缺血性腦白質(zhì)病變DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)模型選擇

李曼， 李悅， 高帥， 劉明熙， 周洋， 胡文立， 蔣濤

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

缺血性腦白質(zhì)病變DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)模型選擇

李曼， 李悅， 高帥， 劉明熙， 周洋， 胡文立， 蔣濤

目的探討動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像不同計(jì)算模型在缺血性腦白質(zhì)病中的應(yīng)用價(jià)值。方法2016年4月-10月共搜集57例受試者，根據(jù)Fazekas評(píng)分分為兩組：0～2分為對照組(共18例，男10例，女8例)，3～6分為病例組(共39例，男17例，女22例)。所有研究對象進(jìn)行DCE-MRI檢查，通過兩種不同的計(jì)算模型(Patlak模型、Extended Tofts雙室模型)測量研究對象腦白質(zhì)病變區(qū)域的容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較兩組Ktrans值的差異，并應(yīng)用ROC曲線分析不同計(jì)算模型所得Ktrans值的敏感度及特異度。結(jié)果Patlak模型計(jì)算所得兩組的Ktrans值分別為0.20(0.05,0.31)×10-4min-1，0.62(0.39，1.12)×10-4min-1，Extended Tofts模型計(jì)算所得兩組的Ktrans值的分別為4.00(1.80，5.99)×10-4min-1、7.20(4.60，13.20)×10-4min-1，兩種模型計(jì)算所得Ktrans值病例組均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.001)。Patlak模型所得Ktrans值的診斷效能較Extended Tofts模型所得Ktrans值診斷效能高，敏感度為74.36%，特異度94.44%。結(jié)論應(yīng)用DCE-MRI可以為缺血性腦白質(zhì)病變發(fā)病機(jī)制提供重要參考，Patlak模型更適用于評(píng)價(jià)缺血性腦白質(zhì)病。

血腦屏障； 磁共振成像； 模型

缺血性腦白質(zhì)病變可以增加患者卒中、癡呆和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其卒中發(fā)生率約為正常人群的2.6～4.4倍，癡呆發(fā)生率約為正常人群的1.3～2.8倍，死亡率約為正常人群的1.6～2.7倍[1]。既往的病理生理學(xué)及蛋白定量研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變患者纖維蛋白原、免疫球蛋白等可以通過變薄的小血管壁進(jìn)入血管周圍組織[2]，因此推斷腦白質(zhì)病變患者存在血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)功能的失調(diào)或破壞。動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance Imaging，DCE-MRI)能夠在體評(píng)價(jià)BBB的通透性，可以通過獲取T1信號(hào)強(qiáng)度的變化，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行運(yùn)算，得出反映局部組織微血管通透性的定量參數(shù)。不同藥代動(dòng)力學(xué)模型設(shè)計(jì)原理不同，其適用范圍各有差異，其中Patlak模型和Extended Tofts模型最常應(yīng)用于評(píng)價(jià)腦部病變BBB破壞情況[3]，主要應(yīng)用于腦腫瘤、多發(fā)性硬化、阿爾茲海默病等的研究中[4-7]。缺血性腦白質(zhì)病變是腦小血管病的一種，既往研究對其關(guān)注較少。本文對缺血性腦白質(zhì)病變患者進(jìn)行DCE-MRI檢查，分別測定兩種不同藥代動(dòng)力學(xué)模型腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)的Ktrans值，進(jìn)行比較和分析，旨在為腦小血管病的缺血性腦白質(zhì)病變藥代動(dòng)力學(xué)模型的選擇提供依據(jù)。

材料與方法

1.臨床資料

本研究為前瞻性研究，搜集2016年4月-10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院門診及病房檢查的受試者57例，行顱腦常規(guī)MRI及DCE-MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癥狀的腦卒中病史或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄≥50%，冠狀動(dòng)脈病變。阿爾茲海默，癲癇，神經(jīng)退行性病變及多發(fā)性硬化；②外傷，腫瘤，感染，系統(tǒng)性病變；③有MRI檢查及對比劑禁忌癥者及拒絕接受MRI掃描者；④濫用藥物及酒精，精神障礙(比如抑郁癥或精神分裂癥)。

所有研究對象根據(jù)2017年美國AHA協(xié)會(huì)發(fā)布的《無癥狀腦血管病患者的卒中預(yù)防》指南[8]中推薦的改良Fazekas評(píng)分分為兩組：0～2分為對照組，共18例，男10例，平均年齡(73.4±7.7)歲，女8例，平均年齡(71.5±9.5)歲；3～6分為病例組，共39例，男17例，平均年齡(67.7±11.0)歲，女22例，平均年齡(69.3±8.7)歲。病例組高血壓病史28例，糖尿病病史11例；對照組高血壓病史11例，糖尿病病史2例。

本研究通過了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查，所有研究對象檢查前均簽訂MRI檢查知情同意書。

2.MRI掃描參數(shù)

采用Siemens Prisma 3.0T MR掃描儀和64通道頭部線圈，先行常規(guī)橫軸面及矢狀面T1WI、橫軸面T2WI、T2FLAIR、DWI序列掃描，然后進(jìn)行DCE-MRI掃描。DCE-MRI采用vibe技術(shù)進(jìn)行采集，采集時(shí)相為60個(gè)，采集時(shí)間共計(jì)6 min 31 s；主要掃描參數(shù)：TR 5.08 ms，TE 1.8 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，視野230 mm×230 mm，分辨率1.2 mm×1.2 mm×3.0 mm。DCE-MRI掃描開始后第5個(gè)時(shí)相開始經(jīng)肘靜脈置管團(tuán)注Gd-DTPA(0.1 mmol/kg)，注射流率2.5 mL/s，隨后用10 mL生理鹽水沖洗。

3.圖像處理分析

所有圖像數(shù)據(jù)采用Nordic ICE(Nordic NeuroLab，Bergen，Norway)軟件進(jìn)行圖像后處理。分別進(jìn)行Patlak模型，Extended Tofts雙室模型后處理，動(dòng)脈輸入在DCE-MRI增強(qiáng)圖像上勾畫上矢狀竇[9]，獲得動(dòng)脈輸入功能(arterial input function，AIF)時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線，選擇相應(yīng)計(jì)算模型，進(jìn)行圖像平滑，運(yùn)動(dòng)及時(shí)間、空間校正，圖像自動(dòng)生成DCE-MRI的各項(xiàng)定量參數(shù)偽彩圖，并與T2FLAIR圖進(jìn)行融合，由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師手動(dòng)勾畫白質(zhì)高信號(hào)區(qū)的ROI，ROI大小約5～10 mm2(圖1～2)，獲得同一部位不同模型的Ktrans值，測量3次取平均值，對照組中Fazekas評(píng)分為零分的ROI放置于側(cè)腦室周圍區(qū)域，測量3次取平均值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，首先對各組Ktrans數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，因數(shù)據(jù)不符合正態(tài)性分布，故采用中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))形式描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，年齡符合正態(tài)分布，故用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分類資料采用例數(shù)(百分比)的形式描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用MedCalc軟件繪制ROC曲線分析兩組模型所得Ktrans值的最佳診斷閾值、敏感度及特異度。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.病例組與對照組一般資料

病例組與對照組之間性別及年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，兩組之間高血壓及糖尿病情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05，表1)。

表1 病例組與對照組性別、年齡、高血壓及糖尿病情況比較

2.病例組與對照組Ktrans值比較

兩種模型計(jì)算所得Ktrans值在病例組與對照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.001，表2)，病例組Ktrans值均明顯高于對照組。

表2 病例組與對照組兩種模型計(jì)算的Ktrans值比較

3.兩種模型計(jì)算所得Ktrans值的ROC曲線分析結(jié)果

兩種計(jì)算模型所得的Ktrans值均有較高的敏感度和特異度，其中Patlak模型的診斷效能優(yōu)于Extended Tofts雙室模型(表3，圖3)。

圖1 女，62歲，F(xiàn)ezakes評(píng)分0分。a) 橫軸面T2 FLAIR序列顯示對照組腦白質(zhì)區(qū)域未見明確異常高信號(hào)； b) 橫軸面T2 FLAIR序列與Ktrans參數(shù)融合示意圖顯示對照組ROI選取區(qū)域。 圖2 女，78歲，F(xiàn)ezakes評(píng)分5分。a) 橫軸面T2 FLAIR序列圖像顯示雙側(cè)側(cè)腦室周圍、半卵圓中心腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)； b) 橫軸面T2 FLAIR序列與Ktrans參數(shù)融合示意圖顯示ROI選取區(qū)域。

模型AUC閾值敏感度(%)特異度(%)95%置信區(qū)間約登指數(shù)Patlak模型0．890．4274．3694．440．708，0．9250．69ExtendedTofts雙室模型0．826．7058．97100．000．804，0．9760．59

討論

本研究通過DCE-MRI檢查，運(yùn)用兩種藥代動(dòng)力學(xué)模型定量分析了缺血性腦白質(zhì)病變腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)的BBB通透性。結(jié)果顯示，兩組模型所得病例組腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)的Ktrans值明顯高于對照組。Ktrans值反映的是對比劑由血管內(nèi)到組織外細(xì)胞外間隙的滲透率，當(dāng)BBB完整時(shí)，滲漏率理論上為零，當(dāng)BBB破壞時(shí)，其通透性會(huì)增加，對比劑經(jīng)破壞的BBB由血管內(nèi)進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙，從而導(dǎo)致Ktrans值增加。既往Cramer等[6]對多發(fā)性硬化患者進(jìn)行DCE-MRI研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)的BBB通透性較正常對照組增高；Hanyu等[10]對Binswanger病患者進(jìn)行DCE-MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)BBB通透性增加；Heye等[11]對缺血性腦卒中的患者進(jìn)行DCE-MRI研究,發(fā)現(xiàn)白質(zhì)高信號(hào)區(qū)的ktrans值明顯高于正常腦白質(zhì)。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相似，提示缺血性腦白質(zhì)病變也存在BBB功能失調(diào)或破壞。這種改變可能是由于病變局部BBB的緊密連接破壞造成的，Wharton等[12]及Young等[13]應(yīng)用病理學(xué)和免疫組化方法尸檢發(fā)現(xiàn)老年人腦白質(zhì)高信號(hào)區(qū)存在BBB緊密連接的破壞，當(dāng)BBB緊密連接破壞時(shí)，一些小分子物質(zhì)和親脂性的物質(zhì)會(huì)通過BBB進(jìn)入組織間隙。因此，釓對比劑能通過BBB進(jìn)入組織間隙，從而造成局部Ktrans值增高。

BBB通透性的準(zhǔn)確測量對于評(píng)估BBB的完整性及局部腦血流量具有重要意義[14]，因此需要選擇合適的藥代動(dòng)力學(xué)模型。本研究應(yīng)用了兩種藥代動(dòng)力學(xué)模型，分別是Patlak模型和Extended Tofts雙室模型。Patlak模型主要考慮了對比劑由血管內(nèi)向血管外細(xì)胞外間隙的滲漏，而忽略了血管外細(xì)胞外容積值及其向血管內(nèi)的回流。而Extended Tofts雙室模型除了考慮了對比劑由血管內(nèi)向血管外細(xì)胞外間隙的滲透，還考慮了血管外細(xì)胞外容積及由血管外細(xì)胞外間隙回流到血管內(nèi)的部分[11]。本研究ROC曲線結(jié)果顯示Patlak模型計(jì)算所得的Ktrans最佳閾值在缺血性腦血管病診斷中具有較高的敏感度及特異度，Patlak模型約登指數(shù)高于相應(yīng)的Extended Tofts雙室模型，說明其綜合診斷效能優(yōu)于Extended Tofts雙室模型。既往研究中，Bagher-Ebadian等[5]對不均質(zhì)的腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行DCE-MRI定量研究發(fā)現(xiàn)，簡單的模型更適用于正常組織或分化程度較好的腫瘤區(qū)域，而復(fù)雜的模型更適用于分化程度較差的腫瘤區(qū)域，Larsson等[15]對多發(fā)性硬化患者及腦腫瘤患者進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)組織Ktrans值較低時(shí)更適用Patlak模型，而組織Ktrans較高時(shí)更適用Extended Tofts模型。Cramer等[6]通過對17名志愿者、4名多發(fā)性硬化患者及1名視神經(jīng)脊髓炎患者進(jìn)行DCE-MRI研究發(fā)現(xiàn)，對于低滲漏率的組織Extended Tofts模型會(huì)造成數(shù)據(jù)過度擬合，因此其不適用于低滲漏率的組織。由于缺血性腦血管病血腦屏障的破壞程度較低，局部滲漏相對較低[13]，而細(xì)胞外血管外間隙的物質(zhì)能否回流入血管內(nèi)仍缺少確鑿的證據(jù)，鑒于Extended Tofts模型設(shè)計(jì)原理強(qiáng)調(diào)了血管外細(xì)胞外間隙及對比劑由血管外細(xì)胞外間隙向血管內(nèi)回流，如果應(yīng)用于缺血性腦白質(zhì)病變的BBB通透性評(píng)價(jià)，有可能會(huì)過度的估計(jì)血管外細(xì)胞外間隙及對比劑由血管外細(xì)胞外間隙向血管內(nèi)的回流，從而影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。因此，缺血性腦白質(zhì)病變的BBB評(píng)價(jià)更適合采用Patlak模型。

圖3 兩種藥代動(dòng)力學(xué)模型所得白質(zhì)高信號(hào)區(qū)Ktrans值的ROC曲線，Patlak模型曲線下面積為0.890，Extended Tofts模型曲線下面積為0.816。

同時(shí)，時(shí)間分辨力、動(dòng)脈輸出函數(shù)、掃描持續(xù)時(shí)間等均會(huì)對BBB通透性數(shù)據(jù)測量的準(zhǔn)確性造成影響[4]，本研究在上述指標(biāo)一致的情況下進(jìn)行兩種藥代動(dòng)力學(xué)模型的數(shù)據(jù)分析，一定程度上提高了兩組數(shù)據(jù)的可比性，但由于臨床工作所限，掃描持續(xù)時(shí)間相對較短，有可能低估對比劑由血管外細(xì)胞外間隙回流入血管內(nèi)的量，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此在今后的研究中需進(jìn)一步加大樣本量并延長掃描時(shí)間，以獲取更可靠的信息。另外，腦白質(zhì)高信號(hào)嚴(yán)重程度診斷的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為腦白質(zhì)高信號(hào)體積，因?yàn)楦牧糉azekas評(píng)分與腦白質(zhì)高信號(hào)體積具有良好的相關(guān)性，既往文獻(xiàn)中多采用此評(píng)分方法評(píng)估白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度[1，12]，因此本研究采用了改良Fazekas評(píng)分，2017年美國AHA協(xié)會(huì)發(fā)布的《無癥狀腦血管病患者的卒中預(yù)防》[8]也強(qiáng)調(diào)了Fazekas評(píng)分的準(zhǔn)確性和有效性。

綜上所述，應(yīng)用DCE-MRI可以為缺血性腦白質(zhì)病變發(fā)病機(jī)制提供重要的影像學(xué)依據(jù)，Patlak藥代動(dòng)力學(xué)模型較Extended Tofts雙室藥代動(dòng)力學(xué)模型更適用于評(píng)價(jià)缺血性腦白質(zhì)病變。

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SelectionofpharmacokineticmodelofDCE-MRIforischemicwhitematterdisease

Li Man，Li Yue，Gao Shuai，et al.

Department of Radiology，Beijing Chaoyang Hospital，Beijing 10020，China

Objective:Using dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI) to evaluate the application value of two different tracer-kinetic models for ischemic white matter disease.MethodsFrom April to October,2016,fifty-seven subjects were recruited and divided into 2 groups based on the Fazekas score:control group (score 0～2,n=18,male/female:10/8) and patients's group (score 3～6,n=39,male/female:17/22).All of the participants undertook DCE-MR scanning.Patlak model and extended tofts model were used to study the Ktrans value of white matter disease.The difference of Ktrans value between the two groups was conducted using Mann-whitney U test．The sensitivity and specificity of Ktrans value obtained by the two different models were analyzed with receiver operating characteristic (ROC) curve.ResultsThe Ktrans values obained by Patlak model was 0.20 (0.05,0.31)×10-4min-1and 0.62 (0.39,1.12)×10-4min-1respectively for control and patients' group,which was 4.00 (1.80,5.99)×10-4min-1and 7.20 (4.60,13.20)×10-4min-1respectively for the two groups by extended tofts model.The Ktrans values of patients group obtained by the two models were higher than that of control group,with significant difference (Plt;0.001).The Ktrans values obtained by Patlak model had the better sensitivity (74.36%) and specificity (94.44%) as compared with that of extended tofts model.ConclusionsKtrans from DCE-MRI might provide a valuable reference for the pathogenesis of ischemic white matter disease,and the Patlak model is more suitable for the evaluation of ischemic white matter disease.

Blood-brain barrier； Magnetic resonance imaging； Models

100020 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科(李曼、高帥、劉明熙、周洋、蔣濤)，神經(jīng)內(nèi)科(李悅、胡文立)

李曼(1985-)，女，河北保定人，博士，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)及骨關(guān)節(jié)影像診斷工作。

蔣濤，E-mail：jiangtao@bjcyh.com

國家自然科學(xué)基金(81271309)

R445.2； R743

A

1000-0313(2017)11-1122-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.11.005

2017-03-31)