膠質(zhì)瘤臨床診療研究進(jìn)展

趙建輝 胡世頡 李兵 費(fèi)舟

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

·綜述·

膠質(zhì)瘤臨床診療研究進(jìn)展

趙建輝 胡世頡 李兵*費(fèi)舟*

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

膠質(zhì)瘤; 診斷; 治療; 進(jìn)展

膠質(zhì)瘤又叫膠質(zhì)細(xì)胞瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其發(fā)病率高，惡性程度高，治療復(fù)雜且預(yù)后差，是對(duì)人類健康造成巨大威脅的一類疾病[1]，其中成年人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)中位發(fā)病年齡約為65歲，中位生存期僅為14個(gè)多月[2]，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌，位列第3位[3]。在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)腫瘤的發(fā)生率約為5∶100 000～10∶100 000，其中膠質(zhì)瘤就占40%，而惡性膠質(zhì)瘤約占膠質(zhì)瘤的50%[4]。惡性膠質(zhì)瘤給患者帶了巨大痛苦，給社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一直以來都是腫瘤研究的熱點(diǎn)。本文就膠質(zhì)瘤臨床診療最新研究進(jìn)展綜述如下。

一、病因

膠質(zhì)瘤確切的發(fā)病原因尚不清楚，其家族發(fā)生率較低，但是也有研究報(bào)道存在家族遺傳的傾向。病毒感染、頭部外傷，放射照射、化學(xué)物質(zhì)、免疫抑制劑、內(nèi)分泌和代謝紊亂等均可使膠質(zhì)瘤的發(fā)病率增加。目前認(rèn)為分子遺傳因素在膠質(zhì)瘤形成中發(fā)揮著重要的作用，其中染色體的異常改變常常與原癌基因的擴(kuò)增或異常激活以及腫瘤抑制基因的丟失有關(guān)，而在膠質(zhì)瘤活檢組織或細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)染色體的異常，最常見的是7號(hào)染色體出現(xiàn)原癌基因增多和10號(hào)染色體出現(xiàn)抑癌基因缺失[5]，異常擴(kuò)增或表達(dá)常見的有EGFR、c-erbB1、H-ras、gli、N-myc、fos、max等，同時(shí)一些抑癌基因如p53、Rb、NF1等基因的丟失或者表達(dá)下降甚至表達(dá)缺乏。

二、病理分型

膠質(zhì)瘤的分類比較復(fù)雜，目前還沒有統(tǒng)一的分類方法，按照不同的胚胎組織來源和腫瘤組成的細(xì)胞類型主要有三種分類方法：Kernohan法(1949年)、Bailey和Cushing法(1962年)以及Kleihues法(1993年)[6]。也有按照膠質(zhì)瘤所處的解剖位置進(jìn)行分類：幕上膠質(zhì)瘤、幕下膠質(zhì)瘤和橋腦膠質(zhì)瘤。而關(guān)于膠質(zhì)瘤病理惡性程度的分型應(yīng)該是臨床最關(guān)注且最具實(shí)用價(jià)值的分類方法，當(dāng)屬WHO關(guān)于CNS腫瘤的臨床病理分型方法[7]：I級(jí)為少見類型，良性腫瘤，無侵襲性，預(yù)后良好，如果能夠全切是能夠治愈不復(fù)發(fā)的；Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤為浸潤性腫瘤，增殖活性雖低，但常復(fù)發(fā)，并具有進(jìn)展為更高級(jí)別的惡性腫瘤傾向；Ⅲ級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤；Ⅳ級(jí)為GBM。

三、分子遺傳分型

關(guān)于膠質(zhì)瘤的WHO病理分級(jí)仍然依賴組織形態(tài)學(xué)進(jìn)行腫瘤分級(jí)，然而，目前有充分的證據(jù)表明，組織特征相同或相似的膠質(zhì)瘤可以具有不同的分子遺傳學(xué)背景，導(dǎo)致WHO分級(jí)相同的個(gè)體間預(yù)后仍有著較大差異。近年來，隨著關(guān)于分子腫瘤遺傳學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了按照分子遺傳學(xué)將GBM分為原發(fā)膠質(zhì)瘤和繼發(fā)GBM(從原有低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)展演變而來)[8]。同時(shí)，研究證實(shí)在GBM中IDH1突變主要發(fā)生在繼發(fā)性GBM，而原發(fā)性GBM的IDH1幾乎都是野生型的[9]。Vigneswaran等[10]回顧分析了近十年來膠質(zhì)瘤的分子遺傳分型進(jìn)展，認(rèn)為在WHO臨床病理分型的基礎(chǔ)上增加新的分子遺傳和基因分型能更加有效的判斷預(yù)后，促進(jìn)個(gè)體化治療和臨床試驗(yàn)的開展。Burki[11]認(rèn)為了解膠質(zhì)瘤的分子遺傳分型比組織病理分型更重要，有些低級(jí)別的膠質(zhì)瘤分子分型卻是GBM，這對(duì)患者的治療意義重大。Eckel-Passow等[12]根據(jù)3個(gè)腫瘤標(biāo)志物包括1p/19q、IDH和TERT啟動(dòng)子突變將Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤基本上能區(qū)分為五大類預(yù)后生存獨(dú)立存在的分子分組。伴有IDH突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤往往伴有1p/19q 共丟失或伴有TP53 和ATRX突變，大部分不伴IDH突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤往往在分子遺傳分型和臨床特征上類似于GBM[13]。白細(xì)胞線粒體DNA含量也可以作為膠質(zhì)瘤患者預(yù)后判斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)并能反映患者的免疫功能[14]。目前中國腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組于2014年頒布了中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南[3]，對(duì)每一個(gè)目前有較明確證據(jù)支持的分子標(biāo)志均有相應(yīng)的推薦檢測(cè)方法和診斷價(jià)值評(píng)估，具體的分子遺傳分型見表1。2016年WHO關(guān)于CNS腫瘤最新分型已經(jīng)打破了傳統(tǒng)的僅僅依賴組織病理的分型方法[15]。盡管出現(xiàn)新的分子遺傳分型方法，但是WHO臨床病理分級(jí)仍然是膠質(zhì)瘤診斷治療和預(yù)后判斷的基礎(chǔ)[16]。

表1 侵襲性膠質(zhì)瘤診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物

分子標(biāo)志物診斷WHO分級(jí)預(yù)后 IHCFISH PCR/SNP IDH1/2[10]膠質(zhì)瘤；20GBMgt;ⅡPFSgt;5年有無有 1p/19q[10]少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤gt;ⅡPFSgt;5年無有有 MGMT[10]沒有診斷作用Ⅲ～Ⅳ對(duì)TMZ敏感性提高無無有 +7/+10[10]10GBM；進(jìn)展Ⅲ～Ⅳ預(yù)后差無無有 TERT[12]輔助診斷Ⅳ預(yù)后差無無有 TP53[13]低級(jí)別星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)GBMⅠ～Ⅱ，繼發(fā)GBM不明確有無有 ATRX[17]輔助診斷Ⅰ～Ⅱ提高預(yù)后有無有 CDKN2A[18]輔助診斷Ⅱ～Ⅲ縮短預(yù)后無無有 EGFR[3]GBMⅠ～Ⅱ預(yù)后差無有有 PTEN[3]不詳Ⅲ～Ⅳ不明確無無有 BRAF[3]纖維性星形細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅱ不明確有有有 Ki?67[3]不明確Ⅱ～Ⅳ增殖相關(guān)，可預(yù)測(cè)I級(jí)預(yù)后有無有 miR?181d[3]不詳Ⅳ預(yù)測(cè)GBM預(yù)后無有有

Note：IDH1: 異檸檬酸脫氫酶1；MGMT: O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶；TERT: 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶；ATRX: X連鎖ATR綜合征；CDKN2A: 細(xì)胞周期依賴性激酶抑制基因2A；EGFR: 表皮生長因子受體；PTEN: 10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物；BRAF: 鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌性同源體B1；FISH: 熒光原位雜交；PFS: 無進(jìn)展生存.

四、綜合診斷

目前膠質(zhì)瘤推薦“綜合診斷”概念[19]，主要是結(jié)合分子遺傳學(xué)篩查突變基因，依靠MRI平掃加增強(qiáng)為主，CT為輔，個(gè)別需要MRI特殊功能檢查進(jìn)行鑒別，然后采取手術(shù)切除腫瘤或活檢進(jìn)行常規(guī)組織學(xué)病理診斷或分子基因遺傳病理診斷。

五、綜合治療

膠質(zhì)瘤惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，目前還沒有較好的治療方法，2014年中國膠質(zhì)瘤分子診療指南建議對(duì)膠質(zhì)瘤采用手術(shù)和(或)放療和(或)化療的綜合治療方式：手術(shù)推薦最大程度安全切除腫瘤；放療推薦分次外照射；化療推薦替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療。下面分別就各種治療方法的最新進(jìn)展總結(jié)如下。

1.手術(shù)治療：過去20年，隨著顯微神經(jīng)外科和人腦圖譜技術(shù)的發(fā)展，最大限度的切除膠質(zhì)瘤減少復(fù)發(fā)率已經(jīng)成為了手術(shù)治療追求的目標(biāo)。Murakami等[20]比較術(shù)后放療仍復(fù)發(fā)的GBM，發(fā)現(xiàn)切除的腫瘤越多，其PFS就越長，原因是殘留的腫瘤組織進(jìn)展要比腫瘤細(xì)胞本身侵襲要早一些。目前膠質(zhì)瘤手術(shù)的原則就是在保存神經(jīng)功能的前提下盡可能切除腫瘤，解除腦脊液循環(huán)障礙，緩解和降低顱內(nèi)壓。目前，雖然膠質(zhì)瘤手術(shù)方式并沒有什么較大的進(jìn)展，但是一些提高手術(shù)切除率和降低復(fù)發(fā)的輔助技術(shù)進(jìn)展迅速：①熒光示蹤顯色技術(shù)，主要包括熒光素鈉法和5-氨基酮戊酸法。Su等[21]認(rèn)為熒光素引導(dǎo)下的高級(jí)別膠質(zhì)瘤手術(shù)對(duì)腫瘤邊界的確定更加有效，增加了切除體積，降低了PFS患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Barbagallo等[22]也證實(shí)了5-氨基酮戊酸熒光引導(dǎo)下手術(shù)的安全性和有效性。②另外影像學(xué)進(jìn)展促進(jìn)了神經(jīng)導(dǎo)航外科的發(fā)展，包括術(shù)中MRI、功能MRI、擴(kuò)散張量成像導(dǎo)航以及術(shù)中高頻超聲導(dǎo)航等技術(shù)的使用，使手術(shù)操作更加準(zhǔn)確，更好的保護(hù)了腦功能區(qū)，明顯提高了膠質(zhì)瘤的切除率，擴(kuò)大了切除范圍，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長了患者PFS[23]。

2.化學(xué)治療：化學(xué)治療在膠質(zhì)瘤的治療中有著重要的地位。單純的手術(shù)切除治療膠質(zhì)瘤預(yù)后較差，平均術(shù)后存活期只有6個(gè)月，術(shù)后放療的平均存活期也就不到1年。目前化療推薦TMZ化療，Stupp等[24]報(bào)道術(shù)后早期聯(lián)合甲基芐肼、環(huán)己亞硝脲或長春新堿均能延長PFS，但對(duì)總體生存率(over survival, OS)并沒有影響；而TMZ與放療聯(lián)合卻能顯著延長新診斷GBM患者的OS。TMZ較其他化療藥口服相對(duì)耐受良好，易通過血腦屏障，其作用機(jī)制為使鳥嘌呤烷基化，造成DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。治療膠質(zhì)瘤常見的化療藥還有丙卡巴肼、阿霉素、長春新堿、尼莫司汀、卡莫司汀等等。除此之外，還有一些新研制的化療藥比如激酶抑制劑[25]正在經(jīng)受臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)中?；熕幬锿扑]綜合使用比獨(dú)用效果要好，前提是聯(lián)合藥物之間無交叉毒性且有協(xié)同作用。目前化療途經(jīng)較多，可使用口服、靜脈給藥、肌肉內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、瘤內(nèi)給藥以及動(dòng)脈灌注給藥等等。

3.放射治療：放射治療是膠質(zhì)瘤綜合治療的重要組成部分。各種類型的膠質(zhì)瘤對(duì)放療的敏感性不同，一般認(rèn)為膠質(zhì)瘤惡性程度越高對(duì)放療越敏感。放療方法主要分為體內(nèi)照射和體外照射。體外放射治療方法主要有普通放射治療、X-刀和γ-刀。目前較為推薦的是X-刀和γ-刀，能在立體定向放療的基礎(chǔ)上將放射劑量聚焦于腫瘤組織。此外還可以聯(lián)合放療增敏劑如硝基咪唑類藥物等來提高放療敏感性，能比單純放療效果高30%～70%。Ryu等[26]認(rèn)為再次放療對(duì)于聯(lián)合一線放化療之后復(fù)發(fā)的成人進(jìn)展GBM患者能改善神經(jīng)功能和提高生存治療。Speirs等[27]發(fā)現(xiàn)放療+ TMZ對(duì)1p/19q共缺失和1p/19q無缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤均有效，但是對(duì)間變型星形細(xì)胞瘤的治療作用不明確。Zarnett等[28]比較了老年GBM患者單用TMZ或放療的生存數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)適形放療和TMZ單用均能用于老年GBM患者的治療，而對(duì)于MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者，TMZ單用的效果要優(yōu)于單用適形放療。Ciammella等[29]發(fā)現(xiàn)低分割率的調(diào)強(qiáng)適形放療可以用來治療GBM獲得有效的OS、低毒性和滿意的生活質(zhì)量，至于最優(yōu)化的分割率還需要進(jìn)一步研究。Zheng等[30]比較了調(diào)強(qiáng)適形放射治療和三維適形放射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)適形放射治療對(duì)于放療靶區(qū)分布的合理性、一致性和擬形性上要優(yōu)于三維適形放射治療，可能會(huì)更好的保護(hù)正常腦組織，提高瘤區(qū)的放射劑量?？傊暖煹寞熜强隙?，放療后要注意神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前最合理有效的放療方式仍在研究中。

4.其他治療：①激光治療：激光主要具有熱作用、壓強(qiáng)作用、電磁、光化學(xué)以及理化刺激等作用，能夠切除和汽化CNS腫瘤，原則與手術(shù)盡最大切除腫瘤的理念幾乎一致 ，但要注意特殊并發(fā)癥如皮膚燒傷、腦水腫和腦壞死、過敏反應(yīng)以及精神癥狀等的防治[31]。②抗血管生成治療：貝伐單抗是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，目前在膠質(zhì)瘤治療研究中有較好的應(yīng)用前景，但是關(guān)于臨床適應(yīng)癥，對(duì)手術(shù)的影響以及未來的應(yīng)用方向仍需大量多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來確定[32-33]。③免疫治療：腫瘤免疫治療的主要目的就是利用免疫系統(tǒng)固有的能力去識(shí)別和摧毀惡性細(xì)胞，惡性膠質(zhì)瘤的免疫治療是一個(gè)很有前景的領(lǐng)域，有希望產(chǎn)生比傳統(tǒng)化療特異性高毒性低的治療方案。目前常用的非特異性免疫制劑有卡介苗、左旋咪唑、干擾素、云芝多糖等，能促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫的防御能力，但是對(duì)于膠質(zhì)瘤的特異免疫治療進(jìn)展不大，主要集中在研究激活針對(duì)腫瘤特異性抗原的抗體疫苗上[34-35]。盡管不少早期臨床研究顯示出疫苗治療的前景和希望，但是目前為止沒有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證明其能延長存活時(shí)間，未來膠質(zhì)瘤免疫治療的方向是聯(lián)合主動(dòng)免疫接種和免疫檢查點(diǎn)抑制療法[36-37]。④干細(xì)胞治療：Bovenberg等[38]認(rèn)為干細(xì)胞包括神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或造血干細(xì)胞等具有腫瘤選擇性和靶向性，釋放前體藥物、代謝基因或者溶瘤病毒，使正常腦組織不受影響，使機(jī)體免疫建立長期的抗腫瘤反應(yīng)，從而治療膠質(zhì)瘤。膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞治療目前仍處于實(shí)驗(yàn)室和臨床前研究階段[39]。⑤基因治療：基因治療雖然是腫瘤研究的熱門領(lǐng)域之一，但臨床研究?jī)H僅證明基因治療在膠質(zhì)瘤患者的安全性，最大耐受劑量仍然未知，且臨床療效有限，離膠質(zhì)瘤臨床應(yīng)用尚有較大距離[40]。

1KONG X, WANG Y, LIU S, et al. Brain stem and entire spinal leptomeningeal dissemination of supratentorial glioblastoma multiforme in a patient during postoperative radiochemotherapy: case Report and Review of the Literatures [J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(24): e962.

2MADANY M, THOMAS T M, EDWARDS L, et al. Immunobiology and immunotherapeutic targeting of glioma stem cells [J]. Adv Exp Med Biol, 2015, 853: 139-166.

3中國腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組, 中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃. 中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南 [J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2014, 30(5): 435-444.

4SCIACERO P, GIRELLI G F, CANTE D, et al. Cerebellar glioblastoma multiforme in an adult woman [J]. Tumori, 2014,100(3): e74-e78.

5BARDOT V, DUTRILLAUX A M, LUCCIONI C, et al. Chromosome abnormalities and adenine metabolism in human glial tumors [J]. Rev Neurol (Paris), 1992, 148(6-7): 408-416.

6KLEIHUES P, LOUIS D N, SCHEITHAUER B W, et al. The WHO classification of tumors of the nervous system [J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2002, 61(3): 215-225, 226-229.

7LOUIS D N, OHGAKI H, WIESTLER O D, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system [J]. Acta Neuropathol, 2007, 114(2): 97-109.

8BENJAMIN R, CAPPARELLA J, BROWN A. Classification of glioblastoma multiforme in adults by molecular genetics [J]. Cancer J, 2003, 9(2): 82-90.

9AGNIHOTRI S, ALDAPE K D, ZADEH G. Isocitrate dehydrogenase status and molecular subclasses of glioma and glioblastoma [J]. Neurosurg Focus, 2014, 37(6): E13.

10VIGNESWARAN K, NEILL S, HADJIPANAYIS C G. Beyond the World Health Organization grading of infiltrating gliomas: advances in the molecular genetics of glioma classification [J]. Ann Transl Med, 2015, 3(7): 95.

11BURKI T K. Molecular categorisation of gliomas [J]. Lancet Oncol, 2015, 16(7): e320.

12ECKEL-PASSOW J E, LACHANCE D H, MOLINARO A M, et al. Glioma groups based on 1p/19q, IDH, and TERT promoter mutations in tumors [J]. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2499-2508.

13Cancer Genome Atlas Research Network, BRAT D J, VERHAAK R G, ALDAPE K D, et al. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas [J]. N Engl J Med, 2015, 372(26): 2481-2498.

14CHEN Y, ZHANG J, HUANG X, et al. High leukocyte mitochondrial DNA content contributes to poor prognosis in glioma patients through its immunosuppressive effect [J]. Br J Cancer, 2015, 113(1): 99-106.

15MASUI K, MISCHEL P S, REIFENBERGER G. Molecular classification of gliomas [J]. Handb Clin Neurol, 2016, 134: 97-120.

16PERRY A, WESSELING P. Histologic classification of gliomas [J]. Handb Clin Neurol, 2016, 134: 71-95.

17MUR P, MOLLEJO M, HEMANDEZ-Iglesias T, et al. Molecular classification defines 4 prognostically distinct glioma groups irrespective of diagnosis and grade [J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2015, 74(3): 241-249.

18REIS G F, PEKMEZCI M, HANSEN H M, et al. CDKN2A loss is associated with shortened overall survival in lower-grade (World Health Organization Grades II-III) astrocytomas [J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2015, 74(5): 442-452.

19JIANG T, MAO Y, MA W, et al. CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas [J]. Cancer Lett, 2016, 375(2): 263-273.

20MURAKAMI R, HIRAI T, NAKAMURA H, et al. Recurrence patterns of glioblastoma treated with postoperative radiation therapy: relationship between extent of resection and progression-free interval [J]. Jpn J Radiol, 2012, 30(3): 193-197.

21SU X, HUANG Q F, CHEN H L, et al. Fluorescence-guided resection of high-grade gliomas: a systematic review and meta-analysis [J]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2014, 11(4): 451-458.

22BARBAGALLO G M, CERTO F, HEISS K, et al. 5-ALA fluorescence-assisted surgery in pediatric brain tumors: report of three cases and review of the literature [J]. Br J Neurosurg, 2014, 28(6): 750-754.

23BARONE D G, LAWRIE T A, HART M G. Image guided surgery for the resection of brain tumours [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, 1: D9685.

24STUPP R, HEGI M E, VAN DEN BENT M J, et al. Changing paradigms-an update on the multidisciplinary management of malignant glioma [J]. Oncologist, 2006, 11(2): 165-180.

25PACAUD R, CHERAY M, NADARADJANE A, et al. Histone H3 phosphorylation in GBM: a new rational to guide the use of kinase inhibitors in anti-GBM therapy [J]. Theranostics, 2015, 5(1): 12-22.

26RYU S, BUATTI J M, MORRIS A, et al. The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma : a systematic review and evidence-based clinical practice guideline [J]. J Neurooncol, 2014, 118(3): 489-499.

27SPEIRS C K, SIMPSON J R, ROBINSON C G, et al. Impact of 1p/19q codeletion and histology on outcomes of anaplastic gliomas treated with radiation therapy and temozolomide [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015, 91(2): 268-276.

28ZARNETT O J, SAHGAL A, GOSIO J, et al. Treatment of elderly patients with glioblastoma: a systematic evidence-based analysis [J]. JAMA Neurol, 2015, 72(5): 589-596.

29CIAMMELLA P, GALEANDRO M, D'ABBIERO N, et al. Hypo-fractionated IMRT for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme: a 6 year single institutional experience [J]. Clin Neurol Neurosurg, 2013, 115(9): 1609-1614.

30ZHENG R, FAN R, WEN H, et al. Dosimetric comparison of intensity-modulated radiotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy for cerebral malignant gliomas [J]. J BUON, 2015, 20(1): 248-252.

31PATEL N V, JETHWA P R, SHETTY A, et al. Does the real-time thermal damage estimate allow for estimation of tumor control after MRI-guided laser-induced thermal therapy? Initial experience with recurrent intracranial ependymomas [J]. J Neurosurg Pediatr, 2015, 15(4): 363-371.

32KALOSHI G, DIAMANDI P, CAKANI B, et al. The added value of bevacizumab concomitantly administered with carboplatin versus carboplatin alone in patients with recurrent glioblastomas [J]. Tumori, 2015, 101(1): 41-45.

33KOVIC B, XIE F. Economic evaluation of Bevacizumab for the first-line treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(20): 2296-2302.

34DENG S, ZHU S, QIAO Y, et al. Recent advances in the role of toll-like receptors and TLR agonists in immunotherapy for human glioma [J]. Protein Cell, 2014, 5(12): 899-911.

35WANG X, ZHAO H Y, ZHANG F C, et al. Dendritic cell-based vaccine for the treatment of malignant glioma: a systematic review [J]. Cancer Invest, 2014, 32(9): 451-457.

36XU Q, YUAN X, YU J S. Glioma stem cell research for the development of immunotherapy [J]. Adv Exp Med Biol, 2012, 746: 216-225.

37BLOCH O. Immunotherapy for malignant gliomas [J]. Cancer Treat Res, 2015, 163: 143-158.

38BOVENBERG M S, DEGELING M H, TANNOUS B A. Advances in stem cell therapy against gliomas [J]. Trends Mol Med, 2013, 19(5): 281-291.

39董瓅瑾, 樊嶸. 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞輻射抗性機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2016, 15(5): 471-473.

40KAUFMANN J K, CHIOCCA E A. Glioma virus therapies between bench and bedside [J]. Neuro Oncol, 2014, 16(3): 334-351.

1671-2897(2017)16-374-04

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81101710)；陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)基金資助項(xiàng)目(2015SF030)；陜西省國際科技合作與交流計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(2016KW-011)

趙建輝，博士研究生，E-mail:zhaojianhui1985@163.com

*通訊作者：費(fèi)舟，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail:feizhou@fmmu.edu.cn; 李兵，副主任醫(yī)師，E-mail: xjlb168@sina.com

R 739.41

A

2016-03-06；

2016-05-30)