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    阿德福韋酯中間體9—(2—羥乙基)—腺嘌呤的合成

    2017-11-28 05:21耍志奎孫明明林祥劉治影夏然
    卷宗 2017年32期
    關鍵詞:阿德福韋酯腺嘌呤

    耍志奎+孫明明++林祥+劉治影++夏然

    摘 要:以廉價的腺嘌呤為原料,以水為溶劑,以氫氧化鈉為堿,得到了合成阿德福韋酯的重要中間體9-(2-羥乙基)-腺嘌呤,收率85%。反應規(guī)??梢詳U大到20 g,且目標產(chǎn)物的分離純化不需要柱層析。產(chǎn)物的結構經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。該方法原料廉價易得、反應快、操作簡便,具有潛在的工業(yè)應用價值。

    關鍵詞:阿德福韋酯;腺嘌呤;合成方法

    基金項目:河南省高等學校重點科研項目(16A150042和16A180035)、新鄉(xiāng)市第一批科技創(chuàng)新發(fā)展專項計劃(CXGG16032)、新鄉(xiāng)學院科技創(chuàng)新團隊項目(XXUTD20170106)資助。

    9-(2-羥乙基)-腺嘌呤(1)是制備阿德福韋酯(Adefovir dipivosil)的重要中間體(圖1),和磷酸酯連接后生成阿德福韋酯。而阿德福韋酯是目前國內(nèi)外臨床上廣泛使用的用于治療乙型肝炎的藥物。阿德福韋酯還曾經(jīng)是2014年全球top 200的藥物,并且對艾滋病病毒及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒也具有一定的抗病毒活性[1],顯示出其廣譜的醫(yī)療用途。

    現(xiàn)有文獻報道的9-(2-羥乙基)-腺嘌呤的合成方法有:1、含有羥乙基的嘧啶環(huán)通過關環(huán)構建嘌呤的方法[2],缺點是原料合成步驟繁瑣,難以規(guī)?;?;2、嘌呤和環(huán)氧乙烷反應[3],缺點是操作不便,成本較高。工業(yè)上應用較多的方法是嘌呤和碳酸乙二酯反應[4],但價格昂貴,反應時間長。還有鹵乙醇和嘌呤在溶劑DMF、DMSO中反應[5],缺點是需要有毒有害的,環(huán)境不友好。

    水是一種清潔、無污染的綠色溶劑[5]。我們以工業(yè)上生產(chǎn)四乙酰核糖的副產(chǎn)物腺嘌呤(2)為原料,以水為溶劑,以氫氧化鈉為堿,和氯乙醇反應,在N9位引入羥乙基,一步得到9-(2-羥乙基)-腺嘌呤。原料廉價易得,反應時間短,環(huán)境友好,后處理簡便(圖2)。

    1 實驗部分

    1.1 原料與儀器

    所用試劑均為市售分析純。XT4型顯微熔點測定儀,溫度計未校正,北京科儀電光儀器廠;AV 400型核磁共振儀,DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標,德國Bruker公司。

    1.2 合成方法

    9-(2-羥乙基)-腺嘌呤(1)的合成

    腺嘌呤(2,1.35 g,10 mmol)、2-氯乙醇(3,1.21 g,15 mmol)、NaOH(0.8 g,20 mmol)和去離子水(30 mL)加入到100毫升圓底燒瓶中,油浴中加熱反應溫度至100℃,反應5 h。TLC顯示原料消失,冷卻,加入稀鹽酸中和,減壓蒸餾至10 mL左右,加入無水乙醇(5 mL),攪拌,有白色固體析出,過濾,干燥,得產(chǎn)物1 1.73 g,產(chǎn)率87 %。

    20 g反應規(guī)模操作步驟:3(20 g,0.13 mol)、2-氯乙醇(15.6 g,0.195 mol)、NaOH(10.4 g,0.26 mol)和去離子水(200 mL)加入1 L的圓底燒瓶中,100℃反應12 h。中和,冷卻,減壓蒸至20 mL左右,加入無水乙醇(20 mL),攪拌,有白色固體析出,過濾,干燥,得4 21 g,產(chǎn)率85 %。

    白色固體, m.p. 240~242℃ (文獻[6]: m.p. 240~243℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H, 8-H), 8.08 (s, 1H, 2-H), 7.24 (bs, 2H, NH2), 5.08 (bs, 1H, OH), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H, 1-CH2), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H, 2-CH2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 155.9 (C-6), 152.3 (C-2), 149.5 (C-4), 141.3 (C-8), 118.6 (C-5), 59.2 (1-CH2), 45.7 (2-CH2).

    2 結論

    以廉價易得的腺嘌呤和氯乙醇為原料,以水為溶劑,以氫氧化鈉為堿,一步以85%的收率得到了合成阿德福韋酯的中間體9-(2-羥乙基)-腺嘌呤。以水為溶劑,環(huán)境友好,而且提高了N9位的區(qū)域選擇性。反應規(guī)模可以擴大到20 g,收率保持。中間體及產(chǎn)物的分離純化不需要柱層析。本方法高效、簡便、環(huán)境友好,具有潛在的應用前景。

    參考文獻

    [1]Richard H Y, Lisa M S, Rohloff J C, et al. Process optimization in the synthesis of 9-[2-(diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenine: replacement of sodium hydride with sodium tert-butoxide as the base for oxygen alkylation[J]. Org Proc Res Dev, 1999, 3(1): 53-55.

    [2]Schaeffer H J, Bhargava P S. Enzyme inhibitors: V. The syntheses of 6-substituted-(9-hydroxyalkyl)purines and their evaluation as inhibitors of adenosine deaminase[J]. Biochemistry, 1965, 4(1): 71-76.

    [3]Kitade Y, Hayashi M, Yatome C, et al. Inhibitory effect on HT-1080 tumor cell invasion in vitro using 9-(2-hydroxyethyl)adenine 2-phosphates[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1997, 7(7): 833-836.

    [4]Shatila R S, Bouhadir K H. Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases: a comparison[J].Tetrahedron Lett, 2006, 47(11): 1767-1770.

    [5]Montgomery J A, Temple C J. Synthesis of potential anticancer agents. XXVI. The alkylation of 6-chloropurine[J]. J Am Chem Soc, 1961, 83(3): 630-635.

    [6]Thompson R D, Secunda S, Daly J W, et al. N6,9-Disubstituted adenines: potent, selective antagonists at the A1 adenosine receptor[J]. J Med Chem, 1991, 34(9): 2877–2882.

    作者簡介

    夏然(1983-),男,博士,河南省鹿邑縣人,新鄉(xiāng)學院化學化工學院講師,從事核苷類藥物中間體的綠色合成及產(chǎn)業(yè)化。endprint

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