重新認(rèn)識(shí)創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)

陳禮剛 江涌

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 瀘州 646000)

陳禮剛，博士，二級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家，國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家。現(xiàn)任西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院大外科主任兼神經(jīng)外科主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)創(chuàng)傷分會(huì)第三屆神經(jīng)創(chuàng)傷學(xué)組常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)全國(guó)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)外科專委會(huì)常委兼副秘書長(zhǎng)及顱腦創(chuàng)傷專家委員會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)神經(jīng)外科專委會(huì)常委，世界華人神經(jīng)外科協(xié)會(huì)委員，《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》等多家雜志編委，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)副主任委員，四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)。從事神經(jīng)外科臨床、教學(xué)及科研工作30年。擅長(zhǎng)腦功能性疾病、腦腫瘤、顱腦損傷的救治及兒童腦腫瘤的個(gè)體化治療。近5年發(fā)表文章200余篇，SCI文章收錄70余篇。主編全國(guó)高等學(xué)校教材《神經(jīng)外科學(xué)教程》以及專著《神經(jīng)外科手冊(cè)》及《腦深部刺激術(shù)》，參編專著10余部。已完成國(guó)家自然科學(xué)基金課題等6項(xiàng)。2011年獲四川科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

·述評(píng)·

重新認(rèn)識(shí)創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)

陳禮剛 江涌*

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 瀘州 646000)

創(chuàng)傷性腦損傷; 神經(jīng)炎癥

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是神經(jīng)外科最常見的急危重癥之一，具有高發(fā)生率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)，而且隨著社會(huì)的發(fā)展，其發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)。雖然近十年來(lái)TBI 的總體死亡率已經(jīng)由50%降至了30%左右，但是仍有10%輕度TBI患者會(huì)遺留永久的神經(jīng)功能障礙，中重度TBI患者的致殘率甚至高達(dá)66%～100%，為社會(huì)和家庭帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)[1]。TBI之所以具有非常高的死亡率和致殘率，一方面是由原發(fā)性創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度決定的，另一方面是與創(chuàng)傷后的繼發(fā)性腦損傷密切相關(guān)的[2]。TBI可以導(dǎo)致許多加重患者神經(jīng)功能損傷的繼發(fā)性反應(yīng)，其中最突出的是神經(jīng)炎癥反應(yīng)[3]。雖然大多數(shù)研究表明TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可以加重神經(jīng)細(xì)胞損傷和抑制神經(jīng)修復(fù)，但最近也有研究表明其在促進(jìn)TBI后的組織修復(fù)中也具有不可或缺的作用。而且目前TBI后抗炎藥物治療的失敗也提示人們需要重新認(rèn)識(shí)神經(jīng)炎癥反應(yīng)在TBI后繼發(fā)性改變中的作用。

一、既往研究認(rèn)為TBI后炎癥反應(yīng)加重神經(jīng)功能損傷的機(jī)制

既往研究認(rèn)為神經(jīng)炎癥反應(yīng)是TBI后繼發(fā)性病理改變最突出的特點(diǎn)之一，其主要改變包括腦組織膠質(zhì)細(xì)胞激活、外周循環(huán)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥細(xì)胞因子(如趨化因子、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子)等介質(zhì)的釋放[2]。炎癥反應(yīng)一旦被過(guò)度激活，就會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致血腦屏障通透性改變、線粒體功能異常和細(xì)胞能量代謝障礙等，從而造成腦水腫、顱內(nèi)壓升高和繼發(fā)性腦灌注不足等，最終造成神經(jīng)細(xì)胞凋亡和創(chuàng)傷性軸索損傷(traumatic axonal injury, TAI)等。其機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：

1.釋放炎癥因子：TBI發(fā)生后，受損或死亡的細(xì)胞釋放一些損傷相關(guān)的信號(hào)分子，小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocytes)接受這些信號(hào)分子并啟動(dòng)下游細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生并形成一個(gè)炎癥微環(huán)境，從而進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞、導(dǎo)致外周炎癥細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)的浸潤(rùn)。眾多研究表明，TBI后腦組織中的白介素(interleukin, IL)-1β (IL-1β)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、細(xì)胞間粘附分子-1 (intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)、白介素-6 (IL-6) 和白介素-8 ( IL-8) 等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)明顯上調(diào)并與患者的預(yù)后密切相關(guān)[3]。研究者們發(fā)現(xiàn)通過(guò)運(yùn)用米諾環(huán)素特異性地抑制腦組織的小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，可以明顯減輕創(chuàng)傷小鼠腦組織的炎癥細(xì)胞因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等的釋放，從而減少TBI小鼠的傷灶體積，提高小鼠的神經(jīng)功能預(yù)后[4]。另一項(xiàng)研究運(yùn)用白藜蘆醇抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活后獲得了類似的結(jié)果[5]。在TBI患者中，研究發(fā)現(xiàn)患者血清IL-8的水平也與預(yù)后密切相關(guān)，其水平越高，患者死亡率也越高[6]。因此，TBI后促炎因子的釋放對(duì)加重繼發(fā)性損傷具有重要作用。

2.加重氧化應(yīng)激反應(yīng)：活性氧是體內(nèi)一類具有極強(qiáng)的氧化能力的物質(zhì)，一般包括氮自由基和氧自由基，可攻擊生命大分子物質(zhì)及細(xì)胞膜，造成創(chuàng)傷后的多種神經(jīng)細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷和病變，加速患者的神經(jīng)功能退化[4]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-2 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-2, NOX2)是參與體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)最重要的物質(zhì)之一，NOX2表達(dá)上調(diào)與多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)[7]。一方面活化的小膠質(zhì)細(xì)胞特異性地表達(dá)NOX2，從而產(chǎn)生多種活性氧加重創(chuàng)傷后的神經(jīng)損傷。另一方面，NOX2可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向具有分泌促炎因子的表型轉(zhuǎn)化，從而加重炎癥因子的釋放。敲出小鼠NOX2基因，可以明顯減少TBI后腦組織內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，減輕TBI的傷灶體積，提高小鼠的神經(jīng)功能預(yù)后[8]。

3.招募外周炎癥細(xì)胞：盡管血腦屏障將中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周循環(huán)隔離開了，但是TBI后外周循環(huán)中的免疫細(xì)胞也可以通過(guò)破壞的血腦屏障進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)。在TBI后，血液中的單核細(xì)胞被募集遷移到傷灶，分化成巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)。例如，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)C-C趨化因子(C-C chemokine)，招募循環(huán)中表達(dá)C-C趨化因子2型受體(C-C chemokines type 2 receptor, CCR2)的單核細(xì)胞聚集到腦組織中并產(chǎn)生炎癥因子，從而加重神經(jīng)功能損傷。而敲除CCR2基因的小鼠TBI后皮層單核細(xì)胞的數(shù)目相對(duì)于野生型對(duì)照組減少了超過(guò)80%，海馬神經(jīng)元凋亡也明顯減少了，促進(jìn)了小鼠神經(jīng)功能恢復(fù)[9]。

二、TBI后抗炎治療的臨床研究進(jìn)展

近年來(lái)，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷之間的微妙關(guān)系催生了一大批使用免疫抑制治療TBI的基礎(chǔ)與臨床研究。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)抗炎藥物或者免疫抑制劑(例如糖皮質(zhì)激素，非甾體類抗炎藥、他汀類藥物和特定的細(xì)胞因子抑制劑)在不同的TBI動(dòng)物模型中都具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用[10]。盡管由于損傷模型和/或治療時(shí)間窗的不同而有所差異，這些抗炎治療都或多或少地減少了TBI后的病理學(xué)改變并改善了模型動(dòng)物的神經(jīng)功能。

然而，在這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的一些前瞻性的評(píng)估免疫抑制劑治療急性期的TBI的大型III期臨床試驗(yàn)并未取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展[11]。例如，糖皮質(zhì)激素是最早用于治療TBI的抗炎藥物之一，經(jīng)過(guò)幾十年的臨床實(shí)踐證明其在提高顱腦損傷患者神經(jīng)功能和預(yù)后方面并無(wú)顯著作用，甚至?xí)黾觿?chuàng)傷患者的死亡率[10]。黃體酮是另一個(gè)在TBI領(lǐng)域運(yùn)用較多的一個(gè)藥物，雖然大量基礎(chǔ)研究和一些零散的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃體酮可以減輕TBI后早期的炎癥反應(yīng)，提高患者的神經(jīng)功能。然而Zheng等[12]在一項(xiàng)納入了6項(xiàng)大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，在TBI后6個(gè)月對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)黃體酮和安慰劑對(duì)照組在死亡率或神經(jīng)功能預(yù)后上有顯著的差異。這些結(jié)果表明，運(yùn)用抗炎藥物抑制創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)并不能明顯改善患者的預(yù)后。

三、炎癥的神經(jīng)保護(hù)作用

為什么目前幾乎所有的基礎(chǔ)和臨床研究都證實(shí)炎癥反應(yīng)參與了TBI后的病理生理和神經(jīng)功能的改變，而針對(duì)TBI患者抗炎治療的幾乎所有臨床試驗(yàn)中都相繼宣告失??？這一方面可能是由于目前已參加臨床實(shí)驗(yàn)的藥物確實(shí)無(wú)效，或者是研究方法存在不足。例如：TBI動(dòng)物模型與臨床TBI患者之間的差異、不同TBI患者之間的個(gè)體差異、不同研究中心的給藥途徑和時(shí)間窗以及各研究中心之間的醫(yī)療水平之間差異等因素都可能是導(dǎo)致抗炎藥物治療TBI臨床研究無(wú)效的原因。另一方面，筆者認(rèn)為最重要的是TBI后至少有一些神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)于清除壞死組織和異物、為神經(jīng)修復(fù)提供必要微環(huán)境是必不可少的，在TBI后適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)是有利的。

炎癥反應(yīng)的定義是機(jī)體對(duì)外界不良刺激做出的自身防御反應(yīng)，可以消除病原微生物與其他有害物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害。在外周，免疫系統(tǒng)通常積極參與傷口愈合，適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)可以促進(jìn)外周組織再生和修復(fù)[13]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，炎癥反應(yīng)的積極方面在于免疫細(xì)胞可以清除壞死細(xì)胞、支持屏障系統(tǒng)，為傷口愈合創(chuàng)造合適的條件。因此，那些認(rèn)為TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是完全有害的觀點(diǎn)并不科學(xué)。

例如，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)里最主要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，其通常是腦損傷后第一個(gè)反應(yīng)的細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)嘌呤受體，可以讓它們對(duì)細(xì)胞外的嘌呤水平，如三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的變化快速反應(yīng)。細(xì)胞外ATP水平的改變可以導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞外在幾分鐘內(nèi)便遷移到傷灶，并被激活形成巨噬細(xì)胞樣改變。在一個(gè)腦膜挫傷模型中，受損的星形膠質(zhì)細(xì)胞的釋放的ATP可以引起大腦深部的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成激活態(tài)并清除壞死的細(xì)胞碎片。而與對(duì)照組相比，抑制這種反應(yīng)導(dǎo)致了更多的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[14]。在胼胝體等腦白質(zhì)損傷后，抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活性也可以減慢髓鞘碎片的清除過(guò)程，從而抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的聚集和再髓鞘化的過(guò)程，加重軸突損傷[15]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞也可能參與維持腦損傷后血腦屏障的穩(wěn)定。例如，在激光損傷模型中，激光造成的毛細(xì)管損害導(dǎo)致了明顯的血腦屏障通透性增加，而小膠質(zhì)細(xì)胞可以迅速聚集到毛細(xì)血管壁周圍并伸出大量的突起包繞在外面，從而防止血腦屏障的滲漏；抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的這種反應(yīng)可以明顯增加毛細(xì)血管的通透性[16]。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)受傷后的急性期的關(guān)鍵參與者，其不單是釋放促炎因子，還可以提供屏障支持和清理殘骸，具有一定有益作用。

該研究并不是第一個(gè)指出炎癥反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)中具有保護(hù)作用的研究。在脊髓損傷模型中，適當(dāng)?shù)闹行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)對(duì)傷灶愈合和修復(fù)是必要的。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用中性粒細(xì)胞抗體處理消耗了小鼠的中性粒細(xì)胞，脊髓損傷部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性降低，卻導(dǎo)致了更大的損傷體積和小鼠更差的神經(jīng)功能預(yù)后[17]，提示外周炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)脊髓損傷具有一定的保護(hù)作用。研究證實(shí)，在TBI中干擾中性粒細(xì)胞被募集到受傷部位的過(guò)程，可以明顯增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡的數(shù)量。雖然目前還不清楚TBI后中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是如何有助于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不受損傷的，但是推測(cè)其可能與這些中性粒細(xì)胞進(jìn)入傷灶后，可以在傷后的前幾天募集外周的單核巨噬細(xì)胞有關(guān)系[18]。

事實(shí)上，不論是小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)還是巨噬細(xì)胞(macrophagy)，其在接收到損傷刺激因子刺激的時(shí)候，都可以被激活并向M1型(經(jīng)典激活性)和M2型(替代激活型)兩個(gè)方向轉(zhuǎn)化。其中，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可以表達(dá)IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α、NOX2等促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，加重神經(jīng)功能損傷；而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可以分泌IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)等抗炎因子，可以減輕TBI后的神經(jīng)功能損傷[19]。因此，筆者認(rèn)為炎癥反應(yīng)促進(jìn)TBI后的神經(jīng)損傷是與小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M1型極化有關(guān)。而小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M2型極化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織重建和修復(fù)是必不可少的。我們目前在TBI的抗炎治療中面臨的挑戰(zhàn)，是如何開發(fā)藥物促進(jìn)TBI后早期的炎癥反應(yīng)向有利的方面轉(zhuǎn)化，并阻止對(duì)神經(jīng)功能產(chǎn)生損傷的神經(jīng)炎癥。

四、小結(jié)

結(jié)合目前基礎(chǔ)和臨床研究的結(jié)果，不難發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)確實(shí)在TBI后的神經(jīng)功能損傷和修復(fù)中具有重要作用。重新認(rèn)識(shí)TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，明確TBI后神經(jīng)炎癥的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，并采取相應(yīng)措施對(duì)于促進(jìn)TBI患者的康復(fù)具有重要作用。首先，雖然神經(jīng)炎癥反應(yīng)確實(shí)能夠引起TBI后的組織損傷，但不應(yīng)完全將TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)視為有害的。神經(jīng)炎癥反應(yīng)在TBI中的積極屬性包括維持血腦屏障的穩(wěn)定性、清理壞死細(xì)胞碎片和釋放抗炎細(xì)胞因子等作用。抑制這些有益的反應(yīng)可能會(huì)加重神經(jīng)損害，阻礙TBI后的神經(jīng)修復(fù)。臨床上抗炎藥物治療TBI的失敗也提示不能將TBI后的炎癥反應(yīng)一概而論。其次，參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)細(xì)胞的不同表型也可能是影響治療效果的原因之一。簡(jiǎn)言之，開發(fā)出能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，同時(shí)促進(jìn)其向具有保護(hù)作用的M2型轉(zhuǎn)化的藥物可能會(huì)為減輕TBI后的神經(jīng)損傷找到新的突破口。另外，遺傳、環(huán)境因素、損傷的位置和嚴(yán)重程度、藥物干預(yù)的時(shí)機(jī)等也可能影響TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。目前基礎(chǔ)研究多數(shù)認(rèn)為在TBI后的早期是以IL-1β、IL-6和 TNF-α等促炎因子分泌為主的促炎反應(yīng)，主要參與繼發(fā)性的神經(jīng)損傷。而傷后1 w左右開始出現(xiàn)M2型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞等抗炎細(xì)胞，參與清除壞死的神經(jīng)組織，分泌抗炎因子等。因此根據(jù)TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，調(diào)控神經(jīng)炎癥反應(yīng)藥物使用的時(shí)機(jī)也是需要進(jìn)一步探討的問(wèn)題。

綜上所述，由于TBI后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)具有雙重性，基于TBI后神經(jīng)炎癥的進(jìn)一步研究應(yīng)精確地探討TBI后促炎與抗炎反應(yīng)的相互關(guān)系，注重引導(dǎo)TBI后的炎癥反應(yīng)向有利的方向發(fā)展而不是完全抑制它，盡可能從分子水平上抑制有害的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加強(qiáng)有利的抗炎作用，為TBI患者的治療提供新的依據(jù)。

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1671-2897(2017)16-289-04

R 651.1

C

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81371319)

陳禮剛，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail: chengligang.cool@163.com

*通訊作者：江涌，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail: 793906471@qq.com

2016-09-08；

2017-02-26)