慢性阻塞性肺疾病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜受損的臨床觀察

梅牧　羅紅　王天立　徐建仙

[摘要] 目的 探討慢性阻塞性肺疾病對(duì)大血管病變的影響。 方法 選取穩(wěn)定期COPD患者共92例納入觀察。記錄受試者性別、年齡、血壓（收縮壓SBP、舒張壓DBP）、體重指數(shù)（BMI），進(jìn)行肺功能及慢阻肺患者自我評(píng)估測(cè)試（CAT評(píng)分）、動(dòng)脈血?dú)夥治?、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）測(cè)定。將病例分為頸動(dòng)脈IMT正常組（A組，IMT<0.9 mm）和頸動(dòng)脈IMT增厚組（B組，IMT≥0.9 mm）。使用SPSS20.0等軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 結(jié)果 （1）兩組受試者性別、年齡、BMI、SBP、DBP無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），兩組CAT評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。（2）兩組受試者TC、TG、HDL-C、LDL-C無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），hs-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。（3）線性相關(guān)分析顯示，IMT與年齡、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG水平相關(guān)（P<0.05）。偏相關(guān)分析顯示IMT與FEV1%、PaO2、hs-CRP相關(guān)（P<0.05）。（4）以IMT為因變量，多元逐步回歸分析結(jié)果顯示PaO2、hs-CRP、FEV1%依次進(jìn)入方程。hs-CRP、PaO2、FEV1%是COPD患者頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立影響因素。 結(jié)論 積極治療COPD原發(fā)病，對(duì)COPD心血管合并癥的防范與控制有積極意義。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度；超敏C反應(yīng)蛋白

[中圖分類號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）29-0043-04

Clinical observation of carotid artery intimal injury in patients with chronic obstructive pulmonary disease

MEI Mu1 LUO Hong2 WANG Tianli1 XU Jianxian1

1.Department of Respiratory Medicine， Changde First Peoples Hospital in Hunan Province， Changde 415003， China； 2.Department of Respiratory Medicine， the Second Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410013， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of chronic obstructive pulmonary disease on macrovascular disease. Methods A total of 92 patients with stable COPD were selected for observation. The sex， age， blood pressure（SBP， DBP）， and body mass index（BMI） were recorded in the subjects. Measurement of pulmonary function was performed， and self-evaluation test of patients with COPD（CAT scores）， arterial blood gas analysis， intima-media thickness（IMT）， total cholesterol（TC）， triglyceride（TG）， high-density lipoprotein cholesterol（HLD-C）， and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） were measured. The patients were divided into carotid IMT normal group（group A， IMT<0.9 mm） and carotid IMT thickening group（group B， IMT≥0.9 mm）. SPSS20.0 and other software were used for statistical processing. Results （1）There were no statistically significant differences in sex， age， BMI， SBP and DBP between the two groups（P>0.05）， and there was statistically significant difference in CAT scores between the two groups（P<0.05）. （2）There was no statistically significant difference in TC， TG， HDL-C and LDL-C between the two groups（P>0.05）， hs-CRP， PaO2， PaCO2 and FEV1% were statistically different（P<0.05）. （3）Linear correlation analysis showed that IMT was correlated with age， FEV1%， PaO2， hs-CRP， SBP， DBP， TC， TG（P<0.05）. The partial correlation analysis showed that IMT was correlated with FEV1%， PaO2 and hs-CRP（P<0.05）. （4）With IMT as the dependent variable， multiple stepwise regression analysis showed that PaO2， hs-CRP and FEV1% entered the equation in turn. hs-CRP， PaO2 and FEV1% are independent influencing factors of carotid IMT in COPD patients. Conclusion Giving active treatment of COPD primary disease is positive to the prevention and control of COPD cardiovascular complications.endprint

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Intima-media thickness（IMT）； high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，以持續(xù)存在的氣流受限為特征，尤其好發(fā)于40歲以上的吸煙者及暴露于生物燃料的人群，其發(fā)病率及病死率居全球主要疾病前列。雖然早已有研究顯示在吸煙所導(dǎo)致的不同組織損傷中，血管損傷早于周圍組織的炎癥損傷，但目前對(duì)COPD相關(guān)大血管病變的研究較少。本研究以穩(wěn)定期COPD患者為觀察對(duì)象，擬通過比較組間頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等指標(biāo)差異，初步探討COPD與患者大血管合并癥之間的聯(lián)系，為COPD血管合并癥的及時(shí)診治提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年5月～2015年5月就診的穩(wěn)定期COPD患者，初篩標(biāo)準(zhǔn)如下：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②觀察期間無外傷、急性感染、妊娠、急性臟器功能衰竭及昏迷等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)發(fā)生。按中國(guó)高血壓防治指南（2010年修訂版）[2]，將頸動(dòng)脈IMT≥0.9 mm定義為增厚。將初篩患者分為頸動(dòng)脈IMT正常組（A組，IMT<0.9 mm）和頸動(dòng)脈IMT增厚組（B組，IMT≥0.9 mm）。選取兩組年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、血脂具可比性的病例共92例（A組52例，B組40例）納入觀察。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)采集 所有受試者記錄年齡、性別、測(cè)量血壓（包括收縮壓SBP、舒張壓DBP）、身高（m）、體重（kg），計(jì)算體重指數(shù)（BMI=體重/身高2）。

1.2.2 肺功能測(cè)定 使用Master Screen Diffusion肺功能儀（德國(guó)耶格公司），由同一操作者完成。記錄肺功能指標(biāo)：用力呼氣肺活量（FVC）及其占預(yù)計(jì)值百分比值（FVC%）、第一秒用力呼氣流量（FEV1）及其占預(yù)計(jì)值比值（FEV1%）、第一秒內(nèi)呼氣流量占用力呼氣肺活量之比（FEV1/FVC）。COPD患者定義為應(yīng)用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣流量/用力呼氣肺活量比值（FEV1/FVC）<70%。

1.2.3 CAT評(píng)分方法 CAT中文問卷下載自慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試網(wǎng)（http：//www.catestonline.org/）。同一研究者向受試者講解問卷內(nèi)容，共包括8個(gè)問題，分為咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒等主觀指標(biāo)和運(yùn)動(dòng)耐力、日常運(yùn)動(dòng)影響等耐受力評(píng)價(jià)指標(biāo)。受試者根據(jù)自身情況對(duì)每個(gè)項(xiàng)目做出相應(yīng)評(píng)分（0～5），CAT總分值范圍0～40。患者獨(dú)立完成后由2名研究者計(jì)算并核對(duì)分?jǐn)?shù)。

1.2.4 生化指標(biāo)測(cè)定 囑所有受試者檢測(cè)前一天避免飽食及過油膩食物，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，次日清晨抽取空腹肘靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離上清液，用酶比色法測(cè)量血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP，HITACHI 7600生化分析儀，日本）。

1.2.5頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 使用美國(guó)GE公司LOGZQ 700彩色超聲診斷儀，頻率11 MHz，由同一操作者完成。取頸動(dòng)脈長(zhǎng)距切面，測(cè)量頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈起始段，取管腔-內(nèi)膜交接面至中膜-外膜交接面之間最大距離，各連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，計(jì)算平均值為頸動(dòng)脈IMT值。

1.2.6動(dòng)脈血?dú)夥治?使用一次性動(dòng)脈采血針（safePICO，上海雷度米特醫(yī)療設(shè)備公司）采取標(biāo)本，送檢測(cè)得動(dòng)脈氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2，雷度ABL800型血?dú)夥治鰞x，丹麥）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS20.0、Minitab 15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)加四分位間距表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；各變量間的相關(guān)性采用線性相關(guān)分析（Pearson法，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)通過Box-Cox轉(zhuǎn)換使之呈正態(tài)分布后進(jìn)入統(tǒng)計(jì)），以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較

兩組受試者性別、年齡、BMI、SBP、DBP等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），兩組間CAT評(píng)分、IMT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），見表1。

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組患者h(yuǎn)s-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），TC、TG、HDL-C、LDL-C無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表2。

2.3 因素間相關(guān)與多元線性回歸分析

由于IMT呈偏態(tài)分布，先以Box-Cox軟件轉(zhuǎn)換使之呈正態(tài)分布，然后進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。

直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，IMT（轉(zhuǎn)換后）與年齡、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG的相關(guān)系數(shù)分別為0.205、-0.279、-0.465、0.326、0.226、0.240、0.217、0.206（P<0.05），與BMI、CAT評(píng)分、PaCO2、HDL-C、LDL-C的相關(guān)系數(shù)分別為-0.017、0.201、0.197、-0.178、0.183（P>0.05）。

校正年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C后，偏相關(guān)分析顯示IMT（轉(zhuǎn)換后）與FEV1%、PaO2、hs-CRP的相關(guān)系數(shù)分別為-0.257、-0.410、0.293（P<0.05），與CAT評(píng)分、PaCO2的相關(guān)系數(shù)分別為0.184、0.194（P>0.05）。endprint

以IMT（轉(zhuǎn)換后）為因變量，以年齡、FEV1%、PaO2、hs-CRP、SBP、DBP、TC、TG、BMI、CAT評(píng)分、PaCO2、HDL-C、LDL-C為自變量，進(jìn)入多元逐步回歸分析模型，結(jié)果顯示PaO2、hs-CRP、FEV1%依次進(jìn)入方程，標(biāo)化偏回歸系數(shù)β分別為-0.013、0.028、-0.005。利用廣義相加模型進(jìn)行分析，將BMI、CAT評(píng)分、PaCO2、HDL-C、LDL-C作為曲線擬合項(xiàng)放入回歸方程進(jìn)行分析，偏回歸系數(shù)分別為-0.01、0.0196、-0.0052，結(jié)果與前基本一致。

3 討論

大血管病變是COPD的重要合并癥，據(jù)報(bào)道COPD患者中合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的比例高達(dá)30%，故在對(duì)COPD患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)尤其應(yīng)警惕其是否合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[3]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），在早期往往臨床表現(xiàn)輕微，僅在檢查中發(fā)現(xiàn)大血管內(nèi)膜中層厚度增加，或血管內(nèi)粥樣硬化斑塊形成。故早期發(fā)現(xiàn)大血管粥樣硬化并積極控制其發(fā)展有利于COPD大血管合并癥的治療[4]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身血管粥樣硬化的重要組成部分，目前公認(rèn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Carotid Intima Media Thickness，IMT）是早期反映動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)[5，6]。頸動(dòng)脈IMT不僅可直接反映頸動(dòng)脈粥樣硬化的程度，而且因頸動(dòng)脈位置表淺，行超聲檢查時(shí)所受干擾小，檢查無創(chuàng)傷，更易為患者所接受，頸動(dòng)脈IMT超聲檢測(cè)作為評(píng)定早期AS的手段，已經(jīng)為國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者接受[7]。

本研究選取性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C等基線條件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的兩組COPD患者作比較，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈IMT增厚組患者h(yuǎn)s-CRP、PaO2、PaCO2、FEV1%、CAT評(píng)分與頸動(dòng)脈IMT正常組患者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），校正年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C因素后，偏相關(guān)分析顯示頸動(dòng)脈IMT與FEV1%、PaO2、hs-CRP相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示hs-CRP、PaO2、FEV1%是頸動(dòng)脈IMT的影響因素。

血清CRP是反映全身性炎癥的生物標(biāo)志物，其濃度在幾乎所有的慢性疾病中均有上升[8]。Broekhuizen R等[9]發(fā)現(xiàn)COPD患者中CRP升高者較CRP正常者具有更為明顯的代謝及肺功能學(xué)受損表現(xiàn)，與本研究的結(jié)果一致。有研究顯示血清CRP在患者體內(nèi)濃度升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)因素[10]。其機(jī)制可能是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)通過不同的代謝途徑產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），激活對(duì)氧化應(yīng)激敏感的核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多種細(xì)胞因子，后者可啟動(dòng)或調(diào)節(jié)炎性因子如黏附分子、趨化因子、金屬蛋白酶等的基因轉(zhuǎn)錄，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附、激活血小板，引起血管收縮、血栓形成，最終導(dǎo)致血管慢性炎癥，加速血管粥樣硬化的進(jìn)展[11]。

本研究顯示PaO2下降是影響頸動(dòng)脈IMT的首要因素。慢性缺氧對(duì)心血管系統(tǒng)的影響一方面表現(xiàn)為血液流變學(xué)的改變，另一方面表現(xiàn)為代謝功能的紊亂及炎癥因子的產(chǎn)生。長(zhǎng)期缺氧可導(dǎo)致升高血漿粘滯度，增加纖維蛋白原濃度和血細(xì)胞比容，且隨著缺氧程度加重，機(jī)體血流變狀況進(jìn)一步惡化[12]。異常的剪應(yīng)力及其他誘因引起動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）遷移和增殖，這反過來又導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、缺氧，以及滋養(yǎng)血管生成[13]。血源性氧化低密度脂蛋白（oxLDL）顆粒通過局部毛細(xì)血管外滲積聚在內(nèi)膜組織，單核細(xì)胞滲入血管壁組織并分化為巨噬細(xì)胞，并隨后演變成泡沫細(xì)胞，攝取大量oxLDL顆粒，進(jìn)一步促進(jìn)斑塊生長(zhǎng)[14]。在缺氧誘導(dǎo)的斑塊形成及進(jìn)展過程中缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α及其靶基因的表達(dá)發(fā)揮了重要的作用[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)FEV1%也是頸動(dòng)脈IMT的影響因素，這與Iwamoto H等[16]關(guān)于氣流受限本身與動(dòng)脈硬化相關(guān)聯(lián)的結(jié)論是一致的。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的研究發(fā)現(xiàn)肺功能的下降與體內(nèi)系統(tǒng)性炎癥水平的增高相關(guān)[17]，而且肺功能下降的患者發(fā)生低氧血癥的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，這可能是FEV1%下降導(dǎo)致頸動(dòng)脈IMT增高的原因。

本研究結(jié)果顯示hs-CRP、PaO2、FEV1%是COPD患者頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立影響因素，從而進(jìn)一步證實(shí)COPD疾病自身對(duì)患者大血管病變的影響。故積極治療COPD原發(fā)病，對(duì)COPD心血管合并癥的防范與控制有積極意義[18]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[2] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南（2010年修訂版）[J]. 中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2012， 19（10）：1-12.

[3] Rutten FH，Vonken EJ，Cramer MJ，et al. Cardiovascular magnetic resonance imaging to identify left-sided chronic heart failure in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am Heart J，2008，156（3）：506-512.

[4] Nus M，Mallat Z. Immune-mediated mechanisms of atherosclerosis and implications for the clinic[J]. Expert Rev Clin Immunol，2016，12（11）：1217-1237.endprint

[5] Bots ML，Dijk JM，Oren A，et al. Carotid intima-media thickness，arterial stiffness and risk of cardiovascular disease：Current evidence[J]. J Hypertens，2002，20（12）：2317-2325.

[6] Polak JF，O'Leary DH. Carotid Intima-Media Thickness as Surrogate for and Predictor of CVD[J]. Glob Heart，2016，11（3）：295-312.

[7] Carpenter M，Sinclair H，Kunadian V. Carotid intima media thickness and its utility as a predictor of cardiovascular disease：A review of evidence[J]. Cardiol Rev，2016， 24（2）：70-75.

[8] Wu Y，Potempa LA，El Kebir D，et al. C-reactive protein and inflammation：Conformational changes affect function[J].Biol Chem，2015，396（11）：1181-1197.

[9] Broekhuizen R，Wouters EF，Creutzberg EC，et al. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD[J]. Thorax，2006，61：17-22.

[10] Stone PA，Kazil J. The relationships between serum C-reactive protein level and risk and progression of coronary and carotid atherosclerosis[J]. Semin Vasc Surg，2014， 27（3-4）：138-142.

[11] Ghanim H，Aljada A，Hofmeyer D，et al. Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state[J]. Circulation，2004，110（12）：1564-1571.

[12] Nermin，Yelmen，Semra，Ozdemir，Ibrahim，et al. The effects of chronic long-term intermittent hypobaric hypoxia on blood rheology parameters[J]. Gen Physiol Biophys，2011，30（4）：389-395.

[13] Fong GH. Potential contributions of intimal and plaque hypoxia to atherosclerosis[J]. Curr Atheroscler Rep，2015， 17（6）：510.

[14] Jaipersad AS，Lip GY，Silverman S，et al. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（1）：1-11.

[15] Gao L，Chen Q，Zhou X，et al. The role of hypoxia-inducible factor 1 in atherosclerosis[J]. J Clin Pathol，2012， 65（10）：872-876.

[16] Iwamoto H，Yokoyama A，Kitahara Y，et al. Airflow limitation in smokers is associated with subclinical atherosclerosis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，179：35-40.

[17] Ahmadi-Abhari S，Kaptoge S，Luben RN，et al.Longitudinal association of C-reactive protein and lung function over 13 years：The EPIC-Norfolk study[J]. Am J Epidemiol，2014，179（1）：48-56.

[18] 張冬，王慧敏，何慧潔，等.內(nèi)皮細(xì)胞膜微粒在慢性阻塞性肺疾病中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（25）：28-30.

（收稿日期：2017-08-02）endprint