否對致病菌耐藥性產(chǎn)生影響仍需深入研究。

綜上所述，低劑量羅紅霉素和乙酰半胱氨酸合用于支氣管擴張合并肺心病患者中，可改善受損心肺功能，減少咳痰量，提高患者生活質(zhì)量，療效確切，值得在臨床工作中推廣應(yīng)用。

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