DCE-MRI定量參數對前列腺癌內分泌治療的療效評價

顧偉光， 趙文露， 楊毅， 沈鈞康， 錢林清，武江芬

·腹部影像學·

DCE-MRI定量參數對前列腺癌內分泌治療的療效評價

顧偉光， 趙文露， 楊毅， 沈鈞康， 錢林清，武江芬

目的回顧性分析前列腺癌(PCa)內分泌治療前后DCE-MRI定量參數的變化，探討DCE-MRI定量參數作為分析指標在用于PCa內分泌治療后療效監(jiān)測的價值。方法收集經病理學證實的33例PCa患者的臨床和影像資料。測量定量參數：轉運常數(Ktrans)、血管外細胞外間隙體積百分數(Ve)和速率常數(Kep)在內分泌治療前后癌區(qū)的各參數值和血清PSA水平，對前后間參數變化的差異作統(tǒng)計學分析，并探討DCE-MRI定量參數變化與PSA值變化之間的相關性。結果治療前癌區(qū)的Ktrans(3.2502±1.46)×10-3min-1、Kep(2.3341±1.59)×10-3min-1、Ve 1.1.7475±0.87、PSA (59.9054±37.15)μg/L，治療后癌區(qū)的Ktrans(2.1873±1.19)×10-3min-1、Kep(1.0325±0.68)×10-3min-1、Ve 2.0512±0.75、PSA (2.4831±3.93)μg/L；，其中癌區(qū)Ktrans、Kep值、PSA值在治療前后間的差異均有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)，而Ve在治療前后間的差異沒有統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。Spearman相關分析顯示癌區(qū)治療前后DCE-MRI的參數變化與PSA值變化無相關性(Pgt;0.05)。結論DCE-MRI的定量參數Ktrans、Kep在PCa內分泌治療后發(fā)生變化，可用于臨床PCa內分泌治療的療效監(jiān)測，可作為臨床PCa療效檢測指標PSA的補充。

前列腺腫瘤； 擴散加權成像； 磁共振成像； 動態(tài)增強； 內分泌治療

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。PCa內分泌治療后的療效評估監(jiān)測尤為重要。PSA是療效判斷的重要指標，但不是特異性標記物 ，且不能完全反映治療后腫瘤組織學和生物學變化[1]。因此，在PCa患者長期隨訪中，PSA需聯(lián)合其他檢查，以提高對腫瘤的監(jiān)測效能。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)檢查反映的是腫瘤的血管特征。本研究的目的是通過回顧性分析前列腺癌在內分泌治療前后DCE-MRI定量參數的變化及其與PSA值變化的相關性，評價DCE-MRI定量參數對PCa內分泌治療療效監(jiān)測與評估的價值。

材料與方法

1.病例資料

搜集2010年5月-2015年2月蘇州大學附屬第二醫(yī)院的PCa患者的病例資料。入組標準：病例經穿刺活檢病理證實為PCa；僅用內分泌進行治療，并經臨床確認治療有效；治療前后均行常規(guī)MRI檢查和PSA檢測，且兩種檢查時間間隔不超過4周。排除標準：臨床治療無效；缺乏前后完整PSA監(jiān)測數據，兩種檢查間隔時間大于4周。最終入組33例患者，年齡57～86歲，平均72歲。臨床癥狀：血尿28例，關節(jié)疼痛11例，尿頻、尿急30例，無明顯不適3例。

2.臨床內分泌治療方法及療效評價標準

前列腺癌內分泌治療方法主要為抗雄激素治療，包括雄激素受體拮抗劑和/或促性腺激素釋放激素類似物，以達到血清睪酮去勢水平標準的治療。入組的33例PCa患者均選擇內分泌抗雄激素治療，治療藥物包括：①抑那通(Enantone)，3.75 mg皮下注射，每28天注射一次，終身注射治療；②氟他胺(Flutamide)：口服片劑，250 mg/次，3次/天。藥物治療的副作用有性欲減退、陽痿、乳腺發(fā)育女性化、睪丸萎縮、惡心嘔吐、發(fā)熱潮紅、肝功能損傷等?？剐奂に刂委熀髲桶l(fā)者同時加用抗腫瘤藥物多西他賽和強的松進行治療。

根據中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)，臨床常用PCa內分泌治療的療效評價標準：①治療后血清PSA存在不同程度的下降，提示治療有效；②B超、CT或MRI提示前列腺體積縮小或無增大；核素骨掃描提示轉移灶縮小，或核素濃聚程度降低，提示病情穩(wěn)定或好轉；③臨床癥狀改善，提示治療有效。反之判定PCa復發(fā)進展，應該具備以下條件：①血清睪酮水平達去勢程度(lt;1.7 nmol/L)；②間隔1周，連續(xù)三次PSA值上升，較治療后的最低值升高gt;50%的視為去勢抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer，CRPC)，即生化復發(fā)。

3.血清PSA值檢測方法

采用Bayer ACS180 PLUS全自動化學發(fā)光免疫分析儀雙抗體夾心磁微?；瘜W發(fā)光法進行檢測。

4.MRI檢查

采用Philips intera achieva 1.5T雙梯度超導型全身MR成像系統(tǒng)，敏感度編碼心臟陣列線圈(SENSE)為接收線圈。檢查前一天腸道準備，防止直腸內氣體對MRI成像產生影響。行MRI檢查前囑患者排空膀胱，以降低尿液流動的影響和磁敏感效應對檢查的干擾。T1WI/T2WI掃描參數：前列腺橫軸面、矢狀面和冠狀面TSE-T2WI，掃描范圍包括整個前列腺和精囊。盆腔大范圍橫軸面T1WI、橫軸面抑脂T2WI-SPAIR，從髂血管分叉掃描至盆底。DCE-MRI掃描參數：采用3D-T1FFE-WATS序列進行檢查，定位與橫軸面T2WI保持一致，掃描參數：TR 9.9 ms，TE 5.0 ms，層厚5.2 mm，層間距-2.6 mm，NSA1次，視野400 mm×400 mm，矩陣224×256，掃描范圍包括整個前列腺。采用Ulrich高壓注射器進行靜脈團注對比劑馬根維顯(0.2 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s，對比劑注入前、后分別注入20 mL生理鹽水?？倰呙钑r間4～5 min，每期掃描時間10～12 s)。

5.數據采集及圖像分析

入組病例MRI資料均采用血流動力學定量分析軟件Omni Kinetics進行后處理，計算出定量參數，各參數值均為系統(tǒng)軟件自動測出：①Ktrans(轉運常數)，代表單位時間內每單位體積組織中從血液進入EES的對比劑量，由單位體積的血液流量、管壁滲透性及毛細血管的表面積決定，單位為min-1。②Ve(血管外細胞外間隙體積百分數)，代表單位體積組織內EES的體積，取值0～1。③Kep(速率常數)：代表單位時間內由EES進入血管的對比劑量，單位為min-1。由兩名從事臨床前列腺MRI診斷的醫(yī)師進行分析，在前列腺橫軸面顯示病灶的最大層面觀察病灶T2WI、DWI及DCE-MRI信號特點，結合病理穿刺的部位，參照H?tker等[2]的方法選擇興趣區(qū)(ROI)。在DCE-MRI圖像上繪制ROIs，盡量避開壞死區(qū)域、囊變、出血、鈣化、尿道、膀胱、精囊腺、血管神經束等結構，ROIs面積視病灶的大小而定。在治療后2～29個月(平均8.5個月)用同樣方法測量癌區(qū)的定量參數，病灶盡量選擇在同一層面。本研究搜集癌區(qū)定量參數33個。

6.統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行資料錄入分析，所有計量資料采用平均值±標準差進行描述。PCa癌區(qū)內分泌治療前后DCE-MRI各參數變化的比較采用配對樣本t檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對治療前后癌區(qū)定量參數變化與PSA變化的相關性采用Spearman相關性檢驗。

結果

1.PCa治療前后MRI表現(xiàn)

PCa內分泌治療前癌灶T2WI均呈低信號改變，33例PCa病灶增強后均有不同程度強化，表現(xiàn)為早期明顯強化(圖1)。治療有效患者的定量參數偽彩圖顯示滲透性減低(圖2)。

2.癌區(qū)治療前后DCE-MRI參數變化

前列腺癌區(qū)的Ktrans值、Kep值在治療后較治療前減低，且差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；而Ve在治療后較治療前增加，但差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)。PSA值治療后較治療前減低，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.0001)，見表1。Spearman相關性分析顯示，治療前后定量參數變化與PSA值變化間無相關性(Pgt;0.05)，見表2。

表1 癌區(qū)治療前后DCE-MRI參數變化的統(tǒng)計學分析

圖1 男，82歲，前列腺腺癌，治療前血清總PSA值13.3ug/L。a)動態(tài)增強示中央腺體右側癌區(qū)呈明顯強化； b) Ktrans圖，測量定量參數Ktrans為2.877×10-3min-1； c) Kep圖，測量定量參數Kep為4.914×10-3min-1； d) Ve圖，測量Ve為0.590。圖2 男，82歲，前列腺腺癌，治療后血清總PSA值4.65ug/L。治療后癌區(qū)的滲透性較前減低。a) 動態(tài)增強示中央腺體右側癌區(qū)強化程度較治療前減低； b) Ktrans圖，測量定量參數Ktrans為2.069×10-3min-1，較治療前減低； c) Kep圖，測量定量參數Kep為1.493×10-3min-1，較治療前減低； d) Ve圖，測量Ve為1.667，較治療前增高。

參數斯皮爾曼相關系數校正P值Ktrans(min-1)和PSA-0．2160．228Kep(min-1)和PSA0．0580．749Ve和PSA-0．1850．303

討論

1.PSA在PCa內分泌治療療效評價中的作用

PCa的內分泌治療主要是通過降低體內雄激素水平和抑制雄激素的作用，從而達到抑制PCa細胞生長，致使癌細胞凋亡的目的。PSA是由前列腺腺泡和導管上皮細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，仍是療效評估的重要臨床指標。但是Small等[1]研究顯示PSA測定不能完全評估PCa經過激素替代治療或放療后的療效。PSA并不是PCa的特異性標記物，約20%PCa患者在腫瘤發(fā)生臨床進展時，檢測出的PSA水平在正常范圍內[3]。雖然PSA在PCa的診斷、復發(fā)評估及療效監(jiān)測方面有重要意義，但僅靠PSA監(jiān)測評估PCa療效存在一定的局限性和片面性。

2.PCa內分泌治療前后DCE-MRI定量參數分析

PCa的生長、浸潤和轉移均依賴于腫瘤血管形成，腫瘤的微血管在形態(tài)上主要表現(xiàn)為：血管粗細不均、扭曲、不規(guī)則分布及廣泛吻合的血管網形成；毛細血管壁肌層和基底膜缺乏不完整、內皮細胞之間的間隙增大，導致了PCa腫瘤血管的通透性增加。DCE-MRI定量參數用于評價腫瘤生理特性，是以腫瘤內微血管密度(MVD)及血管通透性變化為基礎，利用藥物動力學模型進行數學分析得出灌注參數，從微血管密度變化及血管通透性方面評價PCa組織的血流灌注特征[4]，如：Ktrans、Ve、Kep等，有文獻[5-6]研究顯示腫瘤組織DCE-MRI定量參數Ktrans、Kep、Ve值高于前列腺非癌區(qū)。本研究治療后癌區(qū)的定量參數Ktrans從治療前的(3.2502±1.46)min-1降至(2.1873±1.19)min-1，Kep值從治療前的(2.3341±1.59)min-1降至(1.0325±0.68)min-1， Ktrans和Kep在治療前后差異均具有統(tǒng)計學意義(P=0.002、0.000)；而Ve差異無統(tǒng)計學意義(P=0.136)。文獻研究[2,7]顯示治療前后癌區(qū)的Ktrans值顯著降低，前后差異具有統(tǒng)計學意義。

內分泌治療后，PCa瘤體內微血管生成受到抑制，引起血管收縮、毛細血管變性和內皮細胞死亡，加深了PCa細胞的缺氧程度，導致Ktrans值降低。Barrett等[7]研究顯示PCa經過ADT治療前后定量參數Kep的差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)，顯示可用Kep預測治療反應。同樣Zwick等[8]的研究結果顯示Ktrans和Kep在抗腫瘤血管生成的療效評價方面有較高的應用潛能。PCa細胞學和動物模型研究表明[9]，抗雄激素治療后，體內雄激素水平的降低可引起血管內皮生長因子的下降，并導致腫瘤細胞死亡、腫瘤血管退化，同時有效的抗雄激素治療還可以降低PCa組織的血流量和氧合作用[10]，使腫瘤乏氧程度加重，在細胞水平使細胞核收縮、細胞空泡形成，細胞凋亡和壞死[11]，從而起到有效的抗腫瘤血管生成作用。因此，基于DCE-MRI的技術原理，DCE-MRI參數可以用于反映PCa內分泌治療后的抗腫瘤血管效應。目前關于Ve在PCa內分泌治療的療效評價方面的研究報告較少，Huang等[12]研究顯示PCa內分泌治療后腫瘤細胞發(fā)生壞死、崩解，導致癌組織微環(huán)境中細胞外間隙增加，引起癌灶的Ve值增大，本研究結果顯示PCa內分泌治療后雖然Ve值均有增加，但是治療前后間的差異無統(tǒng)計學意義。目前Ve在腫瘤療效評價中的價值存在較大爭論，汪曉紅等[13]認為Ve值在乳腺癌療效評估中價值不大，由于治療過程中腫瘤周圍出現(xiàn)不同程度水腫導致Ve值變化不穩(wěn)定。

3.PCa內分泌治療后DCE-MRI的參數變化與PSA值變化的相關性

DCE-MRI是反映腫瘤血管生成的替代性生物學標志物，相對于PSA可以提供更豐富的有價值的信息。Padhani等[10]研究發(fā)現(xiàn)PCa患者經治療后Ktrans值的減低與PSA減低趨勢呈正相關，而與體積的變化呈弱相關。Barrett等[7]研究顯示PCa經ADT治療后DCE-MRI參數隨著PSA的變化而發(fā)生相應的變化，Kep與PSA具有顯著相關性，顯示用Kep預測ADT的治療反應具有可行性。本研究對DCE-MRI參數變化與PSA變化間進行Spearman相關分析，結果顯示兩者間無相關性(Pgt;0.05)，分析原因可能與以下因素有關：本研究的樣本量不足； 測量時人為主觀因素的影響導致數據準確性產生的偏差。

4.不足和展望

首先，本研究的樣本量有限，尤其是符合入組條件的DCE-MRI檢測的PCa僅33例，無法進行分類研究，如根據腫瘤Gleason評分進行分類等；其次，本研究是回顧性研究，沒有考慮到MRI檢查方案及其參數對研究的影響，對研究結果可能產生偏差。因此本研究結果需要進一步深入研究來驗證，在今后的工作中將完善研究方案，進行前瞻性研究，積累病例增加樣本量，以MRI引導/定位下的穿刺活檢病理為參考標準，以提高研究可信度。

本研究結果表明，DCE-MRI定量參數Ktrans和Kep值可作為PCa內分泌治療后療效監(jiān)測的指標，可以作為臨床PCa療效檢測指標PSA的補充，具有潛在的臨床應用價值；而Ve值在PCa療效評估中的作用還有待進一步研究。

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TheevaluationofDCE-MRIquantitativeparametersontheefficacyofendocrinetherapyinprostatecancer

GU Wei-guang,ZHAO Wen-lu,YANG Yi,et al.

Department of Radiology,Suzhou Wuzhong People's Hospital，Jiangsu 215004,China

Objective:The quantitative parameters of DCE-MRI before and after endocrine therapy were retrospectively analyzed,aiming to evaluate the value of these parameters considered as an index of analysis to monitor the endocrine therapy effect to prostate cancer (PCa),and to explore the correlation between the parameters with serum PSA level.MethodsThe clinical and imaging data of 33 patients with pathologically confirmed PCa were collected.The parameters such as Ktrans,Ve and Kep and the serum PSA level were measured and obtained before and after endocrine therapy.The difference between the parameters before and after was analyzed for statistical analysis.ResultsBefore treatment,Ktrans value in the cancer area was (3.2502±1.46)×10-3min-1,Kep=(2.3341±1.59)×10-3min-1,and Ve=1.1.7475±0.87.PSA was (59.9054±37.15)μg/L.After treatment,Ktrans=(2.1873±1.19)×10-3min-1,Kep=(1.0325±0.68)×10-3min-1,Ve=2.0512±0.75,PSA=(2.4831±3.93)μg/L;The difference of Ktrans,Kep and PSA was statistically significant (Plt;0.05),but the difference of Ve had no significant statistical difference (Pgt;0.05).Spearman correlation analysis showed that there was no significant correlation between DCE-MRI parameters and PSA values before and after treatment (Pgt;0.05).ConclusionThe changes of quantitative parameters of DCE-MRI Ktrans,Kep in PCa after endocrine therapycan be used as a clinical index and supplement to serum PSA level for evaluating clinical endocrine therapy efficacy in prostate carcinoma for efficacy evaluation.

Prostate neoplasms; Diffusion weighted imaging; Magnetic resonance imaging; Dynamic enhancement; Endocrine therapy

215128 江蘇，蘇州市吳中人民醫(yī)院(顧偉光、錢林清)；215004 江蘇，蘇州大學附屬第二醫(yī)院(趙文露、楊毅、沈鈞康)；211100 南京，通用電氣醫(yī)療集團(武江芬)(武江芬)

顧偉光(1981-)，男，江蘇鹽城人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系統(tǒng)影像診斷工作。

蘇州市科技局科技發(fā)展計劃項目(SYS201475)

趙文露，E-mail：15599016119@163.com

R445.2； R737.25

A

1000-0313(2017)11-1187-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.11.019

2017-01-16)