• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片治療神經(jīng)病理性癌痛的前瞻性研究*

    2017-11-20 03:01:15司馬蕾樊碧發(fā)徐仲煌賈東林張挺杰張國榮
    中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:普瑞阿片巴林

    司馬蕾 樊碧發(fā)△ 徐仲煌 賈東林 張挺杰 張國榮

    (1中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心,北京100029;2北京協(xié)和醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100730;3北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛科,北京100191; 4 北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100044;5北京空軍總醫(yī)院疼痛科,北京100142)

    鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片治療神經(jīng)病理性癌痛的前瞻性研究*

    司馬蕾1樊碧發(fā)1△徐仲煌2賈東林3張挺杰4張國榮5

    (1中日友好醫(yī)院全國疼痛診療研究中心,北京100029;2北京協(xié)和醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100730;3北京大學(xué)第三醫(yī)院疼痛科,北京100191;4北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉疼痛科,北京100044;5北京空軍總醫(yī)院疼痛科,北京100142)

    目的:探討鈣通道阻滯劑聯(lián)合阿片藥物治療神經(jīng)病理性癌痛病人的療效。方法:采用隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究方法,對(duì)于已使用阿片藥物的中重度神經(jīng)病理性癌痛病人,隨機(jī)分成聯(lián)合組和阿片組。納入標(biāo)準(zhǔn):已確診癌痛并接受阿片藥物治療病人,年齡≥18歲,既往24 h疼痛NRS≥4分,神經(jīng)病理性疼痛LANSS量表≥12分。聯(lián)合組在原阿片藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普瑞巴林(普瑞巴林第一天75 mg,每2~3天增加75 mg,第8天開始150 mg bid,當(dāng)NRS≤3則無需加量),出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受酌情減量。阿片組繼續(xù)增加阿片劑量至NRS≤3。觀察周期為兩周。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括NRS、疼痛異常評(píng)分、嗎啡日劑量、HAMD抑郁評(píng)價(jià)、病人滿意度、30%疼痛緩解率(臨床意義)和50%疼痛緩解率(高度臨床意義)。 結(jié)果:第14天聯(lián)合組和對(duì)照組疼痛NRS評(píng)分分別下降2.3和1.3(P< 0.05)。神經(jīng)病理性疼痛引起的感覺異常評(píng)分分別下降1.6和0.4(P< 0.001)。聯(lián)合組嗎啡平均日劑量158.8 mg/d,低于阿片組206.5 mg/d(P< 0.001)。HAMD評(píng)分聯(lián)合組降低4.4,阿片組降低2.4(P< 0.001)。病人滿意度評(píng)價(jià)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05)。研究結(jié)束時(shí)30%和50%疼痛緩解率兩組分別為85.7%和58.9%(與阿片組比較P< 0.05)。結(jié)論:對(duì)于神經(jīng)病理性癌痛,在阿片基礎(chǔ)上聯(lián)合鈣通道阻滯劑,較單純提高阿片劑量更有利于疼痛緩解和情緒改善。

    神經(jīng)病理性癌痛;鈣通道阻滯劑;普瑞巴林;阿片

    神經(jīng)病理性癌痛(neuropathic cancer pain),是指癌性疼痛過程中發(fā)生的神經(jīng)病理性疼痛,臨床表現(xiàn)為針刺樣、燒灼樣、電擊樣痛,并伴有感覺超敏、感覺過敏或感覺異常。發(fā)生原因包括腫瘤直接侵犯以及手術(shù)放化療等治療所引起[1],歐美等國報(bào)道神經(jīng)病理性疼痛在癌性疼痛病人中發(fā)病率19%~39%[2,3],我國報(bào)道發(fā)生率約為22%[4]。

    根據(jù)神經(jīng)病理性疼痛中國專家共識(shí)[5],推薦鈣通道阻滯劑和抗抑郁藥為一線用藥。與抗抑郁藥物相比,抗驚厥藥物治療神經(jīng)病理性疼痛效果更為明顯[6]。因?yàn)樯窠?jīng)病理性疼痛機(jī)理主要與神經(jīng)元的興奮性增高有關(guān),神經(jīng)元的興奮性和突觸功能是由電壓門控鈣通道(voltage-gated Ca2+channel, VGCC)維持,VGCC在細(xì)胞膜去極化時(shí)開放引起鈣內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)增高的鈣離子導(dǎo)致一系列疼痛神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。普瑞巴林(Pregablin,商品名樂瑞卡,美國輝瑞公司)是VGCC阻滯劑代表藥物,通過與脊髓和腦內(nèi)VGCC的α 2-δ亞基結(jié)合,減少突觸前末梢的鈣內(nèi)流,使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放減少,從而抑制感覺神經(jīng)的過度電沖動(dòng)。鈣通道阻滯劑在帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變中療效肯定,但在癌痛中研究甚少。

    癌性疼痛的治療目前認(rèn)為阿片藥物鎮(zhèn)痛無天花板效應(yīng),一般隨劑量增大鎮(zhèn)痛效果增加。本研究目的是通過神經(jīng)病理性癌痛前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,比較輔助應(yīng)用鈣通道阻滯劑和提高阿片劑量方案的優(yōu)劣。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù),這是臨床迫切需要解決的問題和本研究創(chuàng)新點(diǎn)。

    方 法

    1. 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn)須同時(shí)滿足:已確診癌痛并接受阿片藥物治療病人,年齡≥18歲,既往24 h疼痛數(shù)字評(píng)分NRS≥4分(0~10),神經(jīng)病理性疼痛LANSS量表≥12分(0~24,已經(jīng)過中國人效度評(píng)價(jià)[7]),預(yù)計(jì)生存期≥4周。

    具有下列一項(xiàng)則排除研究:既往使用過普瑞巴林無效或不能耐受不良反應(yīng),4周內(nèi)接受過或即將接受放化療手術(shù),嚴(yán)重認(rèn)知障礙,藥物禁忌證,不能口服藥物。

    2. 研究設(shè)計(jì)

    采用隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究方法,由電腦生成1:1隨機(jī)組別,選擇門診或病房的癌痛病人,滿足納入標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分成聯(lián)合組和阿片組。聯(lián)合組:在原阿片藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用普瑞巴林,普瑞巴林第一天75 mg,每2~3天增加75 mg,第8天開始150 mg bid,當(dāng)NRS≤3則無需加量,出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受酌情減量。阿片組:繼續(xù)增加阿片劑量至NRS≤3,如果出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受或鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí),可更換另一類型阿片藥物。兩組病人都可接受即釋嗎啡治療爆發(fā)痛。觀察周期為14天。

    3. 評(píng)價(jià)指標(biāo)

    研究指標(biāo)遵循國際臨床疼痛研究IMMACT(Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials) 指導(dǎo)原則[8]記錄病人一般臨床特點(diǎn)。主要終點(diǎn)指標(biāo)是疼痛評(píng)分NRS。次要終點(diǎn)指標(biāo)包括30%疼痛緩解率(有臨床意義),50%疼痛緩解率(有高度臨床意義),疼痛緩解率計(jì)算方法:(終點(diǎn)疼痛評(píng)分-基礎(chǔ)疼痛評(píng)分)/基礎(chǔ)疼痛評(píng)分。次要終點(diǎn)指標(biāo)還包括每日鎮(zhèn)痛藥使用量(轉(zhuǎn)化為等效嗎啡),漢密爾頓抑郁量表HAMD評(píng)分,藥物不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘、口干、頭暈、譫妄、皮膚瘙癢、水腫、尿潴留9項(xiàng)),病人滿意度(0~10最滿意)。

    4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 進(jìn)行分析處理,計(jì)量資料(連續(xù)變量)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示,組內(nèi)和組間各項(xiàng)指標(biāo)采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用 Chi-square 和 Fisher's exact tests 檢驗(yàn)。以P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脫失數(shù)據(jù)采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)方法(last-observation-carried-forward)。

    結(jié) 果

    2015年1月至2016年1月,中日友好醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北醫(yī)三院、空軍總醫(yī)院五家醫(yī)院共計(jì)532例門診和住院癌痛病人進(jìn)入篩查,經(jīng)過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查,122例進(jìn)入研究,隨機(jī)分為聯(lián)合組60例和對(duì)照組62。普瑞巴林組出現(xiàn)腫瘤相關(guān)腸梗阻2例,消化道出血2例,最終56例完成2周研究;對(duì)照組因腫瘤進(jìn)展死亡1例,昏迷2例,59例完成研究,流程圖見圖1。

    腫瘤類型以肺癌、消化道腫瘤和乳腺癌常見,轉(zhuǎn)移灶主要是骨轉(zhuǎn)移居多。兩組基本臨床特點(diǎn)見表1。研究結(jié)束時(shí)整體疼痛NRS評(píng)分普瑞巴林組和阿片組分別下降2.3和1.3分(P< 0.05)。神經(jīng)病理性疼痛引起的針刺感、蟻?zhàn)吒?、燒灼感、電擊樣等感覺異常評(píng)分分別下降1.6和0.4(P< 0.001)。普瑞巴林組嗎啡平均日劑量158.8 mg/d,顯著低于阿片組206.5 mg/d(P< 0.001)。HAMD抑郁評(píng)分普瑞巴林組降低4.4,與阿片組相比P< 0.001。病人滿意度評(píng)價(jià)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05,見表2)。

    圖1 流程圖Fig.1 CONSORT fl ow diagram

    表1 基本臨床特點(diǎn)Table 1 Characteristics of patients at baseline

    第4天兩組病人都有不同程度疼痛緩解(P>0.05)。第7天普瑞巴林組30%疼痛緩解63.2%(其中16人使用嗎啡即釋片),50%疼痛緩解的病人49.1%,與阿片組相比P< 0.05。隨著普瑞巴林劑量增加,第14天30%和50%疼痛緩解率達(dá)85.7%和58.9%(P< 0.05,見圖2)。第14天18例病人使用普瑞巴林300 mg/d,38例使用150 mg/d。阿片組有14例更換阿片藥物。

    討 論

    日本研究結(jié)果顯示[9],普瑞巴林減輕神經(jīng)病理性癌痛,但僅有24例數(shù)據(jù)且非對(duì)照研究,說服力有所欠缺。本研究通過122例隨機(jī)對(duì)照證實(shí),對(duì)于已使用阿片藥物基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛的神經(jīng)病理性癌痛病人,增加普瑞巴林或增加阿片劑量都能減輕疼痛,而普瑞巴林更有效。歐洲一項(xiàng)273例病人多中心對(duì)照研究也證實(shí)[10],普瑞巴林減輕神經(jīng)病理性癌痛,提高生活質(zhì)量。

    由于癌痛病人往往合并傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛,本研究26.7% (16/60) 病人使用普瑞巴林同時(shí)也使用即釋嗎啡,說明部分神經(jīng)病理性癌痛病人存在原阿片劑量鎮(zhèn)痛不足。整體而言,普瑞巴林組可以降低阿片劑量(158.8 mg/dvs.206.5 mg/d),同時(shí)降低了阿片藥物不良反應(yīng)。國內(nèi)一項(xiàng)40例病人研究證實(shí)[11],普瑞巴林聯(lián)合嗎啡治療神經(jīng)病理性癌痛優(yōu)于嗎啡聯(lián)合安慰劑,前者可以減少嗎啡用量,改善睡眠質(zhì)量,減輕便秘。

    表2 主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)Table 2 Primary and secondary outcomes

    圖2 A:≥30%疼痛緩解率;B:≥50%疼痛緩解率*P < 0.05, 兩組組間比較Fig.2 A:pain relief ≥ 30% percentage; B:pain relief ≥ 50% percentage*P < 0.05, compared between two groups.

    本研究特別就神經(jīng)病理性疼痛引起的針刺感、蟻?zhàn)吒?、燒灼感、電擊樣等感覺異常進(jìn)行評(píng)分,普瑞巴林組較阿片組明顯降低??贵@厥抗抑郁類藥物作為治療神經(jīng)病理性癌痛輔助用藥,起效時(shí)間一般為4~8天[12]。 本研究證實(shí),第4天普瑞巴林組疼痛評(píng)分明顯下降。國外研究數(shù)據(jù)指出[13],對(duì)于神經(jīng)病理性癌痛,固定小劑量阿片藥物、逐步增加普瑞巴林至鎮(zhèn)痛滿意的給藥方式較固定小劑量普瑞巴林、逐步增加阿片藥物鎮(zhèn)痛效果更佳且不良反應(yīng)小,這種給藥方式值得推薦。本研究進(jìn)一步證實(shí),第7天普瑞巴林150 mg/d獲得30%疼痛緩解率為63.2%,第2周有30%(18/60)病人增加至300 mg/d,第14天30%疼痛緩解率增至85.7%,50%疼痛緩解率也增至58.9%,說明高劑量普瑞巴林可以更大獲益。

    另外,本研究使用HADS抑郁量表證實(shí),普瑞巴林組在改善情緒方面優(yōu)于對(duì)照組,這與疼痛減輕和藥物本身抗抑郁作用有關(guān)。JCO發(fā)表的骨轉(zhuǎn)移癌痛研究也顯示[14],普瑞巴林聯(lián)合放療較安慰劑減少爆發(fā)痛和改善情緒。本研究普瑞巴林組病人滿意度更高,一方面由于疼痛和情緒改善,另一方面與藥物不良反應(yīng)較少有關(guān)(55%vs.104%)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道單藥普瑞巴林和阿片藥物前瞻性頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照研究中[15],普瑞巴林在神經(jīng)病理性癌痛中疼痛評(píng)分和滿意度都優(yōu)于芬太尼貼劑。

    綜上所述,對(duì)于已使用阿片藥物的神經(jīng)病理性癌痛,增加鈣通道阻滯劑而非加大阿片劑量,更有利于疼痛緩解和情緒改善。

    [1]Fallon MT. Neuropathic pain in cancer. Br J Anaesth,2013, 111(1): 105 ~ 111.

    [2]Bennett MI, Rayment C, Hjermstad M,et al.Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: a systematic review. Pain, 2012, 153(2): 359 ~ 365.

    [3]Paredes MG, Gonza′lez FM, Prado PM,et al. First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening 8615 cancer patients. Results of the on study.Ann Oncol, 2011, 22(4): 924 ~ 930.

    [4]司馬蕾,樊碧發(fā),閆龍濤,等. 神經(jīng)病理性癌痛的臨床特點(diǎn)與現(xiàn)狀控制的調(diào)查研究. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2014, 20(7):476 ~ 480.

    [5]神經(jīng)病理性疼痛診療專家組. 神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí). 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 19(12):705 ~ 710.

    [6]Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN,et al. A Comparative Ef fi cacy of Amitriptyline, Gabapentin, and Pregabalin in Neuropathic Cancer Pain: A Prospective Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study. Am J Hosp Palliat Care, 2012,29(3): 177 ~ 182.

    [7]李君, 馮藝, 韓濟(jì)生, 等. 三個(gè)中文版神經(jīng)病理性疼痛診斷量表的制定與多中心驗(yàn)證. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 , 2011, 17(9): 549 ~ 553.

    [8]Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT,et al. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain, 2005(1-2), 113: 9 ~ 19.

    [9]Takahashi H, Shimoyama N. A prospective open-label trial of gabapentin as an adjuvant analgesic with opioids for Japanese patients with neuropathic cancer pain. Int J Clin Oncol, 2010, 15(1):46 ~ 51.

    [10]Ma?as A, Ciria J, Fernández M,et al. Post hoc analysis of pregabalin vs. non-pregabalin treatment in patients with cancer-related neuropathic pain: better pain relief,sleep and physical health. Clin Transl Oncol, 2011,13(9):656 ~ 663.

    [11]Dou Z, Jiang Z, Zhong J. Ef fi cacy and safety of pregabalin in patients with neuropathic cancer pain undergoing morphine therapy. Asia Pac J Clin Oncol, 2014, Dec 22.doi: 10.1111/ajco.12311.

    [12]Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain:systematic review. Palliat Med, 2010, 25(5): 553 ~ 559.

    [13]Garassino MC, Piva S, Verde N,et al. Randomised Phase II Trial (NCT00637975) Evaluating Activity and Toxicity of Two Different Escalating Strategies for Pregabalin and Oxycodone Combination Therapy for Neuropathic Pain in Cancer Patients. Plos One, 2013,8(4): e59981.

    [14]Fallon M, Hoskin P, Colvin L,et al. Randomized Double-Blind Trial of Pregabalin Versus Placebo in Conjunction With Palliative Radiotherapy for Cancer-Induced Bone Pain. J Clin Oncol, 2016, 34(6):550 ~ 556.

    [15]Raptis E, Vadalouca A, Stavropoulou E,et al. Pregabalin Vs. Opioids for the Treatment of Neuropathic Cancer Pain: A Prospective, Head-to-Head, Randomized, Open-Label Study. Pain Pract, 2014, 14(1):32 ~ 42.

    PROSPECTIVE STUDY OF CALCIUM CHANNEL BLOCKER COMBINED WITH OPIOIDS ON NEUROPATHIC CANCER PAIN*

    SI MA-Lei1, FAN Bi-Fa1Δ, XU Zhong-Huang2, JIA Dong-Lin3, ZHANG Ting-Jie4, ZHANG Guo-Rong5
    (1National pain management and research center, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China;2Department of anesthesiology, Peking union medical college hospital, Beijing 100730, China;3Department of pain medicine, Peking university third hospital, Beijing 100191, China;4Anesthesiology and pain medicine, Peking university people's hospital, Beijing 100044, China;5Department of pain medicine, Air force general hospital, PLA China, Beijing 100142, China)

    Objective: The aim of this study was to examine ef fi cacy of calcium channel blocker combined with opioid in patients with neuropathic cancer pain. Methods: A prospective, randomized controlled trial was conducted. Eligible patients with cancer pain (age≧ 18 years, LANSS score≧ 12, NRS score ≧ 4,) were scheduled to receive the calcium channel blocker representative drug pregabalin combined with opioid or the opioid alone. Doses of pregabalin and opioid were increased over 2 weeks (pregabalin 75 mg on the 1st day, and increased by 75 mg every 2-3 days, and 150 mg bid was started from the 8th day. Opioid dose was gradually increased until NRS≦3). The appropriate reduction was given to those patients who can not tolerate adverse reactions. The primary end point was NRS score. Secondary end points assessed paraesthesia score (0-10), HAMD score, analgesia dose, patients'satisfaction, 30% pain intensity reduction(clinical signi fi cance) and 50% pain intensity reduction (high clinical signi fi cance) from baseline. Results: A total of 122 patients were randomly assigned: 60 to combination group and 62 to opioid group. Outcomes were compared at the end of 2 weeks. There were signi fi cant differences in average pain variation (NRS, 2.3 vs.1.3,P< 0.05). Neuropathic pain induced needling sensation, formication, burning sensation, lightening sensation and other paresthesia were decreased by 1.6 and 0.4 points in combination group and opioid group, respectively (P<0.001). Morphine daily consumption were 158.8 mg/d in combination group vs. 206.5 mg/d in opioid group (P<0.001). HAMD score was decreased by 4.4 points in combination group, which was signi fi cantly less than that of opioid group (P< 0.001). The satisfaction also showed signi fi cant difference between the two groups (P< 0.05).With increasing dose of pregabalin, the 30% pain relief and 50% pain relief on the 14th day reached 85.7% and 58.9% (compared between two groups,P< 0.05, respectively), respectively. Conclusion: Our fi ndings support the curative effect of calcium channel blocker combined with opioid in patients with neuropathic cancer pain,which owns better pain control and mood improvement.

    Neuropathic cancer pain; Calcium channel blocker; Pregabalin; Opioid

    10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.009

    國家自然科學(xué)基金,批準(zhǔn)號(hào)81403253

    △通訊作者 fbf1616@yeah.net

    猜你喜歡
    普瑞阿片巴林
    HPLC-CAD法測(cè)定普瑞巴林口服溶液中的對(duì)映異構(gòu)體
    山東化工(2024年1期)2024-02-04 09:47:20
    御苑印家俏巴林
    寶藏(2018年12期)2019-01-29 01:51:20
    巴林石收藏趣談
    中國寶玉石(2018年3期)2018-07-09 03:14:10
    基于阿片受體亞型的藥物研究進(jìn)展
    阿片受體類型和功能及其在豬腦中的個(gè)體發(fā)育特點(diǎn)
    μ阿片受體在嗎啡鎮(zhèn)痛耐受中的研究進(jìn)展
    氣相色譜法測(cè)定普瑞巴林原料藥中有機(jī)溶劑殘留量
    巴林石
    中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿片受體相互功能調(diào)控新機(jī)制為提高阿片類鎮(zhèn)痛劑的鎮(zhèn)痛效果提供了一種新策略
    云南普瑞生物制藥有限公司及師宗現(xiàn)代醫(yī)院簡介
    飞空精品影院首页| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲不卡免费看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 如何舔出高潮| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 最新的欧美精品一区二区| 22中文网久久字幕| 国产永久视频网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 日韩av不卡免费在线播放| 满18在线观看网站| 久久99一区二区三区| 日本黄大片高清| 美女大奶头黄色视频| 国产黄色免费在线视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 2022亚洲国产成人精品| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久99热6这里只有精品| 国产视频内射| 欧美亚洲日本最大视频资源| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| av在线老鸭窝| 久久这里有精品视频免费| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲性久久影院| 亚洲无线观看免费| 欧美日本中文国产一区发布| 两个人免费观看高清视频| 99久久精品一区二区三区| 熟女av电影| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜日本视频在线| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品视频女| av播播在线观看一区| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美bdsm另类| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 搡老乐熟女国产| 久久青草综合色| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 精品一区二区三区视频在线| 少妇人妻精品综合一区二区| 日本黄色片子视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 精品久久久噜噜| av视频免费观看在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 老司机影院毛片| 满18在线观看网站| 在线观看免费日韩欧美大片 | 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲少妇的诱惑av| 日韩一区二区视频免费看| 麻豆成人av视频| 亚洲成人av在线免费| 国产成人精品无人区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 免费观看a级毛片全部| 一级毛片 在线播放| 有码 亚洲区| 国产成人av激情在线播放 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品久久久噜噜| 尾随美女入室| 久久久久久久久久人人人人人人| 满18在线观看网站| 黄片无遮挡物在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品欧美亚洲77777| 久久久久久久精品精品| 国模一区二区三区四区视频| 久久久久精品性色| 性色av一级| 亚洲少妇的诱惑av| 久久久欧美国产精品| www.av在线官网国产| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲av国产av综合av卡| 最黄视频免费看| 亚洲av福利一区| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲国产色片| 18禁动态无遮挡网站| 少妇精品久久久久久久| 少妇的逼水好多| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 在线观看免费日韩欧美大片 | 精品亚洲成国产av| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 性高湖久久久久久久久免费观看| 欧美精品一区二区大全| 3wmmmm亚洲av在线观看| av免费在线看不卡| 黑人欧美特级aaaaaa片| 最近手机中文字幕大全| 天堂俺去俺来也www色官网| 高清在线视频一区二区三区| 久久这里有精品视频免费| 国产成人精品福利久久| 国产免费一级a男人的天堂| 成人黄色视频免费在线看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 精品一区二区免费观看| 国产一区二区在线观看av| 日本wwww免费看| 国产精品三级大全| 亚洲高清免费不卡视频| 水蜜桃什么品种好| 中文字幕制服av| 99久久精品一区二区三区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久热精品热| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 丰满乱子伦码专区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 99热6这里只有精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日韩成人伦理影院| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲av男天堂| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产在视频线精品| 插逼视频在线观看| 91久久精品电影网| av福利片在线| 有码 亚洲区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久精品夜色国产| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久av网站| 寂寞人妻少妇视频99o| 蜜臀久久99精品久久宅男| 成人国语在线视频| 青青草视频在线视频观看| 国产精品熟女久久久久浪| 中文字幕制服av| kizo精华| 寂寞人妻少妇视频99o| 少妇丰满av| 久久ye,这里只有精品| av卡一久久| 国产精品一二三区在线看| 国产日韩欧美在线精品| 看十八女毛片水多多多| 18在线观看网站| 亚洲av福利一区| 亚洲高清免费不卡视频| 热re99久久精品国产66热6| 久久婷婷青草| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 黑人高潮一二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 搡老乐熟女国产| videossex国产| 一区二区三区免费毛片| 亚洲成人一二三区av| 久久久精品免费免费高清| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 18禁观看日本| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产成人精品无人区| 日本vs欧美在线观看视频| 观看美女的网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久久久久久久久久丰满| 精品人妻熟女毛片av久久网站| a级毛片在线看网站| 女人精品久久久久毛片| 国精品久久久久久国模美| 亚洲欧美一区二区三区国产| 免费少妇av软件| 最近中文字幕2019免费版| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久久久人妻精品一区果冻| 简卡轻食公司| 在线观看一区二区三区激情| videosex国产| 国产精品一国产av| 国产视频首页在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 久久久久久久久久成人| 免费高清在线观看视频在线观看| 多毛熟女@视频| 性色avwww在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲国产精品999| 日韩人妻高清精品专区| 日韩三级伦理在线观看| 久久韩国三级中文字幕| 成人二区视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日韩三级伦理在线观看| 精品国产国语对白av| 亚洲精品国产av蜜桃| 在线精品无人区一区二区三| 2022亚洲国产成人精品| 免费av中文字幕在线| 美女国产高潮福利片在线看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲人成77777在线视频| 日本av免费视频播放| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 老司机影院成人| 午夜影院在线不卡| 欧美日韩综合久久久久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 观看美女的网站| 亚洲av综合色区一区| 伦精品一区二区三区| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲国产精品一区三区| 99热6这里只有精品| 国产精品国产av在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲综合色网址| 国产片特级美女逼逼视频| 在线观看一区二区三区激情| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 最近中文字幕高清免费大全6| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产精品99久久久久久久久| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 水蜜桃什么品种好| 人妻 亚洲 视频| 国产永久视频网站| 多毛熟女@视频| 国产精品一区www在线观看| 欧美97在线视频| 中文天堂在线官网| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | h视频一区二区三区| 寂寞人妻少妇视频99o| av又黄又爽大尺度在线免费看| 成人无遮挡网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 夫妻性生交免费视频一级片| 日本vs欧美在线观看视频| 一区二区三区乱码不卡18| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 成人亚洲欧美一区二区av| 欧美bdsm另类| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美成人午夜免费资源| 成人亚洲欧美一区二区av| 我的女老师完整版在线观看| 婷婷色综合www| 丝袜喷水一区| 永久网站在线| 国产男人的电影天堂91| 亚洲国产色片| 精品一区二区三卡| 国产精品 国内视频| 国产视频首页在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| a级片在线免费高清观看视频| 久久久午夜欧美精品| 在线观看国产h片| 国产精品久久久久久精品古装| 国产精品99久久久久久久久| 69精品国产乱码久久久| 91久久精品国产一区二区成人| 久久精品国产a三级三级三级| 波野结衣二区三区在线| 日本vs欧美在线观看视频| 春色校园在线视频观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 在线看a的网站| 日韩av免费高清视频| 午夜激情福利司机影院| 伦精品一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久97久久精品| 日日啪夜夜爽| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 一级爰片在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 丰满乱子伦码专区| 亚洲成人一二三区av| 精品酒店卫生间| 十分钟在线观看高清视频www| 日本欧美国产在线视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 亚洲av国产av综合av卡| 免费大片18禁| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美日韩综合久久久久久| 在线观看三级黄色| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 国产男人的电影天堂91| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲久久久国产精品| 26uuu在线亚洲综合色| 在线观看免费高清a一片| 丁香六月天网| 午夜福利网站1000一区二区三区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 成人黄色视频免费在线看| 大片免费播放器 马上看| 免费少妇av软件| 国产黄色免费在线视频| av在线播放精品| 18禁观看日本| 全区人妻精品视频| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲av综合色区一区| 国产男女超爽视频在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产成人aa在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 又大又黄又爽视频免费| 人妻人人澡人人爽人人| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 国产免费现黄频在线看| 99久久中文字幕三级久久日本| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 欧美bdsm另类| 我要看黄色一级片免费的| 美女中出高潮动态图| 国产精品无大码| 性色avwww在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产 一区精品| 春色校园在线视频观看| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 国产精品熟女久久久久浪| kizo精华| 亚洲国产av新网站| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美+日韩+精品| www.色视频.com| 黄色视频在线播放观看不卡| 国产一区二区三区综合在线观看 | 欧美国产精品一级二级三级| 欧美成人精品欧美一级黄| 熟女电影av网| 91久久精品国产一区二区三区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲欧美精品自产自拍| 少妇的逼好多水| 性色avwww在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产男女内射视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 三级国产精品欧美在线观看| 天堂8中文在线网| 国产色爽女视频免费观看| av在线观看视频网站免费| 亚洲高清免费不卡视频| 国产av一区二区精品久久| 日本午夜av视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久久久久久久久成人| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 一级黄片播放器| 亚洲成人av在线免费| 国产亚洲最大av| 亚洲图色成人| 这个男人来自地球电影免费观看 | 免费看av在线观看网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 丝袜脚勾引网站| 国产欧美亚洲国产| 有码 亚洲区| 九九爱精品视频在线观看| av免费在线看不卡| 少妇人妻精品综合一区二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 91久久精品国产一区二区三区| 丝瓜视频免费看黄片| 美女大奶头黄色视频| av卡一久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲伊人久久精品综合| 99热全是精品| 国产熟女欧美一区二区| 黄片播放在线免费| 亚洲第一av免费看| 26uuu在线亚洲综合色| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久久久久久久免费av| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久精品国产a三级三级三级| 国产极品天堂在线| 一区二区三区乱码不卡18| 高清视频免费观看一区二区| 777米奇影视久久| 飞空精品影院首页| 91久久精品电影网| 美女内射精品一级片tv| 久久久欧美国产精品| 各种免费的搞黄视频| 婷婷成人精品国产| 国产永久视频网站| 精品久久久精品久久久| 日本黄色日本黄色录像| 男女边吃奶边做爰视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 中文欧美无线码| 丝袜脚勾引网站| 插逼视频在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久久精品免费免费高清| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 久久免费观看电影| 最近手机中文字幕大全| 黄色一级大片看看| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久国产欧美日韩av| 最黄视频免费看| 国产精品国产三级国产专区5o| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 成年女人在线观看亚洲视频| 日韩制服骚丝袜av| 成人二区视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 一本大道久久a久久精品| av有码第一页| 免费大片18禁| 精品人妻在线不人妻| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 中文字幕亚洲精品专区| 最新的欧美精品一区二区| 国产片特级美女逼逼视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久精品国产亚洲av天美| 日本av免费视频播放| 亚洲人与动物交配视频| 99国产综合亚洲精品| 国精品久久久久久国模美| 久久亚洲国产成人精品v| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 又大又黄又爽视频免费| 另类精品久久| 婷婷色麻豆天堂久久| 曰老女人黄片| 国产高清不卡午夜福利| 久久97久久精品| 麻豆成人av视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久国内精品自在自线图片| 久久精品人人爽人人爽视色| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 成人午夜精彩视频在线观看| 啦啦啦在线观看免费高清www| 97在线人人人人妻| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲成人一二三区av| 久久久午夜欧美精品| 水蜜桃什么品种好| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 最后的刺客免费高清国语| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 观看美女的网站| 国产精品不卡视频一区二区| 免费av中文字幕在线| 美女中出高潮动态图| 亚洲精品色激情综合| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲av成人精品一二三区| 中文字幕制服av| av免费观看日本| 免费看av在线观看网站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产黄色视频一区二区在线观看| 两个人的视频大全免费| 日韩免费高清中文字幕av| 波野结衣二区三区在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久国产网址| 青青草视频在线视频观看| 色5月婷婷丁香| 一级二级三级毛片免费看| 免费看不卡的av| 日韩强制内射视频| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲内射少妇av| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 亚洲精品中文字幕在线视频| 在线观看免费日韩欧美大片 | 大香蕉久久成人网| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 超色免费av| 青春草国产在线视频| 日本与韩国留学比较| 日本黄色片子视频| 街头女战士在线观看网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产视频内射| 黄片无遮挡物在线观看| 成人二区视频| 日本午夜av视频| 中文字幕制服av| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲不卡免费看| 日韩制服骚丝袜av| 老熟女久久久| 亚洲国产av新网站| 丁香六月天网| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 老女人水多毛片| 大码成人一级视频| 免费人成在线观看视频色| 精品久久国产蜜桃| 国产午夜精品一二区理论片| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲精品一二三| 观看美女的网站| 岛国毛片在线播放| 久久国产亚洲av麻豆专区| videosex国产| 精品久久久精品久久久| 欧美三级亚洲精品| 久久久久精品性色| 狂野欧美激情性bbbbbb| 母亲3免费完整高清在线观看 | 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲成人手机| 99国产综合亚洲精品| 最近手机中文字幕大全| 日本-黄色视频高清免费观看| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲欧美精品自产自拍| a级毛片黄视频| 男女边摸边吃奶| 99热这里只有是精品在线观看| 午夜av观看不卡| 欧美 日韩 精品 国产| 又大又黄又爽视频免费| av线在线观看网站| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 夜夜爽夜夜爽视频| 午夜激情久久久久久久| 久久婷婷青草| 亚洲国产精品一区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜福利视频精品| 最近中文字幕2019免费版| 日韩亚洲欧美综合| 日韩一本色道免费dvd| 日本黄色片子视频| 最黄视频免费看| 97在线人人人人妻| 欧美精品国产亚洲| 国产精品国产av在线观看| 天美传媒精品一区二区| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美三级亚洲精品| 精品人妻熟女av久视频| av播播在线观看一区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 97超视频在线观看视频| 精品一品国产午夜福利视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| av黄色大香蕉| 日韩av免费高清视频| 午夜福利,免费看| 在线观看免费高清a一片| 日本免费在线观看一区| 国产成人aa在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 成人国产av品久久久| 国产精品熟女久久久久浪| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲av综合色区一区| 日韩制服骚丝袜av| 国产色婷婷99| 成人漫画全彩无遮挡| 少妇高潮的动态图| 亚洲四区av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产精品蜜桃在线观看| 美女国产视频在线观看| 午夜免费观看性视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产色片| 国产精品无大码| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲欧洲日产国产| 欧美日本中文国产一区发布| 性色avwww在线观看|