《2017年意大利共識指南：血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及接受造血干細(xì)胞移植患者HBV再激活的篩查、監(jiān)測、預(yù)防和預(yù)防性治療的建議》摘譯

李 鵬， 徐 輝 譯， 丁惠國 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 消化肝病中心， 北京 100069)

《2017年意大利共識指南：血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及接受造血干細(xì)胞移植患者HBV再激活的篩查、監(jiān)測、預(yù)防和預(yù)防性治療的建議》摘譯

李 鵬， 徐 輝 譯， 丁惠國 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 消化肝病中心， 北京 100069)

血液腫瘤； 造血干細(xì)胞移植； 肝炎病毒， 乙型； 意大利； 診療準(zhǔn)則

HBV再激活與血液系統(tǒng)惡性腫瘤/造血干細(xì)胞移植(haematopoietic stem cell transplantation,HSCT)患者的高發(fā)病率和病死率相關(guān)，但關(guān)于這個問題的證據(jù)是有限的。本指南將提供該類患者的HBV篩查、監(jiān)測、預(yù)防、治療和疫苗接種的建議。 綜合意大利不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)W會在同期刊物發(fā)表的關(guān)于血液病患者和接受HSCT患者HBV感染的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述(至2016年12月31日)總結(jié)出該指南。本指南根據(jù)GRADE證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)對每個建議的質(zhì)量進(jìn)行分級(表1)。

血液病患者應(yīng)在化療(chemotherapy,CHT)前篩查HBV(HBsAg、抗-HBc以及HBV陽性者的HBV DNA定量)。 所有未接受預(yù)防的HBV感染者應(yīng)每月監(jiān)測1次HBV DNA水平。 HBsAg陽性血液病患者和接受HSCT的患者應(yīng)接受第三代抗病毒藥物作為預(yù)防措施?？笻Bc陽性的淋巴瘤患者和接受HSCT的患者應(yīng)接受抗病毒預(yù)防。所有HBV陰性的血液病患者應(yīng)接種乙型肝炎疫苗。在不久的將來，可從設(shè)計(jì)精良的研究中獲取數(shù)據(jù)。

血液病患者HBV再激活與CHT中斷、頻繁住院、發(fā)展為肝功能衰竭和死亡有關(guān)。這些都可以通過篩查和預(yù)防的糾正措施來預(yù)防。 血液病患者的HBV再激活風(fēng)險等級以及治療和免疫抑制的時間長度并不總是可以量化的。盡管現(xiàn)有的國際準(zhǔn)則專家提出了建議，但由于缺乏對照研究，許多問題仍不清楚，如哪些血液病患者HBV再激活的風(fēng)險較高，HBV再激活的監(jiān)測、預(yù)防和預(yù)防性治療的類型及持續(xù)時間，這些問題需要進(jìn)一步關(guān)注。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級(參考 GRADE 系統(tǒng))

本指南綜合了意大利傳染病學(xué)會(SIMIT)，意大利血液學(xué)會(SIE)，意大利骨髓移植組(GITMO)和意大利病毒學(xué)會(SIV-ISV)的建議，總結(jié)了血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者和(或)進(jìn)行HSCT患者HBV篩選、監(jiān)測、預(yù)防和治療HBV再激活的現(xiàn)有證據(jù)，彌補(bǔ)了目前在這個問題上的數(shù)據(jù)空白。其依據(jù)文件是來自1次SIMIT、SIE、GITMO和SIV-ISV的專家團(tuán)隊(duì)參加的會議(2010年7月，羅馬)，并基于系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述。最初的文章已經(jīng)過作者的幾輪審查，通過GRADE評估方法進(jìn)行系統(tǒng)評估，以提供系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量分級(非常低、低、中等和高)和推薦強(qiáng)度(弱或強(qiáng))。根據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)，如果存在偏倚風(fēng)險、結(jié)果不一致、證據(jù)間接性差、結(jié)果不準(zhǔn)確和出版偏倚等因素，則最初被認(rèn)為是高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究的證據(jù)被評定為低估。另一方面，一些觀察性研究的證據(jù)，最初被認(rèn)為是低質(zhì)量的，如果有很大的影響，則被評為高質(zhì)量。此外，該指南認(rèn)為觀察性研究可提供血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者結(jié)局的相關(guān)信息。

1 本指南解決的問題

1.1 HBV篩查和監(jiān)測

HBV篩查和監(jiān)測的目的是確定可能從接受抗病毒藥物(如預(yù)防或預(yù)防性治療)中受益的血液病HBV感染患者，并檢查可能激活的HBV復(fù)制。

1.1.1 在啟動CHT之前哪些患者應(yīng)該接受篩選？ 應(yīng)該使用哪些篩選測試？ 所有診斷為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和接受HSCT的患者均應(yīng)在開始CHT前篩查HBV感染。篩查使早期識別的已感染患者受益于抗病毒預(yù)防或預(yù)防性的抗病毒治療。血清惡性腫瘤患者的HBV篩查，尚無前瞻性隨機(jī)對照研究來建立一種更好的篩選方法，因此國際準(zhǔn)則中關(guān)于不應(yīng)使用哪些篩選試驗(yàn)尚未達(dá)成一致。

推薦意見1： HBV篩選應(yīng)包括HBsAg、抗-HBc和抗-HBs的血清學(xué)檢測。檢測結(jié)果為HBsAg陽性/抗-HBc陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性/抗-HBs陽性的患者應(yīng)行HBV DNA定量檢測(B1)。

1.1.2 在啟動抗病毒藥物之前，應(yīng)該使用HBV DNA檢測來監(jiān)測HBV再激活嗎？什么是監(jiān)測HBV再激活的最佳時間表？

推薦意見2：(1)接受CHT/免疫治療的所有血液病患者以及接受HSCT治療但尚未接受預(yù)防性治療的HBV感染者和慢性患者，應(yīng)每月監(jiān)測HBV DNA(B1)。(2)接受抗病毒預(yù)防的慢性HBV感染患者，應(yīng)在預(yù)防期間周期性地檢測HBV，并在預(yù)防結(jié)束前再次檢測以監(jiān)測HBV的再激活(A1)。(3)在接受抗病毒預(yù)防的HBV感染患者中，沒有數(shù)據(jù)支持HBV DNA再復(fù)制(無推薦，無數(shù)據(jù))。

未解決的問題是慢性血液病患者[慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leakacmia, CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukaemia,CML)、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)]和接受CHT(即BCR -ABL酪氨酸激酶抑制劑)治療患者的HBV復(fù)發(fā)監(jiān)測時間表。這種情況可能使患者長期處于HBV再激活的風(fēng)險中。

1.2 HBsAg陽性患者的預(yù)防

HBsAg陽性未接受抗病毒治療的血液病患者和接受CHT治療的患者HBV再激活發(fā)生率為10%～50%，與病死率升高有關(guān)。

1.2.1 哪些抗病毒藥物應(yīng)該用于治療HBsAg陽性的患者？ 所有的HBsAg陽性患者，無論HBV DNA水平如何，均應(yīng)接受抗HBV藥物。拉米夫定的功效受HBV聚合酶基因突變的阻礙，其酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基因序列的突變可導(dǎo)致拉米夫定耐藥。此外，最近的研究報(bào)道了接受拉米夫定預(yù)防性抗病毒的HBsAg陽性淋巴瘤患者的HBV再激活率為20%～30%。

推薦意見3：(1)HBsAg陽性的血液病患者應(yīng)使用第三代抗病毒藥物(恩替卡韋或替諾福韋)治療，無論HBV DNA水平如何(B1)。(2)目前，恩替卡韋和替諾福韋是具有高遺傳阻力的藥物，用于治療慢性HBV感染的血液病患者優(yōu)于拉米夫定，無論其HBV DNA水平如何(恩替卡韋A1，替諾福韋B1)。

恩替卡韋和替諾福韋無骨髓抑制作用，具有良好的安全性。以前拉米夫定的使用和腎功能情況可指導(dǎo)HBsAg陽性血液病患者抗病毒藥物的選擇。在嚴(yán)重腎損傷患者中，與替諾福韋相比，恩替卡韋可能是更好的治療方案，因?yàn)槠湔T導(dǎo)近端腎小管功能障礙和腎功能不全的風(fēng)險較低。然而，如果患者以前接受過拉米夫定治療，由于存在一定的耐藥率，替諾福韋優(yōu)于恩替卡韋。

1.2.2 HBsAg陽性患者應(yīng)進(jìn)行多長時間的抗病毒預(yù)防？

推薦意見4：(1)抗病毒預(yù)防應(yīng)至少在啟動CHT前1周或啟動CHT時進(jìn)行。應(yīng)在CHT期間繼續(xù)進(jìn)行，并持續(xù)到CHT停止后至少12～24個月(B1)。(2)抗病毒預(yù)防后繼續(xù)監(jiān)測延遲的HBV再激活至關(guān)重要(A1)。

CHT停止后抗病毒治療的持續(xù)時間是討論的主題，因?yàn)槟壳皼]有評估CHT后治療最佳持續(xù)時間的隨機(jī)研究。尤其是，恩替卡韋和替諾福韋是否應(yīng)在活動性肝炎患者中定期或無限期地服用，取決于基線HBV DNA水平(>4log10拷貝/ ml)、氨基轉(zhuǎn)移酶水平和纖維化/肝硬化程度。HBV DNA和HBsAg的消失提示感染的消除并允許中止抗病毒治療，而HBV DNA和HBsAg的消失與抗-HBs的出現(xiàn)相關(guān)。對于接受HSCT的HBsAg陽性患者，由于缺乏治療最佳持續(xù)時間的數(shù)據(jù)，關(guān)于繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療的時間存在爭論；然而，在抗病毒預(yù)防停止后進(jìn)行延遲HBV再激活的后續(xù)監(jiān)測很明顯是合理的。

1.3 HBV感染患者的預(yù)防措施：哪些HBV感染患者應(yīng)接受抗病毒預(yù)防？抗病毒預(yù)防需要多長時間？

肝炎治愈(HBsAg陰性/抗-HBc陽性/抗-HBs陽性或陰性)患者的HBV再激活與患者免疫功能障礙的相關(guān)性日益增加，尤其是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者中。據(jù)報(bào)道，這類不接受抗病毒預(yù)防的患者HBV再激活的發(fā)生率為4.1%～41.5%。

1.3.1 淋巴瘤和HBV感染治愈的患者

推薦意見5：淋巴瘤和HBV感染治愈的患者，將恩替卡韋和替諾福韋作為預(yù)防HBV的選擇性藥物，拉米夫定作為替代選擇藥物(B2)。

2項(xiàng)隨機(jī)研究使用恩替卡韋和替諾福韋進(jìn)行一級預(yù)防，以預(yù)防血液系統(tǒng)惡性腫瘤和已治愈肝炎患者的HBV再激活。同一類患者的拉米夫定使用未進(jìn)行對照研究。在免疫功能低下的已治愈肝炎患者中，拉米夫定是一種安全且耐受良好的藥物，所以在其使用中必須仔細(xì)監(jiān)測可能出現(xiàn)的耐藥病毒株。然而，已治愈HBV感染和HBV DNA不可檢測以及預(yù)計(jì)接受抗病毒預(yù)防治療少于6個月的患者，拉米夫定耐藥性發(fā)展的潛在風(fēng)險很小。因此，雖然這個問題的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究(成本和資源利用)沒有確定，但由于拉米夫定成本最低，所以選擇最便宜的抗病毒藥物是合理的。

推薦意見6：預(yù)防抗病毒應(yīng)在啟動CHT前至少1周開始，或在CHT停止后服用至少12個月(B1)。

盡管關(guān)于CHT開始之前的幾周內(nèi)是預(yù)防開始的最佳時間已達(dá)成一致，但停止預(yù)防HBV的最佳時間尚未可知。免疫恢復(fù)期可能是停止抗病毒預(yù)防的最佳時機(jī)；然而，缺乏可靠的免疫恢復(fù)生物標(biāo)志物使預(yù)防的最佳持續(xù)時間無法定義，特別是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者中。HBV感染的淋巴瘤患者停止預(yù)防性抗病毒后延遲性HBV再激活的發(fā)生率也是未知的。

1.3.2 急性T淋巴細(xì)胞白血病(acute T cell leukaemia,ATL)、MM、CLL和其他已治愈HBV感染的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者

推薦意見7：(1)已治愈HBV感染的ATL、MM和CLL的患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療(C2)。(2)CLL患者在治療12個月內(nèi)服用拉米夫定(C2)，而ATL和MM患者的HBV預(yù)防性抗病毒治療尚未有研究(無推薦，無數(shù)據(jù))。

在BCR-ABI酪氨酸激酶抑制劑(即伊馬替尼、達(dá)沙替尼)治療中，HBsAg陽性的CML患者HBV再激活3例，HBV已治愈CML患者HBV再激活1例。目前，沒有研究提出BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑治療期間監(jiān)測或預(yù)防CML患者HBV再激活的更好的干預(yù)策略。關(guān)于CLL，建議在HBV陽性患者中慎用依羅替尼和依魯替尼，但最佳干預(yù)措施尚不清楚。

1.4 自體HSCT和同種異體HSCT患者的HBV感染管理策略：哪些HSCT接受者應(yīng)接受抗病毒預(yù)防？應(yīng)該使用哪種抗病毒藥物？抗病毒預(yù)防需要多長時間？

HSCT特別是同種異體HSCT是導(dǎo)致HBV再激活的高風(fēng)險治療，據(jù)報(bào)道，在HBsAg陽性患者中的發(fā)生率高于HBV清除的患者。

1.4.1 HBsAg陽性的自體和同種異體HSCT接受者

推薦意見8：(1)所有HBsAg陽性的HSCT受體均應(yīng)接受預(yù)防性抗病毒治療，不論HBV DNA的水平如何(B1)。(2)應(yīng)用恩替卡韋或拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療(B1)。(3)抗生素藥物應(yīng)在HSCT手術(shù)前至少1周開始，并持續(xù)至少12個月(B1)。

在接受HSCT的HBsAg陽性患者中，恩替卡韋是唯一使用的高遺傳障礙抗病毒藥物，在這類患者中沒有使用替諾福韋的數(shù)據(jù)。關(guān)于抗病毒治療的持續(xù)時間，由于HSCT患者的總體病死率高，發(fā)表的研究有限。然而，這類患者終身抗病毒治療是合理的。HBV DNA陰轉(zhuǎn)伴隨HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，表示HBV感染治愈，可以停止抗病毒治療。

1.4.2 已治愈HBV感染的自體和接受者

推薦意見9：所有抗-HBc陽性的HSCT接受者均應(yīng)接受拉米夫定的預(yù)防性抗病毒治療，不論HBV DNA的水平如何，治療持續(xù)時間至少18個月(B1)。

理想情況下，抗病毒預(yù)防的持續(xù)時間應(yīng)基于免疫機(jī)能(即CD4+計(jì)數(shù)增加到200～400細(xì)胞/mmc以上)，可能需要對同種異體HSCT受體隨訪數(shù)年。在預(yù)防中止時，應(yīng)進(jìn)行病毒血癥反應(yīng)和血清反轉(zhuǎn)的密切監(jiān)測。監(jiān)控的時間并沒有確定。

1.4.3 抗HBV陽性、HBV陰性的同種異體HSCT供體

推薦意見10：(1)所有的供體為抗-HBc陽性/抗-HBs陽性或陰性(HBV DNA陰性)的HBV陰性同種異體HSCT受體，應(yīng)接受拉米夫定的預(yù)防性抗病毒治療(B2)。 (2)應(yīng)用拉米夫定預(yù)防治療的持續(xù)時間尚無定論(無建議，無數(shù)據(jù))。

1.5 有或無肝炎的血液病患者治療HBV再激活時，第三代抗HBV藥物是否應(yīng)優(yōu)先于第一代或第二代抗病毒藥物？

推薦意見11：沒有研究直接比較第三代抗病毒藥物與第一代或第二代抗HBV藥物治療血液病患者CHT免疫抑制期間HBV再激活(含或不含肝炎)的臨床療效。然而，這些患者的嚴(yán)重后果(CHT中斷、頻繁住院、肝衰竭和死亡)提示HBV再激活的抗病毒治療不可或缺。因此，應(yīng)使用高效率和高抗性屏障(第三代抗HBV藥物)的抗病毒藥物(強(qiáng)烈推薦，無數(shù)據(jù))。

隨機(jī)研究表明，在慢性HBV感染的免疫活性患者中，較高的HBV DNA不可檢測比例與恩替卡韋+拉米夫定、恩替卡韋+阿德福韋或替諾福韋+阿德福韋的使用有關(guān)。此外，在網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，使有免疫活性的慢性HBV感染患者達(dá)到HBV DNA低于檢測水平，替諾福韋比拉米夫定顯示出更高的療效。

免疫受損的慢性乙型肝炎患者根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，應(yīng)延長其抗病毒持續(xù)時間(甚至超過12個月)并繼續(xù)進(jìn)行免疫抑制治療。該類患者HBV的再激活通常與抗病毒藥物的延長使用和高水平的病毒復(fù)制有關(guān)，而這也促進(jìn)了在低基因屏障抗病毒藥物治療期間抗性菌株的選擇，如拉米夫定。恩替卡韋和替諾福韋比拉米夫定具有更高的抗病毒效力，其使用期間耐藥突變低或無耐藥突變。最近，針對替諾福韋的新靶向藥物(前提是替諾福韋甲酰胺治療有免疫活性的慢性乙型肝炎患者)的2項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，替諾福韋甲酰胺有效，并且比替諾福韋的副作用少(骨和腎)。只有一項(xiàng)回顧性研究和2項(xiàng)病例研究報(bào)道了應(yīng)用較高抗病毒效力和高基因屏障藥物(如恩替卡韋或替諾福韋)使血液病患者獲得成功治療的案例。

1.6 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者和(或)接受過HSCT的患者HBV感染免疫：患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者/接受過HSCT的患者應(yīng)接種疫苗嗎？應(yīng)采用哪一種HBV疫苗接種方案？

推薦意見12：所有篩查時為HBV陰性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤和(或)接受HSCT的患者，均應(yīng)接受HBV疫苗接種，并應(yīng)定期監(jiān)測其抗-HBs滴度(C1)。

推薦意見13：一般建議采用標(biāo)準(zhǔn)接種方案(0、4和6個月時各20 μg)；然而，在0、2、4和6個月分別注射20 μg HBV疫苗的密集計(jì)劃可能是常規(guī)方案的替代方案，其最終目的是獲得更好的疫苗接種反應(yīng)(C1)。

一般來說，在具有血液系統(tǒng)惡性腫瘤(包括急性白血病和其他骨髓增生性疾病)的成人中，抗HBV疫苗應(yīng)在腫瘤治療開始前1～2周或CHT完成后3個月注射。在開始調(diào)理方案之前，應(yīng)對HBV陰性的自身或同種異體HSCT患者進(jìn)行HBV疫苗接種。對于同種異體HSCT，還建議HBV陽性接受者的供體接種疫苗，這是因?yàn)楣wHBV接種的適應(yīng)性免疫應(yīng)答可以保護(hù)受體以避免HBV的再激活。

2 結(jié)論

關(guān)于HBV篩查和監(jiān)測、預(yù)防慢性或已治愈HBV感染患者HBV再激活以及HSCT中HBV感染的管理等大多數(shù)問題都是由中等質(zhì)量證據(jù)的建議來處理的。HBV免疫和HBV再激活的治療由低質(zhì)量證據(jù)的研究支持。拉米夫定已治愈患者的HBV再激活監(jiān)測和HBV陽性供體的HSCT接受者的預(yù)防性治療持續(xù)時間仍然是研究空白領(lǐng)域。此外，到目前為止，科學(xué)文獻(xiàn)沒有提供已治愈HBV感染的ATL/MM患者的相關(guān)性指導(dǎo)。

未來尤其需要隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)等高質(zhì)量的研究來提供明確的證據(jù)：(1)淋巴瘤以外的血液疾病中HBV再激活的風(fēng)險；(2)新的靶向生物制劑導(dǎo)致HBV再激活的風(fēng)險；(3)HBsAg陽性或抗-HBc陽性的接受CHT免疫治療或HSCT的血液病患者進(jìn)行HBV預(yù)防的持續(xù)時間；(4)抗病毒藥物停止后HBV DNA監(jiān)測的持續(xù)時間；(5)乙型肝炎疫苗接種的最佳藥物或藥物組合；(6)血液病患者中最有保護(hù)性的HBV免疫方案。

[本文首次發(fā)表于Clin Microbiol Znfect, 2017]

引證本文：LI P, XU H, DING HG. An except of Italian consensus guidelines for the recommendations for screening, monitoring, prevention, prophylaxis and therapy of hepatitis B virus reactivation in patients with haematological malignancies and patients who underwent haematological stem cell transplantation - a position paper(2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2087-2090. (in Chinese)

李鵬， 徐輝， 丁惠國. 血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及接受造血干細(xì)胞移植患者HBV再激活的篩查、監(jiān)測、預(yù)防和預(yù)防性治療的建議[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2087-2090.

(本文編輯：林 姣)

AnexceptofItalianconsensusguidelinesfortherecommendationsforscreening,monitoring,prevention,prophylaxisandtherapyofhepatitisBvirusreactivationinpatientswithhaematologicalmalignanciesandpatientswhounderwenthaematologicalstemcelltransplantation-apositionpaper(2017)

LIPeng,XUHui,DINGHuiguo.

(CenterofHepaticandDigestiveDiseases,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

hematologic neoplasms; hematopoietic stem cell transplation; hepatitis B virus; Italy; practice guideline

R733； R512.62

B

1001-5256(2017)11-2087-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.007

2017-07-28；

2017-07-28。

李鵬(1977-),男, 副主任醫(yī)師,主要從事肝硬化門靜脈高壓的機(jī)制、肝癌早期篩查及診斷方面的研究。

丁惠國, 電子信箱: dinghuiguo@ccmu.edu.cn。