復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床療效

王圓圓 白雅 秦娜 趙鋼

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710032)

·論著·

復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床療效

王圓圓 白雅 秦娜 趙鋼*

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710032)

目的探討復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床療效及對炎癥因子、生化指標的影響。方法選取我院2012年6月至2016年6月自愿參與本次研究的外傷性癲癇患者95例的病歷資料，按隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組47例，單純給予抗癲癇藥物治療，聯(lián)合組48例，給予復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療，治療6個月后，比較兩組治療效果，并測定兩組治療前后炎性因子及生化指標變化。結(jié)果聯(lián)合組用藥總有效率高于對照組(Plt;0.05)；聯(lián)合組發(fā)作時、治療后CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組(Plt;0.05)；聯(lián)合組發(fā)作時、治療后NO、T-AOC水平高于對照組，MDA水平低于對照組(Plt;0.05)。結(jié)論對外傷性癲癇的治療，采取復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療的療效顯著，減輕其炎癥反應(yīng)，改善患者臨床癥狀。

外傷性癲癇; 復(fù)方丹參滴丸; 炎癥因子; 生化指標

外傷性癲癇是顱腦外傷后常見的并發(fā)癥之一，具有突發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作的特點，臨床完全控制及徹底治愈較為困難。經(jīng)調(diào)查統(tǒng)計，外傷性癲癇的發(fā)生率占總癲癇人數(shù)的6%～50%[1]。在原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上，外傷性癲癇的發(fā)生，會進一步損傷腦及神經(jīng)組織，使患者病情惡化。目前，臨床治療本病主要以藥物為主，但仍存在病情反復(fù)發(fā)作、治愈率低等問題，且隨著病情進展，會發(fā)展成難治性癲癇。近年，臨床采用中西醫(yī)結(jié)合治療外傷性癲癇，效果較好。故我院對就診的48例外傷性癲癇患者采取復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療，分析其用藥效果，并探討其對患者炎性因子及生化指標的影響。

對象與方法

一、對象

對象為95例外傷性癲癇患者，診斷標準[2]：參照2010年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的關(guān)于癲癇癥的診斷標準，有典型的癲癇發(fā)作癥狀，有發(fā)作性的意識喪失，有肌痙攣，肌強直，全身抽搐癥狀，部分伴有血壓升高、面色蒼白、心率加快等癥狀；經(jīng)腦電圖檢查多表現(xiàn)慢波、尖波或尖慢波等，CT顯示可見高信號灶，有不同程度的腦部病變，血腫消除后可見低信號灶。入組標準[3]：受傷后1～12 h入院，且在受傷后7 d內(nèi)繼發(fā)癲癇；有急性中、重型顱腦外傷史；入選患者均對本次研究知情。排除標準：外傷前合并心、腦、肝、腎等重要器官病變者；有其他嚴重外傷及顱內(nèi)感染者；合并糖尿病者；對本次研究所用藥物存在禁忌證者。隨機分為兩組，對照組47例，其中男28例，女19例，年齡20～58(平均42.9)歲。病程0.3～6.0(平均1.2)年；觀察組48例，其中男29例，女18例，年齡21～58(平均43.1)歲，病程0.4～6.0(平均1.3)年。兩組的性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

二、方法

對照組患者入院后，給予抗感染、降低顱內(nèi)壓、止血、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，同時給予常規(guī)抗癲癇藥物治療，服用卡馬西平片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H13021660)，初始劑量為0.1 g/次，3次/d，治療第2天每日增加0.1 g劑量，直至能有效控制癲癇癥狀為止，但最大劑量不超過1.2 g/d；若癲癇癥狀仍未得到有效控制，則加服用苯巴比妥片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022039)30 mg/次，3次/d；若癲癇持續(xù)發(fā)作或昏迷患者，則靜脈注射地西泮注射液(廣東南國藥業(yè)有限公司，國藥準字H44025342)20 mg/d，1次/d，靜滴速度為2.0～3.0 mg/min。聯(lián)合組在對照組用藥基礎(chǔ)上服用復(fù)方丹參滴丸(天力士制藥集團股份有限公司，國藥準字Z10950111)270 mg/次，3次/d。兩組患者均治療6個月，比較兩組用藥效果。

三、觀察指標

比較兩組治療前、發(fā)作時、治療后血清炎癥因子水平變化，取外周靜脈血5 mL，以速度3000 r/min離心，15 min后取血清，并置于-80 ℃冰箱中保存待檢測。采用免疫比濁法，測定兩組血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，試劑盒由上海寶曼生物公司提供；采用酶聯(lián)免疫法，測定兩組白細胞介素-6(IL-6)、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒由美國SantaCruz公司提供，嚴格按試劑盒操作說明書進行。

比較兩組治療前、發(fā)作時、治療后生化指標變化，用上述離心后血漿作為實驗材料，采取硝酸還原酶法，測定兩組血清一氧化氮(NO)水平，采取分光光度法，測定兩組丙二醛(MDA)含量及總抗氧化能力(T-AOC)。

四、療效判定

參照《癲癇外科學(xué)》中關(guān)于癲癇的療效判定標準[4]：癲癇癥狀完全消失為完全控制；癲癇發(fā)作次數(shù)減少超過75%為顯效；癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～75%為有效；癲癇發(fā)作次數(shù)無明顯改變或低于50%為無效，總有效率=(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、用藥效果

聯(lián)合組用藥總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05, 表1)。

表1 兩組用藥效果比較 [n(%)]

Tab 1 Comparison of two groups of drug use [n(%)]

GroupnCompleteEffectEffectiveInvalidTotaleffectiverate Control4714(29.79)10(21.28)13(27.66)10(21.28)37(78.72) Treatment4825(52.08)a12(25.00)a8(16.67)a3(6.25)a45(93.75)a

aPlt;0.05,vscontrol group.

二、血清炎癥因子

兩組發(fā)作時CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前有所升高，治療后上述指標有所降低(Plt;0.05)；兩組治療前各項血清炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)；但聯(lián)合組發(fā)作時、治療后CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組(Plt;0.05，表2)。

GroupnCRP(mg/L)Pre-tAtattackPost-tIL-6(pg/L)Pre-tAtattackPost-tTNF-α(μg/L)Pre-tAtattackPost-t Control4726.45±3.2848.76±6.43b26.43±3.26c70.54±8.96106.24±14.36b56.72±6.25c3.86±0.425.65±0.68b3.27±0.36c Treat-ment4826.58±3.3639.21±4.02bd20.81±2.11cd70.28±8.8285.27±9.12bd41.18±3.87cd3.89±0.434.72±0.45bd2.21±0.18cd

bPlt;0.05,vspre-treatment within the group;cPlt;0.05,vsat attack within the group;dPlt;0.05,vscontrol group.

Note: Pre-t: Pre-treatment; Post-treatment: Post-t.

三、生化指標

對照組治療前后NO、T-AOC、MDA水平無明顯變化(Pgt;0.05)；觀察組發(fā)作時NO、MDA、MDA、T-AOC水平較治療前有所升高，治療后NO、MDA水平降低、T-AOC水平升高(Plt;0.05)；兩組治療前各項生化指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.06)；但聯(lián)合組發(fā)作時、治療后NO、T-AOC水平高于對照組，MDA水平低于對照組(Plt;0.05)，見表3。

GroupnNO(μmol/L)Pre-tAtattackPost-tMDA(μmol/mL)Pre-tAtattackPost-tT-AOC(nmol/mL)Pre-tAtattackPost-t Control4733.28±2.1744.22±2.6633.23±2.1841.76±2.5840.29±2.4938.27±1.9312.87±1.6713.02±1.6813.87±1.87 Treat-ment4833.19±3.1448.72±4.28bd38.43±3.65cd41.28±2.6245.18±1.75bd34.82±1.22cd12.95±1.6815.88±2.16bd16.64±2.68cd

bPlt;0.05,vspre-treatment within the group;cPlt;0.05,vsat attack within the group;dPlt;0.05,vscontrol group.

Note: Pre-t: Pre-treatment; Post-treatment: Post-t.

討 論

目前，外傷性癲癇的發(fā)病機制尚不明確，有研究[5-6]認為，該病的發(fā)生可能與顱腦損傷后出現(xiàn)腦水腫、腦出血等引起顱內(nèi)壓升高，腦組織缺血缺氧，使得大腦皮層異常放電有關(guān)。臨床診斷外傷性癲癇的方法較多，經(jīng)腦電圖檢查可見源于大腦皮質(zhì)的癲癇波常為高波幅的尖波、尖慢波、慢波等，位相一般為陰性；病灶較深者，多以尖波或尖慢波為常見，波幅較低，位相為陰性或陽性；經(jīng)腦CT檢查，有助于對病灶的部位及性質(zhì)進行判斷，通常可見彌漫性或局限性萎縮，腦囊性病變或腦膠質(zhì)增生，血腫及異物等。該病主要癥狀為發(fā)作性的感覺、運動、自主神經(jīng)以及精神障礙，西藥是治療外傷性癲癇的常用藥物，通過根據(jù)患者不同發(fā)作類型采取不同的抗癲癇藥物治療，可緩解患者的癥狀，但效果一般。

中醫(yī)認為，外傷性癲癇屬“羊角風”、“癇癥”范疇，多由外傷導(dǎo)致受損。在《本草綱目》[7]中記載：“腦為元神之府，腦受損會導(dǎo)致血脈淤阻，加上風、痰、熱、淤侵入體內(nèi)，會引發(fā)臟腑功能失調(diào)”。因此，外傷性癲癇的發(fā)生，病源于腦，但會涉及心、脾、肝、腎等重要器官，故治療本病的關(guān)鍵在于清痰化濁、活血化瘀、安心養(yǎng)神。復(fù)方丹參滴丸是臨床常見的活血化瘀類藥物，主要由三七、丹參、冰片等中藥組成，其中三七、丹參具有清心除煩、活血化瘀的作用；冰片具有消腫止痛的作用。現(xiàn)代藥理研究表明[8]，三七中的總皂苷是主要的活性成分，通過抑制細胞凋亡、懷素，改善腦代謝功能，增加腦血流量，具有抗炎、抗氧化的作用；同時，通過抑制鈣離子內(nèi)流，減少腦內(nèi)興奮遞質(zhì)釋放，阻滯神經(jīng)元異常放電，具有良好的抗癲癇作用。丹參中的丹參酮IIA、丹參素能有效調(diào)節(jié)體內(nèi)蛋白及基因表達，通過減少腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)興奮，減少神經(jīng)元的異常放電，具有良好的抗癲癇作用。而冰片中的右旋龍腦為主要活性成分，能引藥上行，改善微循環(huán)，通過提高腦部藥物濃度，可充分發(fā)揮其療效。目前，臨床主張中西藥結(jié)合治療外傷性癲癇，效果顯著。本研究顯示，聯(lián)合組用藥總有效率明顯較對照組高，差異明顯，與張曉鳴[9]報道結(jié)果相似。主要原因是復(fù)方丹參滴丸和抗癲癇藥物在協(xié)同作用下，可明顯改善患者癲癇癥狀。

外傷性癲癇的發(fā)生，常會引起全身炎癥反應(yīng)，進而促進大量促炎性因子釋放，如IL-6、TNF-α、CRP等。蔣莉婭等[10]研究表明，急性腦外傷患者的病情嚴重程度與體內(nèi)血清IL-6、TNF-α水平呈正相關(guān)。本研究顯示，聯(lián)合組治療后血清IL-6、TNF-α水平改善情況明顯優(yōu)于對照組。而CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，正常情況下含量極低，但一旦發(fā)生組織損傷時，體內(nèi)CRP水平會明顯升高。CRP具有激活補體蛋白及促進細胞吞噬的作用，通過有效清除體內(nèi)病原微生物，促進細胞凋亡或壞死，在機體免疫過程中發(fā)揮著重要作用。本研究顯示，聯(lián)合組治療后CRP水平明顯低于對照組，與焦建輝等[11]的報道結(jié)果相似。由此說明，復(fù)方丹參滴丸能減輕外傷性癲癇患者的炎癥反應(yīng)。有研究[12]表明，氧化損傷在外傷性癲癇發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。氧自由基通過攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細胞膜的完整性遭到破壞，可促進MDA等脂肪代謝產(chǎn)物的釋放。因此，體內(nèi)MDA水平能反映氧自由基對細胞損傷的程度。而體內(nèi)T-AOC水平與機體防御系統(tǒng)存在密切聯(lián)系，能直接反映機體的總抗氧化能力，體內(nèi)T-AOC水平越高，機體防御能力強；反之，機體防御能力下降。當患者癲癇癥狀發(fā)作時，體內(nèi)大量氧自由基釋放，細胞膜結(jié)構(gòu)完整性遭受破壞，從而引起神經(jīng)元異常放電，此時血漿MDA水平會明顯升高，而血漿T-AOC水平會明顯下降[13]。本研究顯示，聯(lián)合組治療后血漿MDA水平明顯下降，T-AOC水平明顯上升。由此說明，復(fù)方丹參滴丸能有效阻滯脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，阻滯神經(jīng)元異常放電，可緩解患者的癲癇癥狀。趙錦華等[14]也研究表明，復(fù)方丹參滴丸在清除氧自由基、減輕腦缺血水腫對腦組織的損傷，降低炎性因子水平方面有良好作用。蔡發(fā)良[15]研究表明，在氧化狀態(tài)下，體內(nèi)NO水平會明顯降低，具有致癲癇作用；而在還原狀態(tài)下則具有舒張腦血管、抑制血小板聚集、抗癲癇的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血漿NO水平較對照組上升明顯，與國外文獻[16]報道結(jié)果相似。由此進一步說明，復(fù)發(fā)丹參滴丸具有良好的抗氧化作用，通過提高血漿NO水平，在重構(gòu)顱腦血脈環(huán)境方面有良好療效。

綜上所述，外傷性癲癇是繼發(fā)于顱腦外傷的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率較高，具有短暫性、突發(fā)性、反復(fù)發(fā)作的特點，完全控制及徹底治愈較困難。因此，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療的方案，在協(xié)同作用下，減少體內(nèi)促炎因子的釋放，同時促進腦血管舒張，抑制血小板聚集，具有良好的作用，有利于改善外傷性癲癇患者的臨床癥狀。

1馮寶靜, 劉寶江. 復(fù)方丹參滴丸治療腦外傷后癲癇療效觀察 [J]. 北方藥學(xué), 2015, 18(2): 77-78.

2趙軍. 復(fù)方丹參滴丸治療外傷性癲癇的療效及對TNF-α、IL-6、CRP的影響 [J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志, 2016, 19(2): 117-119.

3NEMES A, NAJM I M, GALE J T, et al. Underlying cortical dysplasia as risk factor for traumatic epilepsy: an animal study [J]. J Neurotrauma, 2016, 33(20): 1883-1891.

4王合作, 孫燕, 王少君, 等. 復(fù)方丹參滴丸輔助西藥治療難治性外傷性癲癇的療效分析 [J]. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2015, 21(4): 54-56.

5趙永青, 武慧麗, 王學(xué)玲, 等. 外傷性癲癇危險因素分析 [J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2011, 27(6): 599-602.

6王福順. 加強對創(chuàng)傷性腦損傷后早期癲癇機理的研究 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2016, 15(4): 289-292.

7陳克堅. 復(fù)方丹參滴丸與西藥聯(lián)合治療外傷性癲癇 [J]. 泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2016, 37(6): 646-647.

8BREITWEG I, PIEPER T, LIDZBA K, et al. Early seizures predict the development of epilepsy in children and adolescents with stroke [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2016, 3798(16): 30284-30287.

9張曉鳴. 復(fù)方丹參滴丸與西藥在外傷性癲癇治療中的應(yīng)用研究 [J]. 中國處方藥, 2016, 14(9): 94-95.

10蔣莉婭, 黃繼人, 戴建良, 等. 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西藥治療外傷性癲癇59例臨床觀察 [J]. 中醫(yī)雜志, 2013, 54(1): 39-41, 47.

11焦建輝, 周娜偉. 聯(lián)用復(fù)方丹參滴丸與常規(guī)西藥療法治療外傷性癲癇的效果探析 [J]. 當代醫(yī)藥論叢, 2016, 14(7): 127-128.

12劉國軍, 黃建敏, 李雪斌, 等. 炎性細胞因子、C反應(yīng)蛋白在腦外傷性癲癇中的變化及意義 [J]. 山東醫(yī)藥, 2012, 52(9): 39-40.

14趙錦華, 李文強, 魚麗萍, 等. 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的療效評估 [J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2016, 33(3): 467-470.

15蔡發(fā)良. 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合抗癲癇藥物治療外傷性癲癇的臨床效果及對炎癥因子和生化指標的影響 [J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2015, 9(15): 154-157.

16BORELLI P, VEDOVELLO M, BRAGA M, et al. Persistent interictal musical hallucination in a patient with mesial temporal sclerosis-related epilepsy: first case report and etiopathological hypothesis [J]. Cogn Behav Neurol, 2016, 29(4): 217-221.

ClinicalefficacyofcompoundDanshendrippingpillcombinedwithanti-epilepsydrugsforthetreatmentoftraumaticepilepsy

WANGYuanyuan,BAIYa,QINNa,ZHAOGang

DepartmentofNeurology,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032, China

ObjectiveThe clinical effect of compound Danshen dripping pill combined with anti-epilepsy drugs on the treatment of traumatic epilepsy and the inflammatory factors and biochemical indices are discussed.MethodsA total of 95 volunteers with traumatic epilepsy were enrolled in the study who were admitted to Xijing Hospital from June 2012 to June 2016 and all the cases were randomly divided into 2 groups, in which the control group was treated with antiepileptic drugs (47 cases), and the combination treatment group was given compound Danshen dropping pill combined with anti-epileptic drug therapy (48 cases). After treatment for 6 months, the effect of two groups was compared, and the changes of inflammatory factors and biochemical indices before and after treatment were detected in both two groups.ResultsThe total effective rate in the combination group was higher than that in the control group (Plt;0.05); the levels of CRP, IL-6, and TNF-alpha at combined attack and post-treatment were lower than those in control group (Plt;0.05); levels of NO, T-AOC, MDA at combined attack and post-treatment were better than those of control group (Plt;0.05).ConclusionThe therapeutic effect of compound Danshen dripping pill combined with anti epileptic drug treatment is significant, which reduces the inflammatory reaction and improves the clinical symptoms of patients with traumatic epilepsy.

Traumatic epilepsy; Compound Danshen dripping pill; Inflammatory factor; Biochemical index

1671-2897(2017)16-039-04

R 741

A

王圓圓，主治醫(yī)師，E-mail:503166443@qq.com

*通訊作者： 趙鋼，主任醫(yī)師，E-mail:zhaogang@fmmu.edu.cn

2016-10-08；

2017-01-05)