非典型腦膜瘤的生存分析

殷尚炯 曹藏柱 程月飛 杜秀玉

(解放軍251醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 075000)

·論著·

非典型腦膜瘤的生存分析

殷尚炯*曹藏柱 程月飛 杜秀玉

(解放軍251醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 075000)

目的探討非典型腦膜瘤患者的預(yù)后因素。方法收集31例手術(shù)并經(jīng)病理診斷的非典型腦膜瘤患者的臨床及隨訪資料。應(yīng)用Kaplan-Meier法和Cox回歸模型對其性別、年齡、腫瘤部位、Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS評分)、腫瘤切除程度，手術(shù)后放療等臨床特征進行單因素和多因素生存分析。結(jié)果31例患者中，男15例，女16例，平均存活時間為123個月，3年生存率為89%，5年生存率84%，8年生存率為72%。29例大體全切的患者中平均復(fù)發(fā)時間為個71個月，中位復(fù)發(fā)時間為52個月，3年復(fù)發(fā)率30%，5年復(fù)發(fā)率為51%，8年復(fù)發(fā)率為62%。單因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除程度(P=0.03)對非典型腦膜瘤的生存時間有影響，手術(shù)次數(shù)(P=0.01)和手術(shù)切除程度(P=0.001)對復(fù)發(fā)時間有影響。Cox多因素預(yù)后分析發(fā)手術(shù)切除程度(P=0.006)對生存時間有影響，腫瘤位置、手術(shù)次數(shù)、手術(shù)切除程度、術(shù)前KPS分級影響復(fù)發(fā)時間。結(jié)論手術(shù)全切是延長非典型腦膜瘤患者生存期的重要手段。

非典型腦膜瘤; 生存分析; 手術(shù)切除; 放療

非典型腦膜瘤是一種低度惡性腦膜瘤，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級為Ⅱ級[1]，臨床表現(xiàn)為惡性侵襲行為，復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后不良。2001年至2016年我院共收治病理診斷的腦膜瘤患者702例，其中非典型腦膜瘤38例，出院隨訪到患者31例，本文就31例非典型腦膜瘤的臨床資料回顧性分析，探討影響非典型腦膜瘤的預(yù)后及復(fù)發(fā)相關(guān)因素。報告如下：

材料與方法

一、資料收集

收集2001年1月至2016年7月解放軍251醫(yī)院手術(shù)并經(jīng)病理診斷的31例非典型腦膜瘤患者的臨床、病理、治療及隨訪資料。全部病例的病理切片均由同一位高年資病理科醫(yī)師按照2007年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類診斷標準明確診斷(圖1)。資料的收集主要通過查閱患者病歷和各種影像學報告獲得。腫瘤的大小和手術(shù)切除程度結(jié)合手術(shù)記錄和手術(shù)后影像學綜合判定。所有患者的隨訪資料通過病歷記載、電話和警察戶籍系統(tǒng)查閱獲得，隨訪時間為6～156個月。生存時間(survival time, ST)定義為確診到死亡或隨訪結(jié)束時間，以首次手術(shù)后至復(fù)發(fā)的時間作為無復(fù)發(fā)生存(recurrence-free survival, RFS)，失訪和至隨訪結(jié)束仍未復(fù)發(fā)的作為結(jié)尾值。復(fù)發(fā)的定義主要通過復(fù)查的影像學檢查和臨床癥狀、體征。影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤生長和有新的與腫瘤相關(guān)的臨床癥狀和體征出現(xiàn)定義為復(fù)發(fā)。31例患者中，男15例，女16例，年齡29～77(平均53.39±9.41)歲。術(shù)前平均Karnofsky功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status, KPS)為81(50～90)分。主要臨床表現(xiàn)：頭痛19例，頭暈17例，肢體無力10例，視物模糊4例，抽搐2例，嗅覺減退2例，聽力減退1例，記憶力減退1例，言語不清1例。病變部位：凸面12例，大腦鐮旁5例，上矢狀竇旁7例，海綿竇1例，蝶骨棘1例，橋小腦角2例，側(cè)腦室三角區(qū)1例，嗅溝2例。1例有原位Ⅰ級腦膜瘤手術(shù)史(表1)。

二、治療方法

手術(shù)38例患者中，出院隨訪到31例，31例患者中共進行53次手術(shù)，其中1次手術(shù)12例，2次手術(shù)16例，3次手術(shù)3例。凸面和鐮竇旁部位手術(shù)采用病變部位瓣狀切口，海綿竇和蝶骨棘部位手術(shù)采用翼點入路，嗅溝部位采用額下入路，橋小腦角部位采用乙狀竇后入路。術(shù)中見腫瘤大多質(zhì)地較軟，供血豐富，顱骨和硬膜侵犯破壞嚴重，部分腫瘤組織與腦組織分界不清。手術(shù)切除程度按Simpson分級法:Ⅰ～Ⅲ級為大體全切，Ⅳ～Ⅴ級為部分切除，其中Ⅰ級切除17例，Ⅱ級切除5例，Ⅲ級切除7例，Ⅳ級切除2例。手術(shù)后11例行伽馬刀治療，7例行普通放療，4例行適形放療，其中行1次伽馬刀4例，2次伽馬刀2例，3次伽馬刀1例，普通放療4例，適形放療3例，普通放療加伽馬刀3例，適形放療加伽馬刀1例。普通放療和適形放療放射劑量為60 Gy，伽馬刀劑量為12～18 Gy(表1)。31例患者中，手術(shù)后肢體肌力減退7例，失明1例，顱內(nèi)感染2例，腦脊液漏1例，因腦水腫出現(xiàn)腦疝而行去骨瓣減壓1例，出院時6例肢體肌力減退患者均有明顯好轉(zhuǎn)，1例無明顯變化，1例腦脊液漏患者經(jīng)保守治療后漏口愈合，1例顱內(nèi)感染痊愈，另1例顱內(nèi)感染嚴重未明顯好轉(zhuǎn)出院。其余患者均痊愈出院。

三、統(tǒng)計學方法

利用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，Kaplan-Meier繪制生存曲線，描述生存時間和生存率；生存曲線的單因素比較使用log-rank分析法；Cox回歸行多因素分析。預(yù)后因素包括性別、年齡、腫瘤部位、KPS評分、腫瘤切除程度，手術(shù)后輔助放療等。當Plt;0.05時認為有差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、生存情況

31例患者中，隨訪時間為1～156個月，平均隨訪時間為70個月。截止到隨訪時間仍存活23例，死亡8例。死亡的8例患者中，1例為二次手術(shù)后死于顱內(nèi)感染,其余7例均死于腫瘤復(fù)發(fā)。手術(shù)后復(fù)發(fā)20例，11例未見復(fù)發(fā)。存活的23例患者中，10例未發(fā)現(xiàn)有腫瘤的復(fù)發(fā)，1例術(shù)前8年有Ⅰ級腦膜瘤的手術(shù)切除史。31例患者中，平均存活時間為123個月，3年生存率為89%，5年生存率84%，8年生存率為72%(圖2)。29例大體全切的患者中平均復(fù)發(fā)時間為個71個月，中位復(fù)發(fā)時間為52個月，3年復(fù)發(fā)率30%，5年復(fù)發(fā)率為51%，8年復(fù)發(fā)率為62%(圖3)。

二、單因素分析

分別將性別、年齡、腫瘤部位、輔助放療、手術(shù)次數(shù)、術(shù)前KPS分級、手術(shù)切除程度作單因素分析。其中手術(shù)切除程度(P=0.03)對非典型腦膜瘤的生存時間有影響，達到統(tǒng)計學意義。SimpsonⅠ級切除(P=0.03)平均生存時間為133個月，Ⅱ～Ⅳ級切除為52個月。手術(shù)次數(shù)(P=0.01)和手術(shù)切除程度(P=0.001)對復(fù)發(fā)時間有影響，達到統(tǒng)計學意義。以腫瘤切除程度分層，未發(fā)現(xiàn)放療對生存時間和復(fù)發(fā)時間有影響(Pgt;0.05，表1)。

三、多因素分析

采用COX模型進行多因素生存分析將性別、年齡、腫瘤部位、輔助放療、手術(shù)次數(shù)、術(shù)前KPS分級、手術(shù)切除程度等7種因素放入模型, 手術(shù)切除程度(P=0.006)對生存時間有影響，達到統(tǒng)計學差異(見表2)。腫瘤部位(P=0.003)、手術(shù)次數(shù)(P=0.01)、手術(shù)切除程度(P=0.001)、術(shù)前KPS分級(P=0.02)對復(fù)發(fā)時間達到統(tǒng)計學意義。腫瘤位于凸面、有多次手術(shù)、SimpsonⅡ～Ⅳ級切除、術(shù)前KPS分級低更易復(fù)發(fā)(見表3)。

圖1 非典型腦膜瘤病理學檢查：腫瘤細胞數(shù)量增多，腦膜瘤的典型結(jié)構(gòu)消失，部分出現(xiàn)核多形性，可見灶狀壞死，腫瘤細胞浸潤腦組織 (HE, ×100)
Fig 1 Histopathological examination of atypical meningioma showed increased tumor cells, disappeared histological characteristics of meningioma, a part of nuclear pleomorphism, local necrosis and infiltrated brain tissue by tumor cells (HE, ×100)

圖2 31例非典型腦膜瘤患者的總體生存時間
Fig 2 Overall survival time of 31 cases of atypical meningiomas

圖3 29例非典型腦膜瘤手術(shù)后的總體復(fù)發(fā)時間
Fig 3 Overall recurrence-free survival time in 29 patients with atypical meningiomas

表1 患者的基本臨床資料 (n, %)
Tab 1 Clinical data of patients (n, %)

Itemsn(%)Meansofsurvivaltime(months)n(%)Meansofrelapsetime(months) SexMale15(48)11614(48)62 Female16(52)12915(52)72 Age≤455(16)1184(14)69 gt;4526(84)11625(86)71 LocationConvexity13(42)10113(42)52 Non?convexity18(58)13416(58)80 RadiotherapyYes18(58)11416(58)61 No13(42)13213(42)79 MultiplesurgeriesYes18(58)12316(58)51b No13(42)11713(42)120 KPS≥8026(84)12925(86)70 lt;805(16)804(14)68 SurgicalextentofresectionGradeⅠ22(71)133a22(76)83c GradeⅡ～Ⅳ9(29)527(24)21

aPlt;0.05,vsSimpson Grade Ⅱ～Ⅳ;bPlt;0.01,vssingle surgery;cPlt;0.01,vsSimpson Grade Ⅱ～Ⅳ.

表2 31例非典型腦膜瘤患者生存時間的COX多因素生存分析
Tab 2 Survival analysis of survival time in 31 patients with atypical meningiomas by Cox proportional hazards models

BSEWaldSig．Exp(B)95%CILowerUpper Age15．46538．150．010．985157533．710．00．．． Sex-1．181．180．990．320．310．033．14 Location-2．281．293．090．080．100．0081．29 Radiotherapy1．081．350．640．422．950．2141．75 Multiplesurgeries-0．361．300．080．780．690．068．89 Surgicalextentofresection5．181．887．600．006178．014．477083．89 KPS2．281．422．580．119．800．61158．29

Note: SE: Standard error; 95% CI: 95% confidence interval.

表3 29例非典型腦膜瘤患者復(fù)發(fā)時間的COX多因素生存分析
Tab 3 Survival analysis of recurrence-free survival time in 29 patients with atypical meningiomas by Cox proportional hazards models

BSEWaldSig．Exp(B)95%CILowerUpper Age0．400．720．310．581．490．376．06 Sex-0．610．591．080．300．540．171．72 Location-2．740．948．560．0030．060．010．41 Radiotherapy1．110．791．970．163．040．6514．29 Multiplesurgeries2．851．175．980．0117．351．76170．81 Surgicalextentofresection4．451．3311．170．00185．986．311171．20 KPS3．541．545．250．0234．361．67708．29

Note: SE: Standard error; 95% CI: 95% confidence interval.

討 論

非典型腦膜瘤在WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中為Ⅱ級，發(fā)病率占全部腦膜瘤的4.7%～ 7.2%[2-3]。術(shù)前影像學檢查和發(fā)病部位等特征和Ⅰ級腦膜瘤無特異性區(qū)別，但臨床表現(xiàn)具有侵襲行為，手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差。

非典型腦膜瘤和良性腦膜瘤不同，未見性別發(fā)病優(yōu)勢，且報道有發(fā)病部位優(yōu)勢，發(fā)病部位以凸面和矢狀竇最為常見[4]。關(guān)于性別和發(fā)病部位對非典型腦膜瘤的生存時間和復(fù)發(fā)時間是否有影響，未見有文獻報道。本組患者單因素和多因素分析未發(fā)現(xiàn)性別對生存時間和腫瘤復(fù)發(fā)時間有明顯的影響。單因素和多因素分析未見腫瘤發(fā)病部位對腫瘤的生存時間有影響，單因素分析關(guān)于腫瘤發(fā)病部位對腫瘤復(fù)發(fā)因素的影響未達到統(tǒng)計學意義，但多因素分析達到統(tǒng)計學意義，位于凸面的腫瘤更容易復(fù)發(fā)(P=0.003)，因此發(fā)病部位在非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)中的影響需進一步的研究。

手術(shù)切除：手術(shù)切除是腦膜瘤包括非典型腦膜瘤的主要治療手段。大多研究均發(fā)現(xiàn)外科切除程度直接決定了非典型腦膜瘤的預(yù)后。李俊駒等[5]回顧分析89例非典型腦膜瘤的生存資料，發(fā)現(xiàn)手術(shù)全切除是改善預(yù)后的重要的手段。Aizer等[6]回顧分析了575例非典型腦膜瘤的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)手術(shù)全切組5年總體生存率為91.3%(95%CI: 86.2%～94.5%)，顯著高于部分切除組的78.2% (95%CI: 70.0%～84.3%)，將混雜因素校正后，腫瘤切除程度與生存預(yù)后明確相關(guān)(Plt;0.001)，其風險比(95%的可信區(qū)間)為0.39(95% CI: 0.23～0.67)。臨床上常常把腦膜瘤SimpsonⅠ～Ⅱ級切除作為全切治愈的劃分標準，但對于非典型腦膜瘤Ⅱ級切除的患者復(fù)發(fā)幾率非常高。Kyungil Jo[7]報道35例非典型腦膜瘤的手術(shù)情況,發(fā)現(xiàn)Ⅰ級切除復(fù)發(fā)率為0,在Ⅱ～Ⅳ級切除的患者中，無論放療與否，復(fù)發(fā)率為35%。本組31例患者中，Ⅰ級切除17例，Ⅱ～Ⅳ級切除14例。SimpsonⅠ級切除(P=0.03)平均生存時間為133個月，明顯高于Ⅱ～Ⅳ級切除的52個月。在29例大體全切的患者中，SimpsonⅠ級切除明顯延長復(fù)發(fā)時間(P=0.001)。

輔助放療：顱內(nèi)腫瘤的放療作為輔助或一線治療手段，臨床應(yīng)用較為廣泛。對于非典型腦膜瘤，無論完整或不完整的切除，腫瘤均有較高的復(fù)發(fā)幾率。因此放療作為其重要的輔助治療手段逐漸被大家接受。但截止目前為止，放療在非典型腦膜瘤中的作用仍未完全統(tǒng)一。Stessin等[8]回顧分析657例手術(shù)治療的Ⅱ～Ⅲ級腦膜瘤，其中244例接受輔助放療?？刂屏瞬±矸旨墶⑶谐秶?、腫瘤大小和位置、診斷年齡、年齡、性別等因素后未發(fā)現(xiàn)輔助放療的作用。Aizer[9]報道了91例非典型腦膜瘤患者隨訪資料，總體生存率在放療組和非放療組無區(qū)別，在腫瘤全切組，放療可以減少腫瘤的復(fù)發(fā)(風險比: 0.25；95% CI: 0.07～0.96;P=0.04)。Hardesty[10]回顧了228例非典型腦膜瘤，149例達到大體切除(Simpson Ⅰ～Ⅱ級)，立體定向外科治療未明顯增加患者的生存期。Wang等[11]回顧分析28例非典顱底腦膜瘤的隨訪資料，大體切除可以延長生存期，無論切除程度，放療可以減少復(fù)發(fā)。本組未發(fā)現(xiàn)放療在非典型腦膜瘤生存時間和復(fù)發(fā)時間的作用。但由于放療在其它腫瘤有明確的作用，因此理論上其可能也在非典型腦膜瘤上有明確的作用。由于本組患者例數(shù)較少，且為回顧資料，有的患者治療時間較早，手術(shù)后放療的種類、放射劑量、放射時間等均未做統(tǒng)一標準，使得放療的作用在本組患者也可能不易明確，需進一步優(yōu)化放療的標準作進一步的研究。

綜上所述，WHOⅡ級腦膜瘤是顱內(nèi)較少見腫瘤，預(yù)后較差。手術(shù)力爭全切是延長患者生存期的重要手段。

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Survivalanalysisofatypicalmeningiomas

YINShangjiong,CAOCangzhu,CHENGYuefei,DUXiuyu

DepartmentofNeurosurgery, 251stHospitalofPLA,Zhangjiakou075000, China

ObjectiveThe outcomes and prognostic factors of atypical meningiomas were discussed.MethodsThe clinical and follow-up data were analyzed retrospectively in 31 patients with histologically proven atypical meningiomas who

the operation. Univariate and multivariate analysis were performed between gender, age, tumor location, Karnofsky Performance Status (KPS), extent of resection, adjuvant radiology and survival time using Kaplan-Meier survival analysis and Cox proportional hazards models.ResultsOf 31 patients, 15 were male and 16 were female with a mean survival of 123 months. The 3-year, 5-year and 8-year overall survival (OS) were 89%, 84% and 72%, respectively. Of 29 patients with surgical gross-total resection, the mean survival time was 71 months with a median time of 52 months. 3-year, 5-year and 8-year recurrence-free survival (RFS) were 30%, 51% and 62%, respectively. Univariate analysis showed the surgical extent of resection (P=0.03) was significant associated with OS, and the resection extent and multiple surgeries was related with RFS. Surgical extent of resection had significant effect on OS and tumor location, multiple surgeries, surgical extent of resection, and pre-operative Karnofsky performance status scale were related with RFS analyzed by Cox proportional hazards models.ConclusionSurgical gross-total resection is the key means to prolong survival time of patients with atypical meningiomas.

Atypical meningioma; Survival analysis; Surgical resection; Radiotherapy

1671-2897(2017)16-329-05

R 739.45

A

殷尚炯，副主任醫(yī)師，博士，E-mail: yinshangjiong@126.com

*通訊作者：殷尚炯，副主任醫(yī)師，博士，E-mail: yinshangjiong@126.com

2016-09-25；

2016-11-28)