姜黃素對大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用機制研究※

郭二坤 梁朝輝 米中波 彭立威 徐 彬

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050000)

實驗研究

姜黃素對大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的作用機制研究※

郭二坤 梁朝輝△米中波1彭立威2徐 彬3

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050000)

目的探討姜黃素對大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)的作用機制。方法將40只成年雄性SD大鼠隨機分為4組，空白組、模型組、尼莫地平組及姜黃素組，每組10只。通過枕大池注血法建立SAH模型，造模成功30 min后，空白組、模型組均予二甲基亞砜2 mL腹腔注射；尼莫地平組予注射用尼莫地平0.05 mg/kg(2 mL二甲基亞砜溶解)腹腔注射；姜黃素組予姜黃素300 mg/kg(2 mL二甲基亞砜溶解)腹腔注射。給藥4 h后，測定各組大鼠血清白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，在光學顯微鏡下觀察基底動脈的形態(tài)變化和管壁厚度，記錄各組大鼠基底動脈直徑。結(jié)果模型組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α均較空白組升高(Plt;0.05)，基底動脈直徑降低(Plt;0.05)，說明造模成功。尼莫地平組、姜黃素組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α均低于模型組(Plt;0.05)，基底動脈直徑高于模型組(Plt;0.05)，說明治療有效。姜黃素組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α均低于尼莫地平組(Plt;0.05)，基底動脈直徑高于尼莫地平組(Plt;0.05)，說明姜黃素組治療優(yōu)于尼莫地平組。結(jié)論姜黃素具有擴張顱內(nèi)血管的作用，能降低炎性因子而發(fā)揮抗炎作用，可作為新的治療CVS的藥物進行臨床推廣。

血管痙攣，顱內(nèi)；蛛網(wǎng)膜下腔出血，并發(fā)癥；尼莫地平；疾病模型，動物

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)常突然發(fā)生，是腦底部或腦表面的病變血管破裂，動脈血注入蛛網(wǎng)膜下腔或在腦和蛛網(wǎng)膜之間而引起的臨床綜合征，75%～80%的SAH由動脈瘤破裂引起，發(fā)病年齡多在40～60歲，每年發(fā)病率大約是10/100 000[1]。雖然SAH的診斷技術和外科治療措施有了很大的提高和改進，但SAH患者的臨床預后仍不理想。研究發(fā)現(xiàn)，腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)在SAH后6 d達到高峰，并持續(xù)2～3周，CVS是SAH后最常見的高危并發(fā)癥，?？衫^發(fā)嚴重的腦組織缺血，進而出現(xiàn)遲發(fā)性腦缺血，導致患者遺留嚴重的神經(jīng)功能障礙，是SAH患者殘疾甚至死亡的重要原因之一[2-4]。CVS發(fā)病機制不確定，盡管采取了多種治療方法，但致殘率及死亡率仍很高。因此，明確CVS機制，采取積極的藥物干預，改善SAH預后，是臨床需要迫切解決的難題。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在腦動脈瘤破裂發(fā)生SAH后，血液進入蛛網(wǎng)膜下腔并裂解釋放出血紅蛋白、膽紅素等物質(zhì)從而激活免疫炎癥系統(tǒng)，SAH后腦動脈壁中有中性粒細胞、巨噬細胞和其他免疫細胞浸潤，免疫球蛋白及補體沉積，以及血管內(nèi)皮發(fā)生腫脹與變性凋亡、血管中膜及外膜增厚等炎癥表現(xiàn)。上述變化與CVS發(fā)生的時相及缺血性神經(jīng)功能損害相一致，而且在SAH大鼠腦組織中，許多與免疫炎癥相關的基因及其產(chǎn)物發(fā)生了明顯變化，具有許多潛在的副作用。因此，免疫炎癥反應是SAH后CVS有前景的治療靶點，抑制過度免疫反應和炎性細胞激活、浸潤及炎性細胞因子等的產(chǎn)生有望成為防止SAH后CVS的新的有效途徑。

研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗炎、降血糖、抗病毒和抗真菌作用，并且在腦外傷、腦出血、腦缺血中具有神經(jīng)保護作用[5]，同時發(fā)現(xiàn)姜黃素在SAH中，能夠降低死亡率和氧化應激反應，減輕SAH后CVS，但具體機制不詳。本實驗中我們應用姜黃素治療SAH大鼠，測定SAH后基底動脈直徑，以及血液中炎性因子，確定姜黃素通過擴張腦血管和抗炎作用來發(fā)揮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 成年雄性SD大鼠40只，體質(zhì)量200～250 g，購于河北醫(yī)科大學實驗動物中心，動物合格證號：SCXK(冀)2013-1-003。飼養(yǎng)在空調(diào)恒溫室內(nèi)，室溫19～25 ℃，相對濕度40%～70%，光照及黑暗時間分別為12 h，自由飲食取水。

1.1.2 實驗藥物及試劑 姜黃素(上海江萊生物科技有限公司)；注射用尼莫地平(瑞陽制藥有限公司，國藥準字H20070195)；水合氯醛(天津市光復精細化工研究所)；二甲基亞砜(上海鼓臣生物技術有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 動物分組 將40只成年雄性SD大鼠隨機分為4組，空白組、模型組、尼莫地平組及姜黃素組，每組10只。

1.2.2 模型制備 將大鼠稱質(zhì)量，空白組按0.3 mL/100 g體質(zhì)量，10%水合氯醛溶液進行腹腔麻醉,切開頭部皮膚切口，然后再縫合切口。其余3組按0.3 mL/100 g體質(zhì)量，10%水合氯醛溶液進行腹腔麻醉，麻醉后將大鼠仰臥位固定于鼠板上，消毒右腹股溝區(qū)，逐層切開皮膚及皮下組織，顯露股動脈，備用。改俯臥位，將大鼠固定于鼠板上，使頭前屈，枕部備皮，沿中線切開枕頂部皮膚及皮下組織、寰枕筋膜，顯露硬膜，經(jīng)枕部寰枕間硬膜處，穿刺枕大池，注射器緩慢回抽，可見清亮腦脊液而無血液，提示手術成功，抽出腦脊液0.1 mL后，自股動脈抽出0.1 mL血，將動脈血在2 min內(nèi)緩慢注入枕大池，穿刺針眼用骨蠟封閉，縫合皮膚。若大鼠表現(xiàn)為精神萎靡、嗜睡、進食少，表示造模成功。

1.2.3 給藥方法 造模成功30 min后，空白組、模型組均予二甲基亞砜2 mL腹腔注射；尼莫地平組予注射用尼莫地平0.05 mg/kg(2 mL二甲基亞砜溶解)腹腔注射；姜黃素組予姜黃素300 mg/kg(2 mL二甲基亞砜溶解)腹腔注射。

1.3 觀察指標及方法 ①給藥4 h后，抽取自體股動脈血2 mL，室溫下靜置4 h，12 000 r/min離心20 min，取血清，-20 °C冷卻保存，應用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定各組白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，具體方法按照試劑盒說明書(武漢博士德生物工程有限公司)操作。②給藥4 h后，將大鼠按0.3 mL/100 g體質(zhì)量，10%水合氯醛溶液進行腹腔麻醉后，經(jīng)左心室灌注0.9%氯化鈉注射液100 mL后，再灌注4%多聚甲醛磷酸鹽緩沖液(pH7.4)100 mL，灌洗完畢，雙側(cè)前頂枕開顱，在枕骨大孔上方，將含基底動脈的腦、小腦、腦干解剖完整取出，4%甲醛固定液固定24 h，取基底動脈分叉處的動脈，石蠟包埋，切片蘇木精-伊紅(HE)染色，在光學顯微鏡下觀察基底動脈的形態(tài)變化和管壁厚度，并采用圖像采集與分析系統(tǒng)(德國徠卡儀器有限公司)收集數(shù)據(jù)，記錄每只大鼠的基底動脈直徑。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α及基底動脈直徑比較 見表1。

組 別nIL-1β(pg/mL)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)基底動脈直徑(μm)空白組10190．42±29．15134．54±31．26150．29±10．53297±52模型組10906．32±81．12?632．87±73．02?530．56±10．27?168±22?尼莫地平組10238．23±39．64△173．61±44．94△430．45±10．77△200±32△姜黃素組10208．31±36．45△#167．67±41．37△#260．27±10．64△#215±30△#

與空白組比較，*Plt;0.05；與模型組比較，△Plt;0.05；與尼莫地平組比較，#Plt;0.05

由表1可見，模型組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α均較空白組升高(Plt;0.05)，基底動脈直徑降低(Plt;0.05)，說明造模成功。尼莫地平組、姜黃素組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α均低于模型組(Plt;0.05)，基底動脈直徑高于模型組(Plt;0.05)，說明治療有效。姜黃素組大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α均低于尼莫地平組(Plt;0.05)，基底動脈直徑高于尼莫地平組(Plt;0.05)，說明姜黃素組療效優(yōu)于尼莫地平組。

2.2 各組大鼠大腦病理解剖標本比較 肉眼觀察：空白組大鼠大腦病理解剖標本下未見蛛網(wǎng)膜下腔出血，模型組、尼莫地平組、姜黃素組大鼠大腦病理解剖標本與空白組比較，可見不同程度的粘連及血凝塊殘留，基底動脈及其分支被血凝塊包裹，腦組織腫脹，大體結(jié)構(gòu)無明顯變化。顯微鏡下觀察：空白組大鼠基底動脈管徑平滑，組織結(jié)構(gòu)基本正常，管壁無增厚(見圖1)；模型組大鼠基底動脈血管狹窄，管壁增厚，內(nèi)膜迂曲或斷裂，厚薄不一，可見粒細胞、單核細胞浸潤(見圖2)；尼莫地平組大鼠基底動脈血管直徑較模型組增寬，管壁較模型組變薄，血管痙攣不明顯，內(nèi)膜部分區(qū)域出現(xiàn)迂曲、皺褶或斷裂(見圖3)；姜黃素組大鼠基底動脈血管直徑無明顯改變，血管內(nèi)膜光滑，無皺褶及斷裂(見圖4)。

圖1 空白組大鼠基底動脈組織結(jié)構(gòu)(HE，×100) 圖2 模型組大鼠基底動脈組織結(jié)構(gòu)(HE，×100)

圖3 尼莫地平組大鼠基底動脈組織結(jié)構(gòu)(HE，×100) 圖4 姜黃素組大鼠基底動脈組織結(jié)構(gòu)(HE，×100)

3 討 論

SAH是臨床上常見疾病，具有極高的致殘率和死亡率，而SAH后CVS一旦發(fā)生，就很難逆轉(zhuǎn)，多數(shù)會進一步引起缺血性腦損害。影響SAH后發(fā)生CVS的因素很多，如血液中一氧化氮(NO)含量、血管內(nèi)皮細胞的功能障礙、血液中各種免疫因子的含量變化等，因此理論上姜黃素可通過抑制SAH后病理生理過程中的炎性反應而達到保護血管內(nèi)皮細胞的目的，減少各種免疫炎癥因子的分泌，進而緩解SAH后CVS的程度。研究發(fā)現(xiàn)，SAH與腦缺血一樣，炎癥反應在病理生理過程中起到關鍵性作用。我們應用姜黃素行SAH大鼠腹腔內(nèi)注射，從血液中炎性因子的變化及基底動脈的形態(tài)學變化來尋找SAH后CVS的新的治療方法。

本實驗通過向蛛網(wǎng)膜下腔注入自體血液，啟動炎性反應，細胞炎性因子增加和血管直徑縮窄，血流量降低，導致血管痙攣。近年來，許多學者提出關于SAH后CVS的機制，并且制作許多種動物模型(鼠、兔子、狗)，以驗證不同藥物對CVS的治療作用，其中不抗凝血注入枕大池制造的SAH模型可靠實用，與臨床SAH相似，因此大鼠SAH模型廣泛應用于藥物治療SAH后CVS的神經(jīng)藥理研究中。

尼莫地平是目前臨床上常用的預防和治療SAH后CVS的藥物。在SAH發(fā)生早期，血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及腦實質(zhì)內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生損害，鈣濃度異常升高，引起腦血管持續(xù)收縮，導致SAH后CVS，造成腦組織缺血壞死[7]。尼莫地平治療癥狀性SAH后CVS安全有效[8-9]，尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，有脂溶性并通過血腦屏障，選擇性作用于腦組織和腦血管平滑肌細胞膜上的受體依賴性鈣通道，增加細胞內(nèi)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等鈣離子的攝取和儲存作用，防止鈣超載，保護神經(jīng)線粒體的完整性，提高腦細胞的缺氧的耐受性，增加腦血流量，改善微循環(huán)，減輕腦水腫、腦缺血、顱內(nèi)高壓等繼發(fā)性損傷，從而保護腦組織，降低致殘率[10]。局部應用小劑量的尼莫地平有較強的擴張血管作用，大劑量尼莫地平實驗中未顯示與劑量相應的擴張血管作用。在應用尼莫地平擴張腦血管的治療中，應避免大劑量應用尼莫地平以防止低血壓導致腦灌注壓降低[11]，常規(guī)劑量預防性應用尼莫地平可防止遲發(fā)性腦梗死導致的繼發(fā)性腦損傷作用[12]。因此，我們選用臨床上解除CVS的經(jīng)典藥物尼莫地平作為對照，來檢驗姜黃素對SAH后CVS的效果。

當動脈瘤突然破裂時，血液急劇釋放入蛛網(wǎng)膜下腔，造成顱內(nèi)壓迅速增高，全腦血流灌注下降及短暫性腦缺血等病理生理事件，在顱內(nèi)短暫性腦缺血及紅細胞裂解物的刺激下，星形膠質(zhì)細胞及小細胞活化，導致炎癥反應通路被激活，合成并釋放大量炎癥因子，如細胞因子、趨化因子等，最終導致血腦屏障的破壞及腦水腫、細胞凋亡和氧化應激等。炎癥通路下游的炎癥因子包括IL-1β、IL-6、IL-1，IL-8及TNF-α[13]。炎癥因子與白細胞結(jié)合，使巨噬細胞、粒細胞等在血管外膜聚集，導致血管管壁增厚、管腔狹窄，加重腦缺血[14]。另外，一些炎癥因子可參與血腦屏障破壞，進入全身循環(huán)，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應，導致全身炎癥反應綜合征和多器官功能衰竭的發(fā)生[15]。在眾多的炎癥因子中，TNF-α是炎癥反應中具備多種功能的細胞因子，不僅正反饋激活放大炎癥反應，促使其他細胞因子的合成和降解，還可誘導細胞凋亡。動物實驗表明，TNF-α是SAH后最早表達的細胞因子，表達時相為SAH后24 h內(nèi)開始升高并緩慢持續(xù)96 h[16]，TNF-α對神經(jīng)細胞有直接損傷作用，尤其是細胞凋亡，TNF-α抑制劑也被發(fā)現(xiàn)可有效減弱海馬神經(jīng)元凋亡及腦血管痙攣的發(fā)生。許多證據(jù)證明[17]，SAH后早期炎癥通路的激活可促進釋放炎癥因子及血管活性物質(zhì)等系列級聯(lián)反應，細胞因子、細胞黏附分子及白細胞均參與其中[18]。早期促炎癥因子的增加，包括TNF-α、IL-6、IL-1等,它們可出現(xiàn)在SAH患者的血清和腦脊液中，并且與腦缺血造成的損傷呈正相關[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)，SAH后CVS的嚴重程度與TNF-α、IL-1β、IL-6相關[20]，降低炎癥通路下游的TNF-α、IL-1β、IL-6的水平，能夠抑制炎癥的擴展，發(fā)揮擴血管作用。尼莫地平通過抑制鈣離子(Ca2+)通道而發(fā)揮擴張血管作用，本實驗發(fā)現(xiàn)尼莫地平有降低TNF-α、IL-1β、IL-6作用，說明其有抗炎作用，尼莫地平組大鼠較模型組大鼠的基底動脈出現(xiàn)一定程度擴張，說明其發(fā)揮擴張血管的作用是多方面的。

腹腔內(nèi)應用30～300 mg/kg的姜黃素有預防腦缺血的作用[21]，有研究顯示姜黃素能降低IL-6的釋放，減輕腦水腫導致的繼發(fā)性腦損傷[22-23]，因此在急救治療階段，應盡早明確SAH診斷。本實驗應用300 mg/kg姜黃素治療，在擴張血管作用上優(yōu)于模型組和尼莫地平組，說明姜黃素通過降低IL-1β、IL-6及TNF-α，預防炎性反應，發(fā)揮去血塊作用。

白細胞介素和TNF-α是急性期釋放的對炎性反應的反應物，在反應過程中，由于血液注入蛛網(wǎng)膜下腔[24]引發(fā)炎性反應，TNF-α、IL-1β和IL-6在12 h對炎性反應達到高峰[25-26]。另一研究發(fā)現(xiàn)，SAH時釋放IL-6水平增加，但TNF-α、IL-1β無變化[27]。以前關于細胞炎性因子水平發(fā)現(xiàn)，SAH后炎性因子水平與血管痙攣程度不一致，特別是腦脊液和血液中炎性因子的測定，二者并不成平行關系，但研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能損傷程度、細胞炎性因子增加程度同血液進入蛛網(wǎng)膜下腔有關[28]。本研究中姜黃素通過降低細胞炎癥因子，特別降低TNF-α、L-1β而發(fā)揮其擴張血管作用，同文獻一致。

姜黃素是一種抗氧化物質(zhì)，具有擴張痙攣的腦血管的作用，治療SAH后CVS能夠代替尼莫地平，但姜黃素與尼莫地平作用機制不同，可能是通過其抗炎癥因子的作用，降低炎性反應，擴張血管，而發(fā)揮其解除腦血管痙攣的作用。雖然本實驗探明SAH后CVS的發(fā)生可能與SAH后的炎癥反應有關，但SAH后CVS的病理生理過程和分子機制需要進一步研究，明確引發(fā)和調(diào)控的各種病理生理學變化的根本通路，以及各種標志物的濃度變化趨勢，為進一步尋找CVS的治療靶點提供依據(jù)，從而改善SAH后患者的轉(zhuǎn)歸。

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2017-09-28)

(本文編輯：習 沙)

Studythemechanismofcurcuminoncerebralvasospasmaftersubarachnoidhemorrhageinrats

GUOErkun*,LIANGChaohui,MIZhongbo,etal.

*DepartmentofNeurosurgery,theSecondHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,Hebei,Shijiazhuang050000

ObjectiveTo explore the mechanism the curcumin on cerebral vasospasm (CVS) after subarachnoid hemorrhage (SAH) in rats.Methods40 adult male SD rats were randomly divided into the blank group, the model group, the nimodipine group and curcumin group, 10 rats in each group. The SAH model was induced by injection of blood into cisterna magna. After 30 minutes of successfully established the model, the blank group and the model group were given 2 mL dimethyl sulfoxide by intraperitoneal injection, the nimodipine group were given nimodipine by 0.05 mg / kg (2 mL dimethyl sulfoxide dissolved) for intraperitoneal injection, the curcumin group were given curcumin by 300 mg/kg (2 mL dimethyl sulfoxide dissolved) for intraperitoneal injection. The serum interleukin1β (IL-1β), interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α) were detected after 4 h administration. The morphological changes and wall thickness of basilar artery were observed under the optical microscope, and the basilar artery diameter was recorded in each group.ResultsThe IL-1β, IL-6 and TNF-α in the model group were higher than those in the blank group (Plt;0.05), while the basilar artery diameter in the model group was decreased (Plt;0.05), which indicated that the model was established successfully. The IL-1β, IL-6 and TNF-α in the nimodipine group and curcumin group were lower than those in the model group (Plt;0.05), while the basilar artery diameter in the nimodipine group and curcumin group was higher (Plt;0.05), which indicated that the treatment was effective. The IL-1β, IL-6 and TNF-α in the curcumin group were lower than those in the nimodipine group (Plt;0.05), while the basilar artery diameter in the curcumin group was higher (Plt;0.05), which indicated that the effects in the curcumin group was superior to that in the nimodipine.ConclusionCurcumin has the function of expanding intracranial blood vessels, can reduce inflammatory factors and exert anti-inflammatory effects, and can be used as a new drug for the treatment of CVS for clinical promotion.

Vasospasm; Intracranial; Subarachnoid hemorrhage; Complication; Nimodipine; Animal

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.027

※ 項目來源：河北省衛(wèi)生廳2013年醫(yī)學科學研究課題(編號：20130180)

△ 通訊作者：河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科,河北 石家莊 050000

1 河北省趙縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 趙縣 051530

2 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000

3 新疆維吾爾自治區(qū)巴音郭楞蒙古自治州人民醫(yī)院神經(jīng)外科，新疆 庫爾勒 841000

郭二坤(1966—)，男，副主任醫(yī)師，碩士。從事神經(jīng)外科臨床工作。研究方向：腦血管病和顱內(nèi)腫瘤。

R743.350.6；R743.902.5；R972.4；R-331

A

1002-2619(2017)10-1545-06