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    鹽酸貝那普利咀嚼片在犬體內(nèi)的生物等效性研究

    2017-11-27 05:40:51魏麗娟宋婷婷瞿紅穎耿智霞魏占勇
    中國獸藥雜志 2017年11期
    關(guān)鍵詞:那普利依那普利血藥濃度

    劉 欣,魏麗娟,宋婷婷*,瞿紅穎,賈 興,耿智霞,魏占勇,鄒 明,陳 杰

    (1.河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司,石家莊 050041;2.河北省獸藥工程技術(shù)研究中心,石家莊 050041;3. 青島農(nóng)業(yè)大學(xué),山東青島 266000;4. 浙江省余桃市梨洲街道辦事處,浙江余桃 315400)

    鹽酸貝那普利咀嚼片在犬體內(nèi)的生物等效性研究

    劉 欣1,2,魏麗娟1,2,宋婷婷1,2*,瞿紅穎1,2,賈 興1,2,
    耿智霞1,2,魏占勇1,2,鄒 明3,陳 杰4

    (1.河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司,石家莊 050041;2.河北省獸藥工程技術(shù)研究中心,石家莊 050041;
    3. 青島農(nóng)業(yè)大學(xué),山東青島 266000;4. 浙江省余桃市梨洲街道辦事處,浙江余桃 315400)

    為研究國產(chǎn)和進(jìn)口鹽酸貝那普利片在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性,將20只健康比格犬隨機(jī)分成2組,采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),按0.5 mg/kg體重分別單劑量口服受試產(chǎn)品和參比產(chǎn)品。采用UPLC-MS/MS法測定血漿中鹽酸貝那普利及貝那普利拉的濃度,利用WinNonlin5.2.1軟件計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),并評(píng)價(jià)兩種產(chǎn)品的生物等效性。結(jié)果顯示,受試產(chǎn)品和參比產(chǎn)品中鹽酸貝那普利Tmax分別為0.85±0.36和0.98±0.40 h;Cmax分別為65.85±31.14和52.02±25.79 ng/mL;AUC0-t分別為46.98±29.77和40.54±20.76 h·ng·mL-1;AUC0-∞分別為48.28±30.05和41.54±20.85 h·ng·mL-1;受試產(chǎn)品和參比產(chǎn)品的貝那普利拉Tmax分別為1.78±0.55和1.90±0.72 h;Cmax分別為63.05±28.44和55.29±36.01 ng/mL;AUC0-t分別為249.09±87.90和212.50±90.03 h·ng·mL-1;AUC0-∞分別為274.15±93.86和264.42±161.86 h·ng·mL-1。受試產(chǎn)品和參比產(chǎn)品的Tmax、Cmax、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異(Pgt;0.05)。雙單側(cè)t檢驗(yàn)及90%置信區(qū)間結(jié)果均提示兩種制劑生物等效,臨床上可相互替代。該試驗(yàn)可為獸醫(yī)臨床安全使用該藥提供科學(xué)依據(jù)。

    鹽酸貝那普利;貝那普利拉;生物等效性;超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜

    鹽酸貝那普利(Benazepril hydrochloride)是一種不含巰基的長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,是目前治療高血壓的較新首選藥物,療效確切,副作用小,肝腎功能不全的患病動(dòng)物使用安全,同時(shí)對(duì)心臟病、糖尿病、腎臟疾病亦有療效。該藥口服吸收迅速,在體內(nèi)水解后形成二羧酸的活性代謝產(chǎn)物貝那普利拉(Benazeprilate)而起作用,其活性約是鹽酸貝那普利的1000倍[1]。因此,鹽酸貝那普利在獸醫(yī)臨床上有著良好的應(yīng)用前景。

    在研究鹽酸貝那普利和貝那普利拉的臨床藥動(dòng)學(xué)時(shí),由于給藥劑量小,生物利用度低等特點(diǎn),導(dǎo)致血藥濃度低,需要建立一種快速靈敏的測定方法。早期采用GC-MS法雖然比較靈敏[2],但因需要衍生化前處理,現(xiàn)在很少應(yīng)用。近年隨著質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用的普及,目前多采用HPLC-MS/MS法分析檢測生物樣品中的鹽酸貝那普利和貝那普利拉的含量,但在面對(duì)藥動(dòng)學(xué)研究的大批量樣品時(shí),HPLC-MS/MS仍然比較費(fèi)時(shí)[3-6]。本試驗(yàn)建立的UPLC-MS/MS法[7]同時(shí)檢測鹽酸貝那普利和貝那普利拉,5 min即可分析一個(gè)樣品,而且具有分離良好,峰形對(duì)稱,分析準(zhǔn)確快捷等特點(diǎn)。通過對(duì)國產(chǎn)鹽酸貝那普利咀嚼片在健康犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征研究,與諾華公司生產(chǎn)的鹽酸貝那普利風(fēng)味片進(jìn)行比較及生物等效性分析,為獸醫(yī)臨床安全使用該藥提供科學(xué)的依據(jù)。

    1 材 料

    1.1 儀器 超高效液相色譜-串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜儀:Waters UPLC Xevo TQ-S,美國Waters公司,配Masslynx V4.1軟件;保護(hù)柱:AQUITY UPLC BEH HILIC( 2.1 mm×5 mm,1.7 μm) waters公司;色譜柱:AQUITY UPLC BEH C18 ( 2.1 mm×50 mm,1.7 μm),waters公司;CT15RT型臺(tái)式高速冷凍離心機(jī):德國Beckman公司;IKA MS.3渦旋混合器:德國IKA公司。電子分析天平:BSA224S型,賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司;數(shù)控超聲波清洗器:KQ-400KKDE型,昆山市超聲儀器有限公司;塑料離心管:1.5 mL、2 mL、5 mL和10 mL,德國普蘭德公司;微孔濾膜:有機(jī)相針式尼龍66微孔濾膜,孔徑0.22 μm,杉羽(天津)科技有限公司。

    1.2 藥品與試劑 受試品:鹽酸貝那普利咀嚼片,批號(hào):20150401,每片含鹽酸貝那普利5 mg,河北遠(yuǎn)征禾木藥業(yè)有限公司提供。參比品:鹽酸貝那普利風(fēng)味片,批號(hào):24537,每片含鹽酸貝那普利5 mg,諾華公司提供。鹽酸貝那普利標(biāo)準(zhǔn)品:含量:99.8%,批號(hào):100768-201403;貝那普利拉標(biāo)準(zhǔn)品:含量:95.9%,批號(hào):100771-201001;馬來酸依那普利標(biāo)準(zhǔn)品:含量:99.8%,批號(hào):100705-201203,均購買自中國食品藥品檢定研究院。乙腈、甲醇,均為色譜純,美國Sigma-aldrich公司;甲酸為色譜純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;超純水。

    1.3 試液的配制

    1.3.1 鹽酸貝那普利儲(chǔ)備液配制 精密稱取鹽酸貝那普利對(duì)照品5.01 mg(相當(dāng)于鹽酸貝那普利5.00 mg),置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并定容至刻度,搖勻,配成濃度為100 μg/mL的鹽酸貝那普利儲(chǔ)備液,-20 ℃保存,有效期6個(gè)月。

    1.3.2 貝那普利拉儲(chǔ)備液的配制 精密稱取貝那普利拉對(duì)照品5.21 mg( 相當(dāng)于貝那普利拉5.00 mg),置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并定容至刻度,搖勻。配成濃度約100 μg/mL的貝那普利拉儲(chǔ)備液,-20 ℃保存,有效期6個(gè)月。

    1.3.3 鹽酸貝那普利和貝那普利拉混合工作液的配制 準(zhǔn)確吸取鹽酸貝那普利和貝那普利拉儲(chǔ)備液各100 μL于2 mL EP管中,加入800 μL甲醇稀釋成濃度為10 μg/mL的混合工作液,再依次稀釋濃度為5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01 μg/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)工作液?,F(xiàn)用現(xiàn)配。

    1.3.4 馬來酸依那普利(內(nèi)標(biāo))儲(chǔ)備液的配制 精密稱取馬來酸依那普利對(duì)照品5.01mg (相當(dāng)于馬來酸依那普利5.00 mg),置于50 mL量瓶中,用甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻。配成濃度約100 μg/mL的馬來酸依那普利儲(chǔ)備液,-20 ℃保存,有效期6個(gè)月;100 ng/mL馬來酸依那普利:取100 μL馬來酸依那普利儲(chǔ)備液于100 mL容量瓶中,加入乙腈定容至刻度。

    2 方 法

    2.1 試驗(yàn)動(dòng)物 20只成年健康比格犬,均為雄犬,選取青島博隆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,平均體重為9.99±2.22 kg。按常規(guī)飼養(yǎng),自由飲水和采食,飼料為全價(jià)日糧,不含抗菌藥物。試驗(yàn)前觀察1周,動(dòng)物飲食、行為和體溫等臨床表現(xiàn)正常,有異常的犬只,應(yīng)剔除試驗(yàn)。

    2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方案 20只受試犬隨機(jī)分成A、B兩組,每組10只,禁食12 h后,口服試驗(yàn)藥品,采用隨機(jī)自身交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。第一階段A組口服給藥參比品,B組口服給藥受試品,給藥劑量按鹽酸貝那普利0.5 mg/kg。受試犬在試驗(yàn)期間自由飲水,給藥3 h后給予少量食物。第二階段A組口服給藥受試品,B組口服給藥參比品。兩階段給藥間隔為10 d。

    2.3 樣品采集 犬只進(jìn)行全抱式保定,進(jìn)行前肢外側(cè)靜脈采血。給藥前采空白血,記為0 min??诜o藥后分別于5、10、15、30、45 min和1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24 h采集血液樣品約3 mL,將血樣置于肝素鈉抗凝管中,4000 r/min離心10 min,分離血漿后于-20 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

    2.4 色譜條件 保護(hù)柱:AQUITY UPLC BEH HILIC(2.1 mm×5 mm,1.7 μm),waters公司;色譜柱:AQUITY UPLC BEH C18(2.1 mm×50 mm,1.7 μm),waters公司公司;梯度洗脫;流速:0.3 mL/min;柱溫:35 ℃;進(jìn)樣量:2 μL;流動(dòng)相:A相為0.1%甲酸水溶液,B相為乙腈,梯度洗脫程序見表1。

    表1 梯度洗脫程序Tab 1 Gradient elution procedure

    2.5 質(zhì)譜條件 采用多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)掃描模式;電噴霧離子源(ESI):正離子掃描;毛細(xì)管電壓:3000 V;錐孔電壓:40 V;駐留時(shí)間:0.061;霧化氣流速 (L/h):850;錐孔氣流速 (L/h):150;霧化溫度:400 ℃;離子源溫度:150 ℃;鹽酸貝那普利、貝那普利拉以及依那普利MRM質(zhì)譜檢測參數(shù)見表2。

    表2 各離子檢測情況表Tab 2 Ions for monitoring

    帶*的離子對(duì)是用來進(jìn)行定量分析的離子對(duì)

    2.6 方法學(xué)驗(yàn)證 對(duì)鹽酸貝那普利、貝那普利拉標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行精密度、回收率和穩(wěn)定性試驗(yàn),考察方法的合理性。

    2.7 血漿樣品的處理 從冰箱中取出犬血漿,常溫解凍,搖勻后精密移取0.5 mL血漿于2 mL離心管中,加入1 mL乙腈(含濃度為100 ng/mL的內(nèi)標(biāo)),渦旋1 min,使用高速冷凍離心機(jī)在4 ℃條件下15000 r/min,離心10 min。取上清液0.3 mL加入到2 mL離心管中,再加入0.7 mL超純水,整個(gè)過程樣品進(jìn)行了10倍稀釋,渦旋1 min,在4 ℃條件下15000 r/min,離心10 min。取上清液過有機(jī)濾膜(0.22 μm),待UPLC-MS/MS分析。

    3 結(jié) 果

    3.1 方法學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

    3.1.1 靈敏度 經(jīng)試驗(yàn)測定,本方法最低檢測限(LOD)為0.05 ng/mL,最低定量限(LOQ)為0.1 ng/mL,滿足生物等效性研究要求。

    3.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和線性范圍 鹽酸貝那普利和貝那普利拉的血藥濃度在1~200 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,各相關(guān)系數(shù)r≥0.999,見表3。

    表3 鹽酸貝那普利的回歸方程和相關(guān)系數(shù)Tab 3 Regression equation and correlation coefficient of benazeptil hydrochloride

    Y:藥物色譜峰面積與內(nèi)標(biāo)面積比值;X:所對(duì)應(yīng)的藥物濃度

    3.1.3 回收率與變異系數(shù) 對(duì)添加不同濃度鹽酸貝那普利和貝那普利拉的血漿樣品重復(fù)測定6次,共4個(gè)批次,其測定結(jié)果及計(jì)算所得的回收率與變異系數(shù)見表4和表5。由表中數(shù)據(jù)可知:鹽酸貝那普利和貝那普利拉在1、10、100 ng/mL三個(gè)添加水平上的回收率均在85%以上,回收率穩(wěn)定,批內(nèi)變異系數(shù)CV≤5%,批間變異系數(shù)CV≤10%,精密度良好。

    表4 鹽酸貝那普利在犬空白血漿中的加樣回收率與變異系數(shù)Tab 4 Recovery and variable coefficient of benazeptil hydrochloride in plasma

    表5 貝那普利拉在犬空白血漿中的加樣回收率與變異系數(shù)Tab 5 Recovery and variable coefficient of benazeprilate in plasma

    3.1.4 穩(wěn)定性 鹽酸貝那普利、貝那普利拉以及內(nèi)標(biāo)依那普利在樣品預(yù)處理后,室溫放置11 h后仍穩(wěn)定,色譜峰面積幾乎未變化。但為保證結(jié)果的準(zhǔn)確性,建議樣品處理后及時(shí)上機(jī)檢測。樣品反復(fù)凍融3次后含量有所減少,不利于樣品的穩(wěn)定性,所以在檢測樣品時(shí),應(yīng)避免反復(fù)凍融。

    3.1.5 基質(zhì)效應(yīng) 經(jīng)過試驗(yàn)測定,鹽酸貝那普利在低(1 ng/mL)、中(10 ng/mL)、高(100 ng/mL)三個(gè)濃度均有基質(zhì)增強(qiáng)的作用,其中低濃度的基質(zhì)效應(yīng)尤其明顯,為122.5%,中濃度為114.1%,高濃度為110.9%。貝那普利拉在低 (1 ng/mL)、中(10 ng/mL)、高(100 ng/mL)三個(gè)濃度亦有基質(zhì)效應(yīng)的存在,但有區(qū)別于鹽酸貝那普利,在低濃度時(shí)呈現(xiàn)基質(zhì)增強(qiáng)作用,為114.1%。在中濃度時(shí)呈現(xiàn)為基質(zhì)減弱作用,減弱至95.9%。在高濃度時(shí)亦呈現(xiàn)為基質(zhì)減弱作用減弱至87.9%。

    3.2 犬單劑量口服鹽酸貝那普利片受試品和參比品的實(shí)測血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)特征 犬單劑量(0.5 mg/kg)口服鹽酸貝那普利片后,不同時(shí)間測得的受試品和參比品對(duì)應(yīng)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖1。血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)采用WinNonlin5.2.1 版藥代參數(shù)計(jì)算軟件進(jìn)行非房室模型分析計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),見表6。由圖1可以看出,口服參比品和受試品后,鹽酸貝那普利在犬體內(nèi)具有吸收迅速、消除較快等特點(diǎn)。貝那普利拉具有峰濃度高,消除緩慢等特點(diǎn)。

    3.3 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)參數(shù)Cmax、AUC0-t與AUC0-∞(已進(jìn)行對(duì)數(shù)處理)進(jìn)行多因素方差分析,每個(gè)參數(shù)在產(chǎn)品間、周期間以及個(gè)體間的差異均不顯著(Pgt;0.05),無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Tmax(未進(jìn)行對(duì)數(shù)處理)應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)后,結(jié)果顯示兩組數(shù)據(jù)差異不顯著(Pgt;0.05),說明兩種產(chǎn)品在比格犬體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間存在生物等效。

    采用winnonlin bioequivalence model進(jìn)行生物等效性檢驗(yàn),結(jié)果見表7。

    圖1 犬單劑量口服(0.5 mg/kg)鹽酸貝那普利片后,鹽酸貝那普利和貝那普利拉的平均藥時(shí)曲線圖Fig 1 The mean concentration-time curves of benazeptil hydrochloride and benazeprilate in dogs after single oral administration of benazeptil hydrochloride at the dose of 0.5mg / kg body weight

    參數(shù)Parameters鹽酸貝那普利benazeptilhydrochloride貝那普利拉benazeprilate參比產(chǎn)品ReferenceFormulation受試產(chǎn)品TestFormulation參比產(chǎn)品ReferenceFormulation受試產(chǎn)品TestFormulationTmax/h0.98±0.400.84±0.361.90±0.721.78±0.55Cmax/(ng·mL-1)52.02±25.7965.85±31.1455.29±36.0163.05±28.44AUC0-t/(h·ng·mL-1)40.54±20.7646.98±29.77212.50±90.03249.09±87.90AUC0-∞/(h·ng·mL-1)41.54±20.8548.28±30.05264.42±161.86274.15±93.86F115.86%±4.55%117.22%±25.87%

    表7 犬單劑量口服(0.5 mg/kg)鹽酸貝那普利片后鹽酸貝那普利和貝那普利拉的生物等效性分析Tab 7 Analysis of bioequivalence in dogs administered a single oral of benazeptil hydrochlorideat the dose of 0.5mg/kg body weight

    對(duì)參數(shù)Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax進(jìn)行的生物等效性分析及檢驗(yàn)結(jié)果表明,河北遠(yuǎn)征禾木藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的鹽酸貝那普利咀嚼片與諾華公司生產(chǎn)的鹽酸貝那普利風(fēng)味片具有生物等效性。

    4 討 論

    比格犬單劑量口服鹽酸貝那普利片后,鹽酸貝那普利吸收迅速,給藥后1 h之前Cmax達(dá)到最高血藥濃度,然后血藥濃度迅速下降,給藥6 h的血藥濃度基本在1 ng/mL以下。貝那普利拉達(dá)峰時(shí)間比原藥晚,藥物峰濃度Cmax出現(xiàn)在給藥后1~2 h。貝那普利拉可長期抑制犬血漿內(nèi)的ACE,給藥后24 h在血漿中仍可檢測到貝那普利拉,表明服用單劑量鹽酸貝那普利片后至少可持續(xù)保持明顯抑制作用24 h。

    參比片鹽酸貝那普利的Tmax為0.98±0.40 h,Cmax為52.02±25.79 ng/mL,貝那普利拉的Tmax為1.90±0.72 h,Cmax為55.29±36.01 ng/mL。這與鄭經(jīng)成[1]報(bào)道的鹽酸貝那普利Tmax為0.54±0.10 h,Cmax為565.32±148.33 ng/mL,貝那普利拉Tmax為1.17±0.41 h,Cmax為124.68±25.67 ng/mL的差異較大。M Qian等[8]評(píng)價(jià)了一種鹽酸貝那普利與原研制劑(FORTEKOR)在犬體內(nèi)的生物等效性,所得鹽酸貝那普利與貝那普利拉在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與本試驗(yàn)較為一致。J N King 等[9]在8只健康比格犬中對(duì)鹽酸貝那普利及貝那普利拉的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),比格犬按0.5 mg/kg單次口服鹽酸貝那普利后,0.5 h達(dá)血藥濃度,而后迅速被水解為貝那普利拉,貝那普利拉在1.25 h后也達(dá)到最大峰濃度。上述不同試驗(yàn)研究結(jié)果的差異可能是由于犬的品種、體重(按體重給藥和按片劑給藥)、性別(公母各半)、年齡以及數(shù)量等的不同引起,也有可能是由于給藥后受試犬沒有給予充足的水而引起的Tmax延長。

    此外,在生物等效性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,給藥后按照16個(gè)采血點(diǎn)進(jìn)行采血,受試組和參比組在24 h的貝那普利拉血藥濃度均值分別是1.61±0.21和2.49±0.19 ng/mL,都小于各組的1/20Cmax,受試品的相對(duì)生物利用度F為117.22%±25.87%,大于80%,因此本試驗(yàn)設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)與農(nóng)業(yè)部規(guī)定的獸藥生物等效性的要求相符。

    本試驗(yàn)根據(jù)生物等效性分析標(biāo)準(zhǔn),采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和90%置信區(qū)間統(tǒng)計(jì)分析法評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性,結(jié)果符合國內(nèi)仿制藥生物等效的要求。試驗(yàn)中兩種制劑表現(xiàn)出相似的生物利用度和相同的藥效,在臨床上可以相互替代,為獸醫(yī)臨床治療的有效性和安全性提供了科學(xué)的參考依據(jù)。

    [1] 鄭經(jīng)成,周連根,瞿 穎,等. 貝那普利片及其代謝物貝那普利拉在家貓?bào)w內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究[J]. 畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào), 2014, 45(12):1437-1442.

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    (編輯:李文平)

    StudyonBioequivalenceofBenazeptilHydrochlorideTabletsinDogs

    LIU Xin1,2, WEI Li-juan1,2, SONG Ting-ting1,2*, QU Hong-ying1,2, JIA Xing1,2, GENG Zhi-xia1,2, WEI Zhan-yong1,2, ZOU Ming3, CHEN Jie4

    (1.HeBeiYuanzhengPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shijiazhuang050041,China; 2.HebeiEngineeringResearchCenterofVeterinaryDrugs,
    Shijiazhuang050041,China; 3.QingdaoAgriculturialUniversity,Qingdao,Shandong266000,China;
    4.ZhejiangProvinceYutaoLizhouStreetOffice,Yutao,Zhejiang315400,China)

    SONGTing-ting,E-mail: 1831219739@qq.com

    To study the pharmacokinetics and bioequivalence of domestic and imported benazepril hydrochloride in dogs, 20 healthy Beagle dogs were randomly divided into two groups. A two-period crossover trial was designed to batches the tested product and reference product at a single dose of 0.5 mg / kg body weight, respectively. The plasma concentrations of benazepril and benazeprilat was analysed by UPLC-MS/MS. The pharmacokinetic parameters were calculated by WinNonlin5.2.1 software and the bioequivalence of the two products was evaluated. The results showed that theTmaxof benazepril hydrochloride in the tested and reference products were 0.85±0.36 and 0.98±0.40 h,respectively,Cmaxwere 65.85±31.14 and 52.02±25.79 ng/mL;AUC0-twere 46.98±29.77 and 40.54±20.76 h·ng·mL-1;AUC0-∞were 48.28±30.05 and 41.54±20.85 h·ng·mL-1. TheTmaxof benazeprila and the reference product were 1.78±0.55 and 1.90±0.72 h, respectively,Cmaxwere 63.05±28.44 and 55.29±36.01 ng/mL;AUC0-twere 249.09±87.90 and 212.50±90.03 h·ng·mL-1;AUC0-∞were 274.15±93.86 and 264.42±161.86 h·ng·mL-1. There was no significant difference inTmax,Cmax, AUC0-tand AUC0-∞between the two formulations (Pgt;0.05). Double unilateral two one-sidet-test and 90% confidence interval results suggest that the two formulations are bioequivalent and clinically interchangeable. The trial provides a scientific basis for veterinary clinical use of the drug.

    benazeptil hydrochloride; benazeprilate; bioequivalence; UPLC-MS/MS

    10.11751/ISSN.1002-1280.2017.11.04

    2017-02-16

    A

    1002-1280 (2017) 11-0020-08

    S829.2

    劉 欣,高級(jí)工程師,從事藥物制劑研究。

    宋婷婷。E-mail:1831219739@qq.com

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