小腦頂核電刺激對腦微出血患者認知功能的影響

魏佳軍，曾非

（武漢大學人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

小腦頂核電刺激對腦微出血患者認知功能的影響

魏佳軍，曾非

（武漢大學人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060）

目的觀察小腦頂核電刺激（FNS）對腦微出血（CMB）患者認知功能的影響。方法35例CMB患者隨機分為觀察組及對照組。兩組都給予內(nèi)科常規(guī)藥物治療，觀察組還接受FNS治療。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）于治療前、治療15 d后對兩組患者進行認知功能測評，并用MRI磁敏感加權(quán)成像對CMB病灶進行檢查。結(jié)果①FNS治療后與治療前觀察組CMB病灶數(shù)目的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后CMB病灶數(shù)目與對照組治療后的數(shù)目比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；②藥物治療前、后對照組MoCA 8個分項認知功能評分及總評分的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組FNS治療后MoCA 8個分項認知功能評分及總評分比治療前的評分有提高（P＜0.05）。觀察組治療后MoCA 8個分項認知功能評分及總評分比對照組治療后的評分有提高（P＜0.05）。結(jié)論FNS可改善CMB患者的認知功能，且安全，其有可能為CMB認知功能障礙患者提供1種輔助治療手段。

頂核電刺激；腦微出血；磁敏感加權(quán)成像

腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）是指腦微小血管脂質(zhì)透明變性或淀粉樣變導致以血液滲漏、含鐵血黃素沉積為主要特征的1種亞臨床損害[1]。流行病學調(diào)查報告既往否認腦血管病史的老年人CMB發(fā)生率為5%～6%，而腦梗死及腦出血患者CMB的發(fā)生率分別為35%和60%[2-3]。CMB是血管性癡呆重要的危險因素之一，高達84.9%血管性癡呆患者存在CMB[3]，故臨床醫(yī)師應高度重視CMB導致認知功能障礙的問題。目前，臨床上藥物治療CMB引起的認知功能障礙并不理想，本實驗國內(nèi)外首次嘗試用小腦頂核電刺激（fastigial nucleus stimulation，F(xiàn)NS）治療CMB，觀察其是否對認知功能有改善作用，以期尋找1種非藥物性治療其認知功能障礙的輔助方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月-2017年4月武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院CMB患者35例。所有患者36排頭CT未發(fā)現(xiàn)高密度出血灶，而經(jīng)頭MRI磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）檢查確診為CMB。CMB納入標準：MRI T1及T2Flair序列無高信號，而SWI顯示直徑＞5 mm圓形或類圓形均勻低信號病灶，病灶周邊無水腫帶[4]。排除標準：①腦組織鈣化或腦血管流空影而影響CMB診斷；②腦占位性病變；③腦血管畸形；④腦外傷；⑤精神分裂癥或聽及視力疾患而影響神經(jīng)心理學測試；⑥幽閉癥或顱腦心臟等體內(nèi)金屬植入而不適合MRI檢查者；⑦合并嚴重心肝肺腎等臟器疾患。其中，男性19例，女性16 例；年齡（52～72）歲，平均（62.4±8.3）歲；受教育年限15～5年，平均（10.2±3.5）年?；颊唠S機分入觀察組（18例）及對照組（17例）。兩組患者性別、年齡、基礎疾患、受教育年限等基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者自愿參加實驗并簽署知情同意書知情同意，本研究通過武漢大學人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 FNS治療 每組患者均給予相同內(nèi)科常規(guī)藥物治療（如處理高血壓、糖尿病等基礎疾病及腦蛋白水解物護腦治療等），觀察組還接受FNS治療。于患者的雙耳后乳突處貼置（CVFT-010M型）腦電仿生電刺激儀（上海仁和有限公司）電極對小腦頂核行電刺激治療，選擇M3工作模式，設置參數(shù)：電流1 mA、強度（無量綱數(shù)）60～90及頻率（無量綱數(shù)）120～180。每天治療1次，每次通電30min，連續(xù)治療15d。

1.2.2 認知功能測試 在FNS治療開始前及治療15 d后由1位神經(jīng)心理專業(yè)醫(yī)師采用蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）對兩組患者進行綜合認知功能測試。該量表包含執(zhí)行功能、記憶、語言、計算、命名、注意、定向及抽象概括8個方面能力的評估。為消除因文化程度不同而可能出現(xiàn)評分偏差，對受教育年限＜12年者，其MoCA評分加1分。

1.2.3 MRI檢查 在FNS治療前進行GE 3.0T MRI檢查。檢查序列包括 T1、T2Flair及 SWI。SWI掃描參數(shù)為：重復時間29 ms、回波時間21 ms、翻轉(zhuǎn)角10°、視野 240 mm×170 mm、矩陣 320×218、激勵 1次、層厚1.5 mm、層數(shù)92個。原始數(shù)據(jù)傳至MRI后臺工作站后，由1位有經(jīng)驗的MRI專業(yè)醫(yī)師采用后處理軟件處理后獲得SWI圖像。對每位患者全腦CMB病灶進行計數(shù)。在治療15 d后再對兩組患者進行頭顱SWI復查，并重新對CMB病灶進行計數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，服從正態(tài)分布并用Levene檢驗方差是否齊性。各組治療前、后的組內(nèi)比較采用配對t檢驗。兩組間的比較，如方差齊則采用兩獨立樣本t檢驗，如方差不齊則采用校正t檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者CMB病灶數(shù)目的比較

治療前兩組患者CMB病灶數(shù)目的組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。內(nèi)科藥物治療前后對照組CMB病灶數(shù)目的組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。FNS治療后與治療前觀察組CMB病灶數(shù)目的組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且觀察組治療后CMB病灶數(shù)目與對照組治療后的數(shù)目比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），該數(shù)據(jù)說明FNS治療并不會新增加患者CMB病灶數(shù)目，其治療安全。見表1。

2.2 兩組患者治療前后認知功能評分的比較

兩組CMB患者治療前的MoCA 8個分項認知功能評分及總評分的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明兩組患者在治療前不存在顯著認知功能差異，具有可比性。內(nèi)科常規(guī)藥物治療前后對照組MoCA8個分項認知功能評分及總評分的組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明該內(nèi)科常規(guī)藥物治療不能改善患者的認知功能。觀察組FNS治療后MoCA 8個分項認知功能評分及總評分較治療前的評分有提高（P＜0.05）；且觀察組治療后MoCA 8個分項認知功能評分及總評分較對照組治療后的評分均有提高（P＜0.05），該數(shù)據(jù)說明FNS能改善CMB患者的認知功能。見表2。

表1 兩組患者治療前后CMB病灶數(shù)目的比較 （±s）

表1 兩組患者治療前后CMB病灶數(shù)目的比較 （±s）

注：t1、P1：兩組治療前的比較；t2、P2：對照組內(nèi)科藥物治療前后的比較；t3、P3：觀察組 FNS 治療前后的比較；t4、P4：兩組治療后的比較

組別 CMB病灶數(shù)/個觀察組（n=18）治療前 16.6±3.5治療后 16.4±2.9對照組（n=17）治療前 16.1±3.0治療后 16.3±3.3 t1值 0.453組別 CMB病灶數(shù)/個P1值 0.637 t2值 0.185 P2值 0.821 t3值 -0.174 P3值 0.833 t4值 0.096 P4值 0.927

表2 兩組CMB患者治療前后認知功能評分的比較 （±s）

表2 兩組CMB患者治療前后認知功能評分的比較 （±s）

注：t1、P1：兩組治療前的比較；t2、P2：對照組內(nèi)科藥物治療前后的比較；t3、P3：觀察組 FNS 治療前后的比較；t4、P4：兩組治療后的比較

組別 執(zhí)行功能 記憶 語言 命名 計算 注意 定向 抽象概括 總分觀察組（n=18）治療前 1.8±0.5 1.4±0.4 1.7±0.4 2.0±0.2 1.8±0.2 2.0±0.4 3.7±0.7 0.7±0.2 15.3±0.4治療后 2.6±0.3 2.1±0.3 2.7±0.4 2.6±0.3 2.6±0.5 2.8±0.4 4.9±0.4 1.2±0.3 21.4±0.4對照組（n=17）治療前 1.7±0.5 1.4±0.5 1.8±0.5 1.9±0.3 1.8±0.3 2.1±0.3 3.5±0.6 0.7±0.1 15.1±0.4治療后 1.9±0.4 1.5±0.4 1.9±0.5 2.0±0.3 1.9±0.2 2.1±0.4 3.7±0.8 0.8±0.2 15.3±0.5 t1值 0.591 0.000 -0.655 1.167 0.000 -0.833 0.905 0.000 1.478 P1值 0.552 1.000 0.516 0.323 1.000 0.411 0.389 1.000 0.162 t2值 1.288 0.644 0.583 1.949 1.1435 0.000 0.825 1.844 1.288 P2值 0.213 0.522 0.602 0.054 0.232 1.000 0.421 0.058 0.213 t3值 5.822 5.940 7.500 7.060 6.304 6.000 6.316 5.884 45.750 P3值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t4值 5.879 5.039 5.242 5.914 5.377 5.174 5.663 4.611 39.969 P4值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 討論

小腦頂核是重要的調(diào)節(jié)腦血流的神經(jīng)中樞，F(xiàn)NS通過生物仿生電流刺激小腦頂核可使腦血流增加，特別是大腦皮層的血流可增加3倍[5-6]。已有研究表明，F(xiàn)NS可增加急性腦梗死缺血半暗帶區(qū)的血流量，減輕半暗帶區(qū)神經(jīng)元的損傷，縮小梗死區(qū)域面積，并可促進梗死后癱瘓肢體運動功能的康復[7-8]，因此已成為1種非藥物性治療腦梗死的輔助手段之一。目前研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NS可能對偏頭痛、血管性癡呆等亦有治療作用[9]。由于FNS具有擴張腦動脈、改善腦循環(huán)的作用，其一般被認為禁忌用于治療急性腦出血。但最近幾年已有關于FNS治療腦出血的報道。預刺激小腦頂核能促進腦出血大鼠血腫周邊缺血半暗帶區(qū)應激保護蛋白HSP70的表達，而抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達以減少神經(jīng)元炎性損害而促使神經(jīng)功能恢復[10]?？颠M等[11]報道，F(xiàn)NS可提高腦出血術后2周患者Fugl-Meyer運動功能評定量表和Barthel Index日常生活能力量表的評分。李國艷等[12]將FNS用于治療高血壓性腦出血后1周的28例患者，發(fā)現(xiàn)FNS有利于血腫的吸收，改善腦出血的預后，而未發(fā)生如血腫擴大等不良事件。研究結(jié)果提示，在腦出血1～2周后使用FNS治療患者可能獲益，且似乎比較安全。目前，國內(nèi)外尚未見關于FNS治療CMB的報道。首次進行FNS治療CMB，發(fā)現(xiàn)患者CMB病灶數(shù)目與治療前及常規(guī)藥物治療后的比較均無顯著增加，亦未發(fā)生不良事件，這提示FNS治療CMB可能是安全的。當然，這種安全性還可能與本實驗在選擇病例時排除CT已發(fā)現(xiàn)高密度出血灶的患者而選擇僅由SWI診斷出的CMB病例有關。

臨床上，CMB屬腦實質(zhì)1種亞臨床損害，因一般不會產(chǎn)生嚴重或典型局灶性神經(jīng)缺損體征而常常被忽視。隨著高場強MRI技術尤其是SWI的出現(xiàn)，越來越多的CMB患者被診斷出來。多項研究發(fā)現(xiàn)，CMB與認知功能障礙顯著性相關，其被認為是導致血管性認知功能障礙的生物學標志[13-15]。與健康者比較，CMB患者的執(zhí)行能力、定向力、抽象能力、命名、注意力、語言、記憶力及計算力均下降[16]。CMB在各腦區(qū)均可發(fā)生，在皮質(zhì)及皮質(zhì)下、基底節(jié)和丘腦相對多見[17]。不同部位的CMB可引起不同的認知功能損害。WERRING等[14]研究發(fā)現(xiàn)，額葉和基底節(jié)CMB與患者執(zhí)行障礙及注意障礙相關，丘腦CMB可影響患者對外界距離的感知及定向能力，而顳葉CMB可出現(xiàn)記憶、語言及命名障礙等。CMB引起認知功能障礙的可能機制為：①CMB患者腦內(nèi)微小動脈脂質(zhì)透明樣變性，血液血管外滲漏，血管周圍含鐵血黃素沉積使局部腦組織退化，影響認知功能相關區(qū)域遞質(zhì)的運輸。NARDONE等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CMB可影響腦膽堿能神經(jīng)元而導致注意力和計算力下降。發(fā)生在額葉和基底節(jié)的CMB影響與認知有關的去甲腎上腺素和5-羥色胺的傳遞而導致執(zhí)行功能障礙[14]；②CMB可直接破壞皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)纖維傳導束，導致神經(jīng)網(wǎng)絡破壞，如累及額-頂神經(jīng)網(wǎng)絡則執(zhí)行功能受損[19]；③CMB可能引起鄰近腦組織功能紊亂，干擾腦神經(jīng)元正常認知功能相關的生物電活動[20]；④CMB可引起動脈痙攣導致局灶性低灌注而參與認知功能障礙過程[20-21]。

本研究顯示，一般內(nèi)科藥物治療前后CMB患者認知功能評分的比較差異無統(tǒng)計學意義，說明該內(nèi)科常規(guī)藥物如腦蛋白水解物不能促進患者認知功能障礙的康復。而FNS治療后CMB患者認知功能評分比其治療前及藥物治療后的評分均有提高，這提示FNS能有效改善CMB患者的認知功能。另外，通過SWI筆者觀察到FNS治療后的CMB病灶數(shù)與其治療前及藥物治療后的病灶數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，這可解釋是CMB病灶處強順磁性的含鐵血黃素在SWI上殘留“長久的物理性痕跡”的結(jié)果，雖然FNS治療難以消除這個“物理性痕跡”，但不能否認其可改善患者的認知功能。FNS治療改善CMB患者認知功能的可能機制為：①通過下調(diào)NF-κB的表達及同時上調(diào)HSP70的表達以抑制CMB病灶的炎癥反應，減輕病灶周邊的炎癥浸潤損害；②電刺激后可能增加乙酰膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[22]；③FNS使神經(jīng)元cAMP反應區(qū)結(jié)合蛋白磷酸化程度增加，上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，減輕神經(jīng)元損傷，并促使神經(jīng)軸突再生[23]；④FNS激活機體“條件性中樞神經(jīng)源性保護機制”，改善因動脈痙攣后腦局灶性低灌注而導致的認知損害[24]。

綜上所述，經(jīng)FNS治療后CMB患者認知功能得到改善，且比較安全，其有可能為CMB認知功能障礙患者提供1種輔助的非藥物治療手段，具有一定的臨床實踐價值。當然，由于實驗涉及的病例偏少且為單中心研究，還需要大樣本多中性研究以進一步評估FNS治療CMB認知功能障礙的安全性及有效性。

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（王榮兵 編輯）

Effect of cerebellar fastigial nucleus stimulation on cognitive function of patients with cerebral microbleeds

Jia-jun Wei,Fei Zeng
(Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei 430060,China)

ObjectiveTo observe the effect of cerebellar fastigial nucleus stimulation (FNS)on the cognitive function of patients with cerebral microbleeds (CMB).MethodsA total of 35 CMB cases were randomly divided into observation group and control group.All the patients were given routine medical treatment,and the observation group was further treated with FNS.Montreal cognitive assessment(MoCA)scale was used to evaluate cognitive function of all the patients before and after 15 days'treatment,and MRI susceptibility-weighted imaging was used to detect CMB lesions.ResultsBefore and after FNS treatment,there was no significant difference in the amount of CMB lesions in the observation group(P＞0.05).After the treatment,there was no significant difference in the amount of CMB lesions between the observation group and the control group(P＞0.05);there were no significant differences in the scores of 8 cognitive sub-items in MoCA scale and the total score in the control group before and after medical treatment(P＞0.05).The scores of 8 cognitive sub-items in MoCA scale and the total score in the observation group after FNS treatment were significantly higher than those before FNS treatment(P＜0.05).Meanwhile,the scores of 8 cognitive subitems in MoCA scale and the total score in the observation group after the treatment were significantly higher than those in the control group (P＜0.05).ConclusionsFNS can improve the cognitive function in patients with CMB as a safe treatment,which may provide an auxiliary one for patients with CMB cognitive impairment.

fastigial nucleus stimulation;cerebral microbleeds;susceptibility-weighted imaging

R741.05

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.27.020

1005-8982（2017）27-0105-05

2017-05-15

曾非，E-mail：fwf197923@163.com