• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片治療神經(jīng)病理性癌痛的前瞻性研究*

    2017-11-20 03:01:15司馬蕾樊碧發(fā)徐仲煌賈東林張挺杰張國榮
    中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:普瑞阿片巴林

    司馬蕾 樊碧發(fā)△ 徐仲煌 賈東林 張挺杰 張國榮

    (1中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心,北京100029;2北京協(xié)和醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100730;3北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛科,北京100191; 4 北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100044;5北京空軍總醫(yī)院疼痛科,北京100142)

    鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片治療神經(jīng)病理性癌痛的前瞻性研究*

    司馬蕾1樊碧發(fā)1△徐仲煌2賈東林3張挺杰4張國榮5

    (1中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心,北京100029;2北京協(xié)和醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100730;3北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛科,北京100191;4北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100044;5北京空軍總醫(yī)院疼痛科,北京100142)

    目的:探討鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片藥物治療神經(jīng)病理性癌痛病人的療效。方法:采用隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究方法,對(duì)于已使用阿片藥物的中重度神經(jīng)病理性癌痛病人,隨機(jī)分成聯(lián)合組和阿片組。納入標(biāo)準(zhǔn):已確診癌痛并接受阿片藥物治療病人,年齡≥18歲,既往24 h疼痛NRS≥4分,神經(jīng)病理性疼痛LANSS量表≥12分。聯(lián)合組在原阿片藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普瑞巴林(普瑞巴林第一天75 mg,每2~3天增加75 mg,第8天開始150 mg bid,當(dāng)NRS≤3則無需加量),出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受酌情減量。阿片組繼續(xù)增加阿片劑量至NRS≤3。觀察周期為兩周。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括NRS、疼痛異常評(píng)分、嗎啡日劑量、HAMD抑郁評(píng)價(jià)、病人滿意度、30%疼痛緩解率(臨床意義)和50%疼痛緩解率(高度臨床意義)。 結(jié)果:第14天聯(lián)合組和對(duì)照組疼痛NRS評(píng)分分別下降2.3和1.3(P< 0.05)。神經(jīng)病理性疼痛引起的感覺異常評(píng)分分別下降1.6和0.4(P< 0.001)。聯(lián)合組嗎啡平均日劑量158.8 mg/d,低于阿片組206.5 mg/d(P< 0.001)。HAMD評(píng)分聯(lián)合組降低4.4,阿片組降低2.4(P< 0.001)。病人滿意度評(píng)價(jià)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05)。研究結(jié)束時(shí)30%和50%疼痛緩解率兩組分別為85.7%和58.9%(與阿片組比較P< 0.05)。結(jié)論:對(duì)于神經(jīng)病理性癌痛,在阿片基礎(chǔ)上聯(lián)合鈣通道阻滯劑,較單純提高阿片劑量更有利于疼痛緩解和情緒改善。

    神經(jīng)病理性癌痛;鈣通道阻滯劑;普瑞巴林;阿片

    神經(jīng)病理性癌痛(neuropathic cancer pain),是指癌性疼痛過程中發(fā)生的神經(jīng)病理性疼痛,臨床表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣、電擊樣痛,并伴有感覺超敏、感覺過敏或感覺異常。發(fā)生原因包括腫瘤直接侵犯以及手術(shù)放化療等治療所引起[1],歐美等國報(bào)道神經(jīng)病理性疼痛在癌性疼痛病人中發(fā)病率19%~39%[2,3],我國報(bào)道發(fā)生率約為22%[4]。

    根據(jù)神經(jīng)病理性疼痛中國專家共識(shí)[5],推薦鈣通道阻滯劑和抗抑郁藥為一線用藥。與抗抑郁藥物相比,抗驚厥藥物治療神經(jīng)病理性疼痛效果更為明顯[6]。因?yàn)樯窠?jīng)病理性疼痛機(jī)理主要與神經(jīng)元的興奮性增高有關(guān),神經(jīng)元的興奮性和突觸功能是由電壓門控鈣通道(voltage-gated Ca2+channel, VGCC)維持,VGCC在細(xì)胞膜去極化時(shí)開放引起鈣內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)增高的鈣離子導(dǎo)致一系列疼痛神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。普瑞巴林(Pregablin,商品名樂瑞卡,美國輝瑞公司)是VGCC阻滯劑代表藥物,通過與脊髓和腦內(nèi)VGCC的α 2-δ亞基結(jié)合,減少突觸前末梢的鈣內(nèi)流,使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放減少,從而抑制感覺神經(jīng)的過度電沖動(dòng)。鈣通道阻滯劑在帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變中療效肯定,但在癌痛中研究甚少。

    癌性疼痛的治療目前認(rèn)為阿片藥物鎮(zhèn)痛無天花板效應(yīng),一般隨劑量增大鎮(zhèn)痛效果增加。本研究目的是通過神經(jīng)病理性癌痛前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,比較輔助應(yīng)用鈣通道阻滯劑和提高阿片劑量方案的優(yōu)劣。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù),這是臨床迫切需要解決的問題和本研究創(chuàng)新點(diǎn)。

    方 法

    1. 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn)須同時(shí)滿足:已確診癌痛并接受阿片藥物治療病人,年齡≥18歲,既往24 h疼痛數(shù)字評(píng)分NRS≥4分(0~10),神經(jīng)病理性疼痛LANSS量表≥12分(0~24,已經(jīng)過中國人效度評(píng)價(jià)[7]),預(yù)計(jì)生存期≥4周。

    具有下列一項(xiàng)則排除研究:既往使用過普瑞巴林無效或不能耐受不良反應(yīng),4周內(nèi)接受過或即將接受放化療手術(shù),嚴(yán)重認(rèn)知障礙,藥物禁忌證,不能口服藥物。

    2. 研究設(shè)計(jì)

    采用隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究方法,由電腦生成1:1隨機(jī)組別,選擇門診或病房的癌痛病人,滿足納入標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分成聯(lián)合組和阿片組。聯(lián)合組:在原阿片藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普瑞巴林,普瑞巴林第一天75 mg,每2~3天增加75 mg,第8天開始150 mg bid,當(dāng)NRS≤3則無需加量,出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受酌情減量。阿片組:繼續(xù)增加阿片劑量至NRS≤3,如果出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受或鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí),可更換另一類型阿片藥物。兩組病人都可接受即釋嗎啡治療爆發(fā)痛。觀察周期為14天。

    3. 評(píng)價(jià)指標(biāo)

    研究指標(biāo)遵循國際臨床疼痛研究IMMACT(Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials) 指導(dǎo)原則[8]記錄病人一般臨床特點(diǎn)。主要終點(diǎn)指標(biāo)是疼痛評(píng)分NRS。次要終點(diǎn)指標(biāo)包括30%疼痛緩解率(有臨床意義),50%疼痛緩解率(有高度臨床意義),疼痛緩解率計(jì)算方法:(終點(diǎn)疼痛評(píng)分-基礎(chǔ)疼痛評(píng)分)/基礎(chǔ)疼痛評(píng)分。次要終點(diǎn)指標(biāo)還包括每日鎮(zhèn)痛藥使用量(轉(zhuǎn)化為等效嗎啡),漢密爾頓抑郁量表HAMD評(píng)分,藥物不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘、口干、頭暈、譫妄、皮膚瘙癢、水腫、尿潴留9項(xiàng)),病人滿意度(0~10最滿意)。

    4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 進(jìn)行分析處理,計(jì)量資料(連續(xù)變量)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示,組內(nèi)和組間各項(xiàng)指標(biāo)采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用 Chi-square 和 Fisher's exact tests 檢驗(yàn)。以P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脫失數(shù)據(jù)采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)方法(last-observation-carried-forward)。

    結(jié) 果

    2015年1月至2016年1月,中日友好醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北醫(yī)三院、空軍總醫(yī)院五家醫(yī)院共計(jì)532例門診和住院癌痛病人進(jìn)入篩查,經(jīng)過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查,122例進(jìn)入研究,隨機(jī)分為聯(lián)合組60例和對(duì)照組62。普瑞巴林組出現(xiàn)腫瘤相關(guān)腸梗阻2例,消化道出血2例,最終56例完成2周研究;對(duì)照組因腫瘤進(jìn)展死亡1例,昏迷2例,59例完成研究,流程圖見圖1。

    腫瘤類型以肺癌、消化道腫瘤和乳腺癌常見,轉(zhuǎn)移灶主要是骨轉(zhuǎn)移居多。兩組基本臨床特點(diǎn)見表1。研究結(jié)束時(shí)整體疼痛NRS評(píng)分普瑞巴林組和阿片組分別下降2.3和1.3分(P< 0.05)。神經(jīng)病理性疼痛引起的針刺感、蟻?zhàn)吒?、燒灼感、電擊樣等感覺異常評(píng)分分別下降1.6和0.4(P< 0.001)。普瑞巴林組嗎啡平均日劑量158.8 mg/d,顯著低于阿片組206.5 mg/d(P< 0.001)。HAMD抑郁評(píng)分普瑞巴林組降低4.4,與阿片組相比P< 0.001。病人滿意度評(píng)價(jià)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05,見表2)。

    圖1 流程圖Fig.1 CONSORT fl ow diagram

    表1 基本臨床特點(diǎn)Table 1 Characteristics of patients at baseline

    第4天兩組病人都有不同程度疼痛緩解(P>0.05)。第7天普瑞巴林組30%疼痛緩解63.2%(其中16人使用嗎啡即釋片),50%疼痛緩解的病人49.1%,與阿片組相比P< 0.05。隨著普瑞巴林劑量增加,第14天30%和50%疼痛緩解率達(dá)85.7%和58.9%(P< 0.05,見圖2)。第14天18例病人使用普瑞巴林300 mg/d,38例使用150 mg/d。阿片組有14例更換阿片藥物。

    討 論

    日本研究結(jié)果顯示[9],普瑞巴林減輕神經(jīng)病理性癌痛,但僅有24例數(shù)據(jù)且非對(duì)照研究,說服力有所欠缺。本研究通過122例隨機(jī)對(duì)照證實(shí),對(duì)于已使用阿片藥物基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛的神經(jīng)病理性癌痛病人,增加普瑞巴林或增加阿片劑量都能減輕疼痛,而普瑞巴林更有效。歐洲一項(xiàng)273例病人多中心對(duì)照研究也證實(shí)[10],普瑞巴林減輕神經(jīng)病理性癌痛,提高生活質(zhì)量。

    由于癌痛病人往往合并傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛,本研究26.7% (16/60) 病人使用普瑞巴林同時(shí)也使用即釋嗎啡,說明部分神經(jīng)病理性癌痛病人存在原阿片劑量鎮(zhèn)痛不足。整體而言,普瑞巴林組可以降低阿片劑量(158.8 mg/dvs.206.5 mg/d),同時(shí)降低了阿片藥物不良反應(yīng)。國內(nèi)一項(xiàng)40例病人研究證實(shí)[11],普瑞巴林聯(lián)合嗎啡治療神經(jīng)病理性癌痛優(yōu)于嗎啡聯(lián)合安慰劑,前者可以減少嗎啡用量,改善睡眠質(zhì)量,減輕便秘。

    表2 主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)Table 2 Primary and secondary outcomes

    圖2 A:≥30%疼痛緩解率;B:≥50%疼痛緩解率*P < 0.05, 兩組組間比較Fig.2 A:pain relief ≥ 30% percentage; B:pain relief ≥ 50% percentage*P < 0.05, compared between two groups.

    本研究特別就神經(jīng)病理性疼痛引起的針刺感、蟻?zhàn)吒?、燒灼感、電擊樣等感覺異常進(jìn)行評(píng)分,普瑞巴林組較阿片組明顯降低??贵@厥抗抑郁類藥物作為治療神經(jīng)病理性癌痛輔助用藥,起效時(shí)間一般為4~8天[12]。 本研究證實(shí),第4天普瑞巴林組疼痛評(píng)分明顯下降。國外研究數(shù)據(jù)指出[13],對(duì)于神經(jīng)病理性癌痛,固定小劑量阿片藥物、逐步增加普瑞巴林至鎮(zhèn)痛滿意的給藥方式較固定小劑量普瑞巴林、逐步增加阿片藥物鎮(zhèn)痛效果更佳且不良反應(yīng)小,這種給藥方式值得推薦。本研究進(jìn)一步證實(shí),第7天普瑞巴林150 mg/d獲得30%疼痛緩解率為63.2%,第2周有30%(18/60)病人增加至300 mg/d,第14天30%疼痛緩解率增至85.7%,50%疼痛緩解率也增至58.9%,說明高劑量普瑞巴林可以更大獲益。

    另外,本研究使用HADS抑郁量表證實(shí),普瑞巴林組在改善情緒方面優(yōu)于對(duì)照組,這與疼痛減輕和藥物本身抗抑郁作用有關(guān)。JCO發(fā)表的骨轉(zhuǎn)移癌痛研究也顯示[14],普瑞巴林聯(lián)合放療較安慰劑減少爆發(fā)痛和改善情緒。本研究普瑞巴林組病人滿意度更高,一方面由于疼痛和情緒改善,另一方面與藥物不良反應(yīng)較少有關(guān)(55%vs.104%)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道單藥普瑞巴林和阿片藥物前瞻性頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究中[15],普瑞巴林在神經(jīng)病理性癌痛中疼痛評(píng)分和滿意度都優(yōu)于芬太尼貼劑。

    綜上所述,對(duì)于已使用阿片藥物的神經(jīng)病理性癌痛,增加鈣通道阻滯劑而非加大阿片劑量,更有利于疼痛緩解和情緒改善。

    [1]Fallon MT. Neuropathic pain in cancer. Br J Anaesth,2013, 111(1): 105 ~ 111.

    [2]Bennett MI, Rayment C, Hjermstad M,et al.Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: a systematic review. Pain, 2012, 153(2): 359 ~ 365.

    [3]Paredes MG, Gonza′lez FM, Prado PM,et al. First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening 8615 cancer patients. Results of the on study.Ann Oncol, 2011, 22(4): 924 ~ 930.

    [4]司馬蕾,樊碧發(fā),閆龍濤,等. 神經(jīng)病理性癌痛的臨床特點(diǎn)與現(xiàn)狀控制的調(diào)查研究. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2014, 20(7):476 ~ 480.

    [5]神經(jīng)病理性疼痛診療專家組. 神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí). 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 19(12):705 ~ 710.

    [6]Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN,et al. A Comparative Ef fi cacy of Amitriptyline, Gabapentin, and Pregabalin in Neuropathic Cancer Pain: A Prospective Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Am J Hosp Palliat Care, 2012,29(3): 177 ~ 182.

    [7]李君, 馮藝, 韓濟(jì)生, 等. 三個(gè)中文版神經(jīng)病理性疼痛診斷量表的制定與多中心驗(yàn)證. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 , 2011, 17(9): 549 ~ 553.

    [8]Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT,et al. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain, 2005(1-2), 113: 9 ~ 19.

    [9]Takahashi H, Shimoyama N. A prospective open-label trial of gabapentin as an adjuvant analgesic with opioids for Japanese patients with neuropathic cancer pain. Int J Clin Oncol, 2010, 15(1):46 ~ 51.

    [10]Ma?as A, Ciria J, Fernández M,et al. Post hoc analysis of pregabalin vs. non-pregabalin treatment in patients with cancer-related neuropathic pain: better pain relief,sleep and physical health. Clin Transl Oncol, 2011,13(9):656 ~ 663.

    [11]Dou Z, Jiang Z, Zhong J. Ef fi cacy and safety of pregabalin in patients with neuropathic cancer pain undergoing morphine therapy. Asia Pac J Clin Oncol, 2014, Dec 22.doi: 10.1111/ajco.12311.

    [12]Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain:systematic review. Palliat Med, 2010, 25(5): 553 ~ 559.

    [13]Garassino MC, Piva S, Verde N,et al. Randomised Phase II Trial (NCT00637975) Evaluating Activity and Toxicity of Two Different Escalating Strategies for Pregabalin and Oxycodone Combination Therapy for Neuropathic Pain in Cancer Patients. Plos One, 2013,8(4): e59981.

    [14]Fallon M, Hoskin P, Colvin L,et al. Randomized Double-Blind Trial of Pregabalin Versus Placebo in Conjunction With Palliative Radiotherapy for Cancer-Induced Bone Pain. J Clin Oncol, 2016, 34(6):550 ~ 556.

    [15]Raptis E, Vadalouca A, Stavropoulou E,et al. Pregabalin Vs. Opioids for the Treatment of Neuropathic Cancer Pain: A Prospective, Head-to-Head, Randomized, Open-Label Study. Pain Pract, 2014, 14(1):32 ~ 42.

    PROSPECTIVE STUDY OF CALCIUM CHANNEL BLOCKER COMBINED WITH OPIOIDS ON NEUROPATHIC CANCER PAIN*

    SI MA-Lei1, FAN Bi-Fa1Δ, XU Zhong-Huang2, JIA Dong-Lin3, ZHANG Ting-Jie4, ZHANG Guo-Rong5
    (1National pain management and research center, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China;2Department of anesthesiology, Peking union medical college hospital, Beijing 100730, China;3Department of pain medicine, Peking university third hospital, Beijing 100191, China;4Anesthesiology and pain medicine, Peking university people's hospital, Beijing 100044, China;5Department of pain medicine, Air force general hospital, PLA China, Beijing 100142, China)

    Objective: The aim of this study was to examine ef fi cacy of calcium channel blocker combined with opioid in patients with neuropathic cancer pain. Methods: A prospective, randomized controlled trial was conducted. Eligible patients with cancer pain (age≧ 18 years, LANSS score≧ 12, NRS score ≧ 4,) were scheduled to receive the calcium channel blocker representative drug pregabalin combined with opioid or the opioid alone. Doses of pregabalin and opioid were increased over 2 weeks (pregabalin 75 mg on the 1st day, and increased by 75 mg every 2-3 days, and 150 mg bid was started from the 8th day. Opioid dose was gradually increased until NRS≦3). The appropriate reduction was given to those patients who can not tolerate adverse reactions. The primary end point was NRS score. Secondary end points assessed paraesthesia score (0-10), HAMD score, analgesia dose, patients'satisfaction, 30% pain intensity reduction(clinical signi fi cance) and 50% pain intensity reduction (high clinical signi fi cance) from baseline. Results: A total of 122 patients were randomly assigned: 60 to combination group and 62 to opioid group. Outcomes were compared at the end of 2 weeks. There were signi fi cant differences in average pain variation (NRS, 2.3 vs.1.3,P< 0.05). Neuropathic pain induced needling sensation, formication, burning sensation, lightening sensation and other paresthesia were decreased by 1.6 and 0.4 points in combination group and opioid group, respectively (P<0.001). Morphine daily consumption were 158.8 mg/d in combination group vs. 206.5 mg/d in opioid group (P<0.001). HAMD score was decreased by 4.4 points in combination group, which was signi fi cantly less than that of opioid group (P< 0.001). The satisfaction also showed signi fi cant difference between the two groups (P< 0.05).With increasing dose of pregabalin, the 30% pain relief and 50% pain relief on the 14th day reached 85.7% and 58.9% (compared between two groups,P< 0.05, respectively), respectively. Conclusion: Our fi ndings support the curative effect of calcium channel blocker combined with opioid in patients with neuropathic cancer pain,which owns better pain control and mood improvement.

    Neuropathic cancer pain; Calcium channel blocker; Pregabalin; Opioid

    10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.009

    國家自然科學(xué)基金,批準(zhǔn)號(hào)81403253

    △通訊作者 fbf1616@yeah.net

    猜你喜歡
    普瑞阿片巴林
    HPLC-CAD法測(cè)定普瑞巴林口服溶液中的對(duì)映異構(gòu)體
    山東化工(2024年1期)2024-02-04 09:47:20
    御苑印家俏巴林
    寶藏(2018年12期)2019-01-29 01:51:20
    巴林石收藏趣談
    中國寶玉石(2018年3期)2018-07-09 03:14:10
    基于阿片受體亞型的藥物研究進(jìn)展
    阿片受體類型和功能及其在豬腦中的個(gè)體發(fā)育特點(diǎn)
    μ阿片受體在嗎啡鎮(zhèn)痛耐受中的研究進(jìn)展
    氣相色譜法測(cè)定普瑞巴林原料藥中有機(jī)溶劑殘留量
    巴林石
    中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿片受體相互功能調(diào)控新機(jī)制為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略
    云南普瑞生物制藥有限公司及師宗現(xiàn)代醫(yī)院簡介
    色哟哟·www| 国产视频内射| 亚洲精品,欧美精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久久国产网址| 国产精品99久久久久久久久| 精品一品国产午夜福利视频| 精品亚洲成国产av| 国产精品伦人一区二区| 熟女人妻精品中文字幕| 在线免费十八禁| 精品一区二区三区视频在线| 精品久久久精品久久久| av国产精品久久久久影院| 色视频在线一区二区三区| 免费大片黄手机在线观看| 免费黄色在线免费观看| 日韩亚洲欧美综合| 美女内射精品一级片tv| 亚洲综合精品二区| 插阴视频在线观看视频| 热99国产精品久久久久久7| 久久国内精品自在自线图片| av不卡在线播放| 在线免费十八禁| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久国产精品人妻一区二区| 麻豆乱淫一区二区| 91精品国产九色| 亚洲国产成人一精品久久久| 热re99久久精品国产66热6| 大片免费播放器 马上看| 国产在视频线精品| 亚洲四区av| 午夜福利影视在线免费观看| 一级毛片我不卡| 亚洲成人手机| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 一级二级三级毛片免费看| 一区二区三区四区激情视频| 美女福利国产在线 | av在线蜜桃| 边亲边吃奶的免费视频| 边亲边吃奶的免费视频| 91久久精品电影网| 国产精品国产三级专区第一集| 日本色播在线视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 国产成人91sexporn| 亚洲av福利一区| 成人影院久久| 国产综合精华液| 午夜免费鲁丝| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 九色成人免费人妻av| 激情五月婷婷亚洲| 在线观看国产h片| 国产黄片视频在线免费观看| 校园人妻丝袜中文字幕| a级毛片免费高清观看在线播放| 一边亲一边摸免费视频| 黑人猛操日本美女一级片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲自偷自拍三级| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 一级a做视频免费观看| 国产男女内射视频| 18禁在线播放成人免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 免费观看性生交大片5| 午夜福利视频精品| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲av综合色区一区| 国产久久久一区二区三区| 乱码一卡2卡4卡精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| h视频一区二区三区| 91狼人影院| 亚洲国产日韩一区二区| 国产免费福利视频在线观看| 国产黄频视频在线观看| www.色视频.com| 亚洲av福利一区| 免费大片18禁| 六月丁香七月| 亚洲精品日本国产第一区| 日本黄色片子视频| 国产91av在线免费观看| 亚洲第一av免费看| 亚洲第一av免费看| 国产伦在线观看视频一区| av专区在线播放| 久热这里只有精品99| 十八禁网站网址无遮挡 | 大陆偷拍与自拍| 男女边摸边吃奶| 亚洲天堂av无毛| 亚洲精品乱久久久久久| 国产亚洲最大av| 在线观看美女被高潮喷水网站| 嫩草影院入口| 国产精品99久久99久久久不卡 | 岛国毛片在线播放| 久久人妻熟女aⅴ| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲综合色惰| 国产亚洲91精品色在线| 精品少妇久久久久久888优播| 精品久久久久久久末码| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲人成网站在线播| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 舔av片在线| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美3d第一页| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲人成网站在线观看播放| 女人久久www免费人成看片| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产成人91sexporn| av又黄又爽大尺度在线免费看| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 春色校园在线视频观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 97在线人人人人妻| 欧美高清成人免费视频www| 内射极品少妇av片p| 永久网站在线| av播播在线观看一区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日本av手机在线免费观看| 日韩中字成人| 女性生殖器流出的白浆| 欧美日韩精品成人综合77777| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产欧美人成| 丰满少妇做爰视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美97在线视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 男女免费视频国产| 日韩三级伦理在线观看| 国精品久久久久久国模美| 看十八女毛片水多多多| 亚洲国产精品999| 能在线免费看毛片的网站| 国产毛片在线视频| 亚洲无线观看免费| 国产在线男女| 欧美日本视频| 久久人妻熟女aⅴ| 精品人妻视频免费看| 99久久中文字幕三级久久日本| 日本爱情动作片www.在线观看| 丝袜脚勾引网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 欧美xxxx性猛交bbbb| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲国产精品国产精品| 天堂俺去俺来也www色官网| 日日啪夜夜爽| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产淫语在线视频| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲欧美精品专区久久| 欧美精品国产亚洲| 久久国产亚洲av麻豆专区| 成年人午夜在线观看视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产又色又爽无遮挡免| 色网站视频免费| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 日韩三级伦理在线观看| 免费大片18禁| 国产美女午夜福利| 老女人水多毛片| 不卡视频在线观看欧美| freevideosex欧美| 九色成人免费人妻av| 性色avwww在线观看| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲无线观看免费| 久久精品人妻少妇| 亚洲av福利一区| 亚洲精品久久午夜乱码| 久久国内精品自在自线图片| 欧美高清性xxxxhd video| 欧美激情极品国产一区二区三区 | kizo精华| 我的老师免费观看完整版| 99久久精品热视频| 视频中文字幕在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 免费少妇av软件| 网址你懂的国产日韩在线| 男女边摸边吃奶| 国产精品三级大全| 亚洲国产最新在线播放| 18禁动态无遮挡网站| 国产伦理片在线播放av一区| 国产高潮美女av| 国产成人精品婷婷| 欧美成人a在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 国产在线视频一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 丰满迷人的少妇在线观看| 韩国av在线不卡| 亚洲综合精品二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 欧美精品国产亚洲| 日韩欧美精品免费久久| 色视频www国产| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久久久人妻精品一区果冻| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 成人免费观看视频高清| 成人黄色视频免费在线看| 激情 狠狠 欧美| 97精品久久久久久久久久精品| 成人综合一区亚洲| 欧美三级亚洲精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 免费看光身美女| av免费观看日本| 国产精品爽爽va在线观看网站| 老司机影院成人| 国产色爽女视频免费观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 观看av在线不卡| 综合色丁香网| 亚洲精品第二区| h视频一区二区三区| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 欧美成人a在线观看| 成年av动漫网址| 日韩成人伦理影院| 国产乱人视频| 男女边吃奶边做爰视频| 国产片特级美女逼逼视频| 午夜视频国产福利| 欧美成人午夜免费资源| 免费人成在线观看视频色| av在线app专区| 国产高清三级在线| 精品少妇黑人巨大在线播放| 午夜日本视频在线| 国产视频首页在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 大话2 男鬼变身卡| 久久人人爽人人爽人人片va| 五月天丁香电影| 日韩电影二区| av.在线天堂| 久久人人爽人人爽人人片va| 两个人的视频大全免费| 成人国产av品久久久| 日本wwww免费看| 色视频在线一区二区三区| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美+日韩+精品| 黄片wwwwww| 国产成人a∨麻豆精品| 直男gayav资源| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 97超视频在线观看视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产大屁股一区二区在线视频| 免费av不卡在线播放| 高清日韩中文字幕在线| 日韩欧美精品免费久久| 老熟女久久久| 精品国产露脸久久av麻豆| 十分钟在线观看高清视频www | 亚洲精品日韩在线中文字幕| 美女主播在线视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲成色77777| 黑人高潮一二区| 大香蕉97超碰在线| 日本欧美视频一区| av在线蜜桃| 97超视频在线观看视频| 日本一二三区视频观看| 亚洲av成人精品一区久久| 男女免费视频国产| 精品一区在线观看国产| 韩国av在线不卡| 久久av网站| 久久国产乱子免费精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产在线一区二区三区精| av福利片在线观看| 七月丁香在线播放| 久久国内精品自在自线图片| 国产淫语在线视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| 欧美一区二区亚洲| 亚洲av综合色区一区| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产成人一精品久久久| 色网站视频免费| 在线观看三级黄色| 简卡轻食公司| 国产精品人妻久久久久久| 日本色播在线视频| 嫩草影院入口| 国产高清三级在线| 男人舔奶头视频| 一级毛片电影观看| 干丝袜人妻中文字幕| 免费看光身美女| 七月丁香在线播放| 色婷婷久久久亚洲欧美| 另类亚洲欧美激情| av国产免费在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 久久久午夜欧美精品| 一区二区三区四区激情视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产免费福利视频在线观看| 男女国产视频网站| 国产精品蜜桃在线观看| 全区人妻精品视频| 九色成人免费人妻av| 干丝袜人妻中文字幕| 色网站视频免费| 九色成人免费人妻av| 日韩一区二区三区影片| 人妻一区二区av| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 美女中出高潮动态图| 日本色播在线视频| 插阴视频在线观看视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲一区二区三区欧美精品| 午夜免费鲁丝| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 色哟哟·www| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲av二区三区四区| 国产精品免费大片| 国产精品久久久久久精品古装| 最近中文字幕2019免费版| 麻豆国产97在线/欧美| 日韩一区二区三区影片| 免费av不卡在线播放| 精品久久国产蜜桃| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久综合国产亚洲精品| videos熟女内射| 国产精品福利在线免费观看| 在线观看免费高清a一片| 在线观看人妻少妇| av播播在线观看一区| 99久久精品国产国产毛片| 尾随美女入室| 国产成人91sexporn| 亚洲成人一二三区av| 亚洲成人av在线免费| 97在线视频观看| 国产91av在线免费观看| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲高清免费不卡视频| 国产淫语在线视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久久久网色| 日本黄色日本黄色录像| 高清av免费在线| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲第一区二区三区不卡| 国精品久久久久久国模美| 青春草视频在线免费观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久久久精品性色| 欧美日本视频| 一级毛片 在线播放| 韩国av在线不卡| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 国产 一区精品| 好男人视频免费观看在线| 免费看不卡的av| 色婷婷av一区二区三区视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久久久久久人人人人人人| 久久综合国产亚洲精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 一区在线观看完整版| a 毛片基地| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 蜜桃在线观看..| 国产精品av视频在线免费观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 女性生殖器流出的白浆| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一级毛片久久久久久久久女| 又爽又黄a免费视频| 国产永久视频网站| 国产成人a∨麻豆精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 91久久精品电影网| 好男人视频免费观看在线| 色5月婷婷丁香| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产视频内射| 亚洲电影在线观看av| 成人漫画全彩无遮挡| 国产大屁股一区二区在线视频| 街头女战士在线观看网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 成人免费观看视频高清| 成人影院久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 成人免费观看视频高清| 天堂8中文在线网| 日韩一区二区视频免费看| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久女婷五月综合色啪小说| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 夜夜爽夜夜爽视频| 日本wwww免费看| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲精品自拍成人| 日本欧美国产在线视频| 国产精品.久久久| 免费大片18禁| 日韩视频在线欧美| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久久久性生活片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产男女内射视频| 丝袜喷水一区| 婷婷色综合大香蕉| 在现免费观看毛片| 看免费成人av毛片| 亚洲国产精品一区三区| 国产淫语在线视频| 亚洲精品乱久久久久久| 少妇人妻精品综合一区二区| 免费观看在线日韩| 美女福利国产在线 | 男女边摸边吃奶| 亚洲综合精品二区| 岛国毛片在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 在线观看人妻少妇| 少妇人妻 视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产亚洲5aaaaa淫片| 日韩亚洲欧美综合| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| av免费观看日本| 国产综合精华液| av视频免费观看在线观看| 亚洲国产欧美在线一区| 高清毛片免费看| 成人黄色视频免费在线看| 99热全是精品| 久久精品人妻少妇| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 在线播放无遮挡| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国内揄拍国产精品人妻在线| 嘟嘟电影网在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 99视频精品全部免费 在线| 久久青草综合色| 亚洲久久久国产精品| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产淫语在线视频| 在线观看三级黄色| 观看免费一级毛片| 亚洲综合色惰| 特大巨黑吊av在线直播| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 99热6这里只有精品| 国产爱豆传媒在线观看| 丝袜脚勾引网站| 身体一侧抽搐| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 国产黄色免费在线视频| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲综合精品二区| 老司机影院毛片| 丰满少妇做爰视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲国产最新在线播放| 久久女婷五月综合色啪小说| 男男h啪啪无遮挡| 国产欧美亚洲国产| av在线播放精品| 女人久久www免费人成看片| 久久综合国产亚洲精品| 久久亚洲国产成人精品v| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲欧美成人精品一区二区| 伦理电影免费视频| kizo精华| 亚洲精品国产色婷婷电影| 免费看不卡的av| 一级二级三级毛片免费看| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久热这里只有精品99| 国国产精品蜜臀av免费| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品国产色婷婷电影| 成人午夜精彩视频在线观看| 97在线视频观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 免费看不卡的av| 91久久精品国产一区二区三区| 久久久精品免费免费高清| 一级毛片电影观看| 国产精品人妻久久久久久| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久婷婷青草| 国产亚洲欧美精品永久| 午夜免费观看性视频| 激情五月婷婷亚洲| 国产午夜精品一二区理论片| 激情 狠狠 欧美| 国产成人一区二区在线| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲,欧美,日韩| av在线播放精品| 五月开心婷婷网| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产av精品麻豆| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 91aial.com中文字幕在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 色视频www国产| 日韩中字成人| 免费黄网站久久成人精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲国产精品国产精品| 少妇人妻久久综合中文| 国产 一区 欧美 日韩| 国产一区亚洲一区在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 国产视频首页在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 久久99热这里只频精品6学生| 黄色配什么色好看| 午夜福利视频精品| 欧美区成人在线视频| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩欧美 国产精品| 最近的中文字幕免费完整| av播播在线观看一区| 久久久久久人妻| 少妇人妻久久综合中文| 最近最新中文字幕大全电影3| 高清av免费在线| av视频免费观看在线观看| 一级二级三级毛片免费看| 精品酒店卫生间| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 1000部很黄的大片| 国产中年淑女户外野战色| 黄片无遮挡物在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲综合色惰| 联通29元200g的流量卡| 97在线视频观看| 久久久久久久久久成人| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 大香蕉久久网| 久久99热这里只频精品6学生| 日本黄色日本黄色录像| 性色avwww在线观看| 交换朋友夫妻互换小说|