甘酸緩急組方聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對(duì)肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓患者一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷信號(hào)通路的影響※

王 健 王慶海 韓錦勝 陳建業(yè) 張萬(wàn)輝 尹廣利

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北 滄州 061001)

甘酸緩急組方聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對(duì)肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓患者一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷信號(hào)通路的影響※

王 健 王慶海 韓錦勝 陳建業(yè) 張萬(wàn)輝 尹廣利

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，河北 滄州 061001)

目的觀察甘酸緩急組方聯(lián)合苯磺酸氨氯地平對(duì)肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓患者一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(NO-cGMP)信號(hào)通路的影響。方法將135例肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組67例予苯磺酸氨氯地平治療，治療組68例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用甘酸緩急組方治療。2組均治療4周后統(tǒng)計(jì)臨床療效，并觀察2組治療前后血壓(收縮壓、舒張壓)、血漿一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)變化情況。結(jié)果治療組總有效率100%，對(duì)照組總有效率88.1%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。2組治療后血壓均明顯降低(Plt;0.05)，且治療組降低優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)。2組治療后NO、NOS、cGMP水平均升高(Plt;0.05)，且治療組升高優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)。結(jié)論甘酸緩急組方可有效降低肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓患者血壓水平，其降壓機(jī)制可能與調(diào)節(jié)NO-cGMP信號(hào)通路有關(guān)。

高血壓；中西醫(yī)結(jié)合療法

原發(fā)性高血壓是臨床常見(jiàn)慢性疾病，是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步，原發(fā)性高血壓發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2015)》顯示，2012年我國(guó)居民高血壓患者將近2.6億，患病率約為25.2%，高血壓患者人群數(shù)目如此龐大[1]，而且我國(guó)高血壓患者治療率僅為41.1%，控制率更低，約為13.8%[2]。因此，針對(duì)我國(guó)高血壓人群的現(xiàn)狀，預(yù)防、控制及治療高血壓有著極為重要的意義。目前，西醫(yī)對(duì)于原發(fā)性高血壓的治療主要以改善生活方式，低鹽低脂飲食，配合長(zhǎng)期降壓藥物治療，盡管不能從根本上治愈原發(fā)性高血壓，但是通過(guò)規(guī)范的藥物治療可以達(dá)到控制高血壓的效果。中醫(yī)對(duì)于高血壓的認(rèn)識(shí)和診治較西醫(yī)更為久遠(yuǎn)，但是古代中醫(yī)由于認(rèn)識(shí)有限，只是局限于血壓增高引起的頭痛、頭暈等癥狀，因此并不十分系統(tǒng)和完善。然而中醫(yī)以整體觀念和辨證論治理念為指導(dǎo)，采用的個(gè)體化治療方案在治療原發(fā)性高血壓方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和一定的臨床療效。2013-09—2015-09，我們應(yīng)用甘酸緩急組方聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓68例，并與苯磺酸氨氯地平治療67例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部135例均為我院中醫(yī)內(nèi)科、心內(nèi)科門(mén)診患者，隨機(jī)分為2組。治療組68例，男48例，女20例；年齡31～62歲，平均(45.9±13.8)歲；病程3～13年，平均(7.6±4.1)年。對(duì)照組67例，男46例，女21例；年齡32～63歲，平均(48.3±14.8)歲；病程2～14年，平均(7.2±5.3)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[3]確診。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中有關(guān)肝陽(yáng)上亢證標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡30～65歲；②符合原發(fā)性高血壓西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證為肝陽(yáng)上亢證；④高血壓水平為1級(jí)或2級(jí)；⑤向患者及其家屬告知本研究情況，患者或其家屬對(duì)于本研究情況理解知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并具有臨床意義的肝功能、腎功能異常者；②合并心力衰竭患者；③合并風(fēng)濕性疾病，如血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；④妊娠或哺乳期患者；⑤對(duì)多種藥物、食物、花粉成分等過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10950224)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用甘酸緩急組方。藥物組成：炙甘草15 g，白芍25 g，菊花12 g，夏枯草12 g，天麻10 g，生牡蠣20 g，木瓜15 g，柴胡10 g，枳殼6 g。全部中藥均使用配方顆粒，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供。日1劑，分早、晚2次沖服。

1.3.3 療程 2組均治療4周后統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后血壓(收縮壓、舒張壓)、血漿一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)變化情況。治療前后各監(jiān)測(cè)血壓1次。由同一醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行測(cè)量，取2次測(cè)量后平均值，分別記錄收縮壓、舒張壓值。血漿NO、NOS、cGMP水平治療前后各檢測(cè)1次。試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，操作按說(shuō)明書(shū)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少gt;70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少gt;30%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少lt;30%[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血壓比較 見(jiàn)表1。

治療組(n=68)治療前治療后對(duì)照組(n=67)治療前治療后收縮壓152．6±8．7136．0±6．3?△154．6±9．3140．4±8．5?舒張壓98．2±6．984．2．0±5．6?△97．7±7．888．3±6．5?

與本組治療前比較，*Plt;0.05；與對(duì)照組治療后比較，△Plt;0.05

由表1可見(jiàn)，2組治療后血壓(收縮壓、舒張壓)均明顯降低(Plt;0.05)，且治療組降低優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)。

2.2 2組治療前后NO、NOS及cGMP比較 見(jiàn)表2。

治療組(n=68)治療前治療后對(duì)照組(n=67)治療前治療后NO(μmol/L)43．97±7．9849．88±10．29?△44．59±10．6646．91±11．69?NOS(U/mL)41．65±20．4459．28±17．33?△43．28±20．8952．32±15．78?cGMP(ng/L)4．76±1．116．57±1．09?△4．91±1．065．88±1．23?

與本組治療前比較，*Plt;0.05；與對(duì)照組治療后比較，△Plt;0.05

由表2可見(jiàn)，2組治療后NO、NOS、cGMP水平均升高(Plt;0.05)，且治療組升高優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)。

2.3 2組臨床療效比較 見(jiàn)表3。

表3 2組臨床療效比較 例

與對(duì)照組比較，*Plt;0.05

由表3可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05),治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(NO-cGMP)信號(hào)通路廣泛存在于人體組織，在人體內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。然而NO信號(hào)通路的異常也會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，尤其是心腦血管疾病，NO-cGMP信號(hào)通路異常在諸多環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要的病理生理學(xué)作用[5-7]。NO主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生釋放[8]。L-精氨酸經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO合成酶氧化作用形成NO[9]，NO與血管肌細(xì)胞膜上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)結(jié)合，催化三磷酸苷(GTP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)[10]，降低肌細(xì)胞胞漿內(nèi)游離的Ca2+濃度，影響血管平滑肌膜上的鈣調(diào)蛋白通道的活性，最終引起血管平滑肌的舒張[11]。NO信號(hào)通路中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可導(dǎo)致其生理作用受到影響，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。眾多研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血液中NO水平明顯減低[12-13]，應(yīng)用降壓藥物治療后NO水平均有不同程度的升高[14]。有研究將小鼠的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因敲除后，發(fā)現(xiàn)小鼠血壓明顯增高，并且小鼠的血管對(duì)乙酰膽堿的舒張反應(yīng)明顯下降[15]。苯磺酸氨氯地平片是臨床上常用的降壓藥物，屬于二氫吡啶類長(zhǎng)效的鈣離子拮抗劑，主要通過(guò)阻斷細(xì)胞膜上的鈣離子通道，阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起血管的舒張，起到降壓的作用。此外，苯磺酸氨氯地平也可以改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能[16]。

原發(fā)性高血壓屬中醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”范疇。根據(jù)臨床表現(xiàn)常分為肝陽(yáng)上亢型、痰濕中阻型、瘀血阻竅型、氣血虧虛型等型進(jìn)行論治。肝陽(yáng)上亢型臨床最為常見(jiàn)，通常采用滋陰潛陽(yáng)、平肝熄風(fēng)等方藥進(jìn)行治療，此類方藥的運(yùn)用主要基于臟腑氣血陰陽(yáng)辨證理論體系。氣味學(xué)說(shuō)是中醫(yī)藥學(xué)理論的一門(mén)重要學(xué)說(shuō)，主要研究藥物的四氣五味、主治作用及藥物的配伍機(jī)制。盡管臨證遣方用藥時(shí)會(huì)關(guān)注藥物的氣味，但很少會(huì)以氣味學(xué)說(shuō)來(lái)指導(dǎo)組方用藥。甘酸緩急組方是以氣味學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)，結(jié)合臟腑氣血陰陽(yáng)辨證理論，而制定的治療肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓的中藥復(fù)方。方中甘草、白芍、木瓜甘酸相配，柔肝緩急?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》曰“肝苦急，急食甘以緩之”?！端貑?wèn)·至真要大論》曰“厥陰之勝，治以甘清，佐以苦辛，以酸瀉之”。甘味之藥具有和緩之用?！昂汀奔础昂椭?、調(diào)和諸藥”?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證第一》曰“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。肝臟病變，多傳脾胃，是以木旺乘土，故以甘味之藥培補(bǔ)脾胃。“緩”具“緩急、緩毒之功”。甘能緩解肢體拘急、疼痛之狀。肝陽(yáng)上亢，風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)，多表現(xiàn)出以頭痛、眩暈、急躁易怒、肢體震顫、脈弦急等為主的肝急病變，故以甘味之藥緩解肝急。因此，《內(nèi)經(jīng)》提出了以甘味藥物治療肝病的原則，予以甘味中藥甘草。酸味為肝之本味，酸入肝，養(yǎng)肝體，柔肝氣，故予以酸味之白芍、木瓜。柴胡、枳殼辛散疏肝，暢達(dá)肝氣。天麻、牡蠣鎮(zhèn)肝熄風(fēng)潛陽(yáng)，以納肝氣。菊花、夏枯草苦寒瀉肝清熱，以除肝之郁熱。諸藥相伍，以達(dá)柔肝緩急、平抑肝陽(yáng)之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，天麻能夠降低血管阻力，增加血流量，增強(qiáng)血管彈性和對(duì)血壓的緩沖力，從而起到降壓的作用[17]；夏枯草對(duì)于高血壓模型動(dòng)物以及在臨床研究中都有很好的降壓作用[18-19]。

本研究顯示，治療組較對(duì)照組在臨床癥狀、診室血壓等方面改善更加明顯，說(shuō)明甘酸緩急組方能夠更好地改善患者的臨床癥狀，降低血壓。研究亦顯示治療組NO、NOS、cGMP水平較對(duì)照組明顯提高,說(shuō)明治療組患者內(nèi)皮細(xì)胞可能得到了進(jìn)一步改善，對(duì)NO-cGMP信號(hào)通路的調(diào)節(jié)可能是甘酸緩急組方成分治療高血壓的一種機(jī)制。以氣味學(xué)說(shuō)理論為指導(dǎo)的甘酸緩急組方治療肝陽(yáng)上亢型原發(fā)性高血壓具有一定的有效性，盡管實(shí)驗(yàn)以及臨床研究證實(shí)方中的天麻、夏枯草等中藥具有降壓作用，但中藥組方的有效成分之復(fù)雜以及作用靶點(diǎn)范圍之廣，絕非單味中藥功用所能完全概括的。而且應(yīng)用中醫(yī)藥治療原發(fā)性高血壓必須運(yùn)用中醫(yī)思維，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，進(jìn)行辨證論治，方能取效。

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2017-06-26)

(本文編輯：董軍杰)

StudyontheeffectofGansuan-huanjiprescriptioncombinedwithamlodipinebesylateonnitricoxide-cyclicguanosinemonophosphatesignalpathwayinessentialhypertensionpatientswithliver-yanghyperactivitytype

WANGJian,WANGQinghai,HANJinsheng,etal.

DepartmentofInternalMedicineofTraditionalChineseMedicine,CangzhouHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061001

ObjectiveTo observe the effects of Gansuan-huanji prescription combined with amlodipine besylate on nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate (NO-cGMP) signal pathway in essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type.Methods135 essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type were randomly divided into two groups. 67 cases in the control group were treated by amlodipine besylate, and 68 cases in the treatment group were treated by Gansuan-huanji prescription on the basis of the control group. The clinical effects were evaluated after treatment 4 weeks in two groups. The blood pressure including systolic blood pressure and diastolic blood pressure, plasma NO, nitric oxide synthase (NOS) and cyclic guanosine monophosphate(cGMP)before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe total effective rate in treatment group (100%) was higher than that in control group (88.1%,Plt;0.05). The blood pressure after treatment obviously reduced in two groups (Plt;0.05), and the reduction in treatment group was superior to that in control group (Plt;0.05). The NO, NOS and cGMP after treatment increased in two groups (Plt;0.05), and which in treatment group was higher than those in control group (Plt;0.05).ConclusionGansuan-huanji prescription can effectively reduce the blood pressure of essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type, and its antihypertensive mechanism may be related to regulating NO-cGMP signal pathway.

Hypertension; Combined therapy of Chinese and western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.021

※ 項(xiàng)目來(lái)源：河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014351)

王健(1985—)，男，主治中醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療心血管病。

R544.105.8

A

1002-2619(2017)10-1522-04