14例血栓性血小板減少性紫癜臨床研究

陳建軍，肖佩玲，李芳，譚熹，劉燦，周明

[湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院）血液科，湖南 長(zhǎng)沙 410005]

14例血栓性血小板減少性紫癜臨床研究

陳建軍，肖佩玲，李芳，譚熹，劉燦，周明

[湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院）血液科，湖南 長(zhǎng)沙 410005]

目的探討血栓性血小板減少性紫癜（TTP）患者的臨床特征及治療方案，進(jìn)而提高臨床TTP患者的診療水平。方法對(duì)14例TTP患者的一般情況、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案、療效及預(yù)后進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果神經(jīng)精神癥狀有13例，五聯(lián)癥表現(xiàn)4例，三聯(lián)癥表現(xiàn)9例，復(fù)發(fā)2例，死亡6例。血漿置換（PE）前后血小板（PLT）、血紅蛋白（Hb）及乳酸脫氫酶（LDH）監(jiān)測(cè)值有不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2例患者聯(lián)合利妥昔單抗治療，緩解率為100%（2/2）。結(jié)論TTP患者多以三聯(lián)癥起病，常伴隨精神神經(jīng)癥狀，血漿置換是其首選治療方案。對(duì)復(fù)發(fā)TTP患者，利妥昔單抗可以提高緩解率。

血栓性血小板減少性紫癜；血漿置換；利妥昔單抗；臨床診療

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是血栓性微血管病之一，由MOSCHCOWITZ于1924年首次報(bào)道[1]。其以微血管病性溶血、血小板減少為主要特征，伴或不伴神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱及腎功能損害。目前研究表明，金屬蛋白酶活性水平降低與TTP發(fā)病密切相關(guān)，主要通過編碼ADAMTS13的基因位點(diǎn)突變及產(chǎn)生針對(duì)ADAMTS13的自身抗體，從而使機(jī)體血小板（platelet，PLT）異常聚集和血栓形成[2]，但確切的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。本研究選取2013年4月-2017年4月本院確診的14例TTP患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般研究

選取2013年4月-2017年4月本院血液科、肝膽外科住院治療的TTP患者14例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照TTP診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2012版）[3]。對(duì)所有患者均完善診斷了血液學(xué)、感染性、腫瘤性及風(fēng)濕免疫學(xué)等多方面檢查，積極尋找基礎(chǔ)病因。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者均完善血常規(guī)、尿常規(guī)、血液生化、凝血功能、肝炎全套、溶血、狼瘡全套、免疫全套、炎性指標(biāo)、外周血涂片找破碎紅細(xì)胞（簡(jiǎn)稱破碎紅）、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及頭部CT等。其中，血常規(guī)包括白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT 及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值（reticulocyte，RET）等。血液生化包括乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）及肌酐（creatinine，Cr）等。溶血檢查包括抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs），酸溶血試驗(yàn)（ham test，Ham）等。部分患者完善嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）、ADAMTS13活性和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET-CT）等檢查。

1.3 治療方法

1.3.1 血漿置換（plasma exchange，PE） 患者確診后立即行深靜脈置管開始PE干預(yù)。血漿置換分離機(jī)為Fresenius Kabi AG產(chǎn)品[德國(guó)費(fèi)森尤斯集團(tuán)公司，注冊(cè)號(hào)為 CFDA（I）20133453734]，每次置換的新鮮冷凍血漿量為40～60 ml/kg，1次/d，待癥狀緩解、PLT和LDH恢復(fù)正常后逐漸延長(zhǎng)置換間隔時(shí)間，隔天1次或隔2天1次，2～3次PE干預(yù)后停止。

1.3.2 輸注新鮮冷凍血漿 患者PE干預(yù)間隔期酌情輸注新鮮冷凍血漿，血漿量為20～40 ml/kg，一次/d。

1.3.3 糖皮質(zhì)激素 發(fā)作期TTP予以地塞米松10～15 mg/d靜脈輸注5 d，后改為每天潑尼松片1 mg/kg，待病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量直至停藥。

1.3.4 免疫治療 一般患者不推薦使用。2例復(fù)發(fā)患者予以利妥昔單抗375 mg/（m2·周）治療。1例患者選擇環(huán)孢素3～5 mg/（kg·d）。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)文獻(xiàn)[4]：完全反應(yīng)是PLT完全恢復(fù)正常，臨床癥狀及體征完全恢復(fù)；部分反應(yīng)是PLT＞50×109/L，有效包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)。緩解是指不予以任何干預(yù)治療，維持完全反應(yīng)＞1個(gè)月。復(fù)發(fā)是緩解后30 d后發(fā)生TTP癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

14例TTP患者中女性9例，約占64.29%，男性5例，約 35.71%，女∶男為 1.8∶1.0，年齡 26～68歲，中位年齡為（53.43±13.45）歲，平均隨訪時(shí)間為（7.77±10.14）月，14例患者一般情況。見表1。

表1 14例TTP患者一般情況

2.2 臨床特征

14例TTP患者中，膀胱癌1例，系統(tǒng)系紅斑狼瘡1例，感染誘發(fā)1例，合并急性腎功能不全1例。神經(jīng)精神癥狀有13例，主要表現(xiàn)為意識(shí)紊亂、反應(yīng)遲鈍、口齒不清及定向力障礙等，其中，間斷抽搐2例，出現(xiàn)大小便失禁、昏迷1例。五聯(lián)癥表現(xiàn)4例，三聯(lián)癥表現(xiàn)9例，四聯(lián)癥表現(xiàn)1例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

所有患者均存在血紅蛋白尿，小便常規(guī)異常以及PLT下降，起病時(shí)部分一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。見表2。

14例患者破碎紅、ADAMTS13活性、Coombs試驗(yàn)，狼瘡、風(fēng)濕、免疫全套、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、頭部CT及PET-CT等相關(guān)檢查見表3。由于14例TTP患者僅有部分完善ADAMTS13活性測(cè)定，因此收集由武漢康圣環(huán)球醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司惠贈(zèng)的35例TTP患者ADAMTS13活性測(cè)定臨床數(shù)據(jù)，其均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為（6.80±5.44）%（正常值范圍為68%～131%）。

2.4 治療結(jié)果及轉(zhuǎn)歸

在14例TTP患者中，單純輸注新鮮冷凍血漿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療1例；PE干預(yù)治療13例，其中，聯(lián)合環(huán)孢素免疫抑制治療并已維持治療4個(gè)月復(fù)發(fā)患者1例，聯(lián)合利妥昔單抗2例。在聯(lián)合使用利妥昔單抗治療中，感染誘發(fā)致TTP 1例，僅使用1次利妥昔單抗治療，療效好；復(fù)發(fā)患者1例，復(fù)發(fā)后聯(lián)合使用2次利妥昔單抗治療，每周1次，經(jīng)治療后患者病情緩解，截止目前已隨訪2個(gè)月。所有患者經(jīng)治療后有效8例，死亡6例，不同方案治療組間的治療反應(yīng)。見表4。

14例患者PE前后PLT、Hb及LDH比較經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，置換前 PLT 為（11.36±4.81）×109/L，置換后為（123.07±90.61）×109/L，較置換前上升，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.654，P=0.001）。置換前Hb為（76.14±16.84）g/L，置換后為（88.93±13.79）g/L，貧血較置換前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.401，P=0.032）。置換前LDH為（946.96±563.55）u/L，置換后為（446.93±313.81）u/L，盡管置換后未恢復(fù)到正常值（t=3.223，P=0.007），可能由于樣本量小所致可能，日后加大樣本量進(jìn)一步深入研究。

表2 14例TTP患者一般檢查結(jié)果

表3 14例TTP患者部分特殊檢查

表4 14例TTP患者不同方案治療組之間的治療反應(yīng) 例

3 討論

TTP是一種發(fā)病率低、起病急、進(jìn)展快及病死率高的血液系統(tǒng)急危重癥之一[5]。目前，TTP的發(fā)病機(jī)制主要傾向于ADAMTS13活性水平的下降以及抗ADAMTS13自身抗體的形成，但腫瘤、嚴(yán)重感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、重癥肝炎、妊娠以及藥物均可誘發(fā)TTP[6]。本研究中，TTP患者14例，膀胱癌1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，嚴(yán)重感染誘發(fā)1例。調(diào)控ADAMTS13的基因位點(diǎn)位于染色體9q34上，此處基因純合子或復(fù)雜雜合子突變與特發(fā)性TTP發(fā)病息息相關(guān)，并且相對(duì)于繼發(fā)性TTP而言，特發(fā)性TTP患者中ADAMTS13呈現(xiàn)缺陷。且研究表明[7]ADMATS13活性在＜10%和≥10%兩組患者中的存活率分別是78%和68%。但是緩解的患者復(fù)發(fā)率分別為34%和4%，因此，ADAMTS13活性水平測(cè)定可用于臨床患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。本研究?jī)H完善部分患者ADAMTS13活性測(cè)定，主要原因?yàn)榇瞬∨R床表現(xiàn)多樣，多以神經(jīng)系統(tǒng)異常為首發(fā)癥狀，第一時(shí)間明確診斷存在困難。但本研究收集武漢康圣環(huán)球醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司惠贈(zèng)的35例TTP患者ADAMTS13活性測(cè)定值＜10%。因此，臨床工作中高度懷疑TTP患者，在血漿置換前可酌情完善ADAMTS13活性測(cè)定，為預(yù)后評(píng)估提供參考。

PE自1991年始運(yùn)用于臨床TTP患者的治療，2010年VERBEKE研究表明使用PE治療可使TTP患者病死率由80%～90%降低到≤20%[8]。PE干預(yù)治療的意義在于可以迅速改善機(jī)體ADAMTS13活性，同時(shí)可清除ADAMTS13自身抗體。因此，PE干預(yù)毋庸置疑是TTP患者的首選治療方法。但復(fù)發(fā)或難治TTP仍是臨床棘手的難題，除了增加PE治療的頻率聯(lián)合糖皮質(zhì)激素抑制免疫反應(yīng)治療外，目前，研究的熱點(diǎn)集中于免疫替代治療利妥昔單抗。利妥昔單抗是一種CD20抗原的單克隆抗體，同時(shí)是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體。利妥昔單抗可特異性效應(yīng)B淋巴細(xì)胞，從而減少ADAMTS13自身抗體的產(chǎn)生同時(shí)減少抗原去活化T淋巴細(xì)胞效應(yīng)，進(jìn)而起到在體液免疫和細(xì)胞免疫雙重調(diào)節(jié)作用，該效應(yīng)可維持6個(gè)月左右，是治療復(fù)發(fā)或難治TTP的關(guān)鍵所在[9]。

本研究TTP患者使用每平方體表面積予以375 mg利妥昔單抗治療有2例，緩解率為100%。其中，患者使用利妥昔單抗后11個(gè)月復(fù)發(fā)1例，而未予以利妥昔單抗治療的12例患者，平均復(fù)發(fā)時(shí)間約為8個(gè)月。另外1例患者仍在隨訪中，尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。盡管從復(fù)發(fā)時(shí)間初步數(shù)據(jù)上可表明使用利多昔單抗治療后的TTP患者較未使用利妥昔單抗治療的TTP患者可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，但由于實(shí)驗(yàn)樣本量少，需進(jìn)一步加大實(shí)驗(yàn)樣本量深入研究，從而探討是否予以利妥昔單抗治療TTP患者與復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)短之間的相關(guān)性。但目前國(guó)外有研究表明[10]，使用利妥昔單抗（100 mg/m2）治療2例復(fù)發(fā)TTP患者，緩解率也同樣達(dá)到100%，對(duì)利妥昔單抗治療TTP患者的劑量摸索來(lái)自于利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤，因此需要加大研究樣本量進(jìn)一步薈萃分析得出合理有效的臨床治療劑量。

對(duì)TTP的認(rèn)識(shí)仍需進(jìn)一步探討，發(fā)病的具體機(jī)制、診療甚至復(fù)發(fā)難治等多方面仍有眾多問題需要進(jìn)一步研究解決。未來(lái)基因治療可能是TTP治療策略的新嘗試。

[1]MOSCHCOWITZ E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease [J]. Proc N Y Pathol Soc, 1924(24): 21-24.

[2]ZHOU Z, NGUYEN T C, GUCHHAIT P, et al. Von willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2010, 36(1): 71-81.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2012年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):983-984.

[4]JIANG H, AN X, LI Y, et al. Clinical features and prognostic factors of thrombotic thrombocytopenic purpura associated with systemic lupus erythematosus: a literature review of 105 cases from 1999 to 2011[J]. Clinical Rheumatology, 2014, 33(3): 419-427.

[5]PEYVANDI F, CALLEWAERT F. Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 374(25): 2497-2498.

[6]SCHALLER M,STUDT J D,VOORBERG J,et al.Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.development of an autoimmune response[J].Hamostaseologie,2013,33(2):121-130.

[7]KREMER HOVINGA J A,VESELY S K,TERRELL D R,et al.Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2010,115(8):1500-1511.

[8]VERBEKE L,DELFORGE M,DIERICKX D.Current insight into thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood Coagulation&Fibrinolysis,2010,21(1):3-10.

[9]GONZ?LEZ N S,LORENZO N,PARODIS Y,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura in a new onset lupus patient[J].Immunologic Research,2017,65(2):454-458.

[10]ZHOU X,YE X,REN Y,et al.Diagnosis and management of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in southeast China:a single center experience of 60 cases[J].Frontiers of Medicine,2016,10(4):430-436.

（唐勇 編輯）

Clinical study on thrombotic thrombocytopenic purpura in 14 cases

Jian-jun Chen,Pei-ling Xiao,Fang Li,Xi Tan,Can Liu,Ming Zhou
[Department of Hematology,Hunan Provincial People's Hospital(the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University),Changsha,Hunan 410005,China]

ObjectiveTo investigate the clinical features and treatment of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)to improve the diagnosis and treatment level.MethodsRetrospective study of 14 cases with TTP was conducted in general conditions clinical features,laboratory tests,treatment protocols,therapeutic effect and prognosis.ResultsOf the 14 patients,13 had neurological symptoms,4 had quinary syndrome,9 had triad syndrome,2 were recurrent and 6 were dead.The levels of platelet(PLT),hemoglobin(Hb)and lactate dehydrogenase (LDH)were significantly different between before and after plasma exchange(PE)(P＜0.05).Two patients were treated with Rituximab and its remission rate was 100%(2/2).ConclusionsMost of patients with TTP often have triad syndrome onset and accompany by neurological symptoms,and plasma exchange is the most effective treatment.For recurrent ones,Rituximab can improve the remission rate.

thrombotic thrombocytopenic purpura;plasma exchange;Rituximab;clinical treatment

R554.6

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.27.017

1005-8982（2017）27-0091-05

2017-03-24

周明，E-mail：zhouming_0321@163.com；Tel：13974996615