腫瘤性骨軟化病1例報(bào)道

羅 龍 陳 鍶 烏欣蔚 楊曉蘇

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙410008）

腫瘤性骨軟化病1例報(bào)道

羅 龍 陳 鍶 烏欣蔚 楊曉蘇△

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙410008）

腫瘤性骨軟化病(tumor induced osteomalacia,TIO)是一種罕見的骨代謝疾病，最早報(bào)道于1947年，常以疼痛、肌肉無力、骨折就診，加之原發(fā)腫瘤的隱匿性、臨床工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)有限，因此，此病早期診斷困難，容易漏診、誤診，本文將我院1例以疼痛就診的患者報(bào)道如下。

臨床資料

病史：患者女性，51歲，因腰腿痛2+年入院?；颊哂?012年8月起無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)大腿間歇性疼痛，負(fù)重或活動(dòng)時(shí)加重，臥床休息時(shí)可完全緩解，不伴麻木，對(duì)行走無明顯影響。3月后出現(xiàn)腰背部及雙下肢疼痛，彎腰負(fù)重后明顯，休息后仍可緩解，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示腰椎管狹窄癥，腰椎間盤突出，接受牽引、理療及中醫(yī)治療，無明顯改善，逐漸加重。后加服塞來昔布 （1片，每日一次或每日兩次）規(guī)律治療，疼痛較前明顯緩解，半年后藥效減退。2014年10月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“關(guān)節(jié)炎”，予以潑尼松片（5 mg/d)、保泰松等藥治療，癥狀無明顯緩解，并出現(xiàn)雙肩關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)輕度受限，遂停用潑尼松，加用補(bǔ)鈣等對(duì)癥支持治療，仍無緩解，且出現(xiàn)發(fā)作性右側(cè)腰肌痙攣性疼痛，難以忍受，每次持續(xù)數(shù)秒鐘后自行緩解，每日發(fā)3～6次。發(fā)病以來，患者精神、食納、睡眠較差， 大小便正常，體重減輕約9 kg。

既往史：糖尿病史1年。有青霉素、頭孢類抗生素過敏史。

體查：強(qiáng)迫仰臥位；左側(cè)腹股溝區(qū)可觸及一大小約20 mm×10 mm類橢圓形皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，活動(dòng)度可，無壓痛；右側(cè)大腿上段內(nèi)側(cè)皮下可觸及一大小約30 mm×15 mm條索狀腫塊，質(zhì)韌，活動(dòng)度可，無壓痛；余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；前胸壁壓痛，雙腹外側(cè)壓痛，無反跳痛，L3-S1棘突及椎體旁有明顯壓痛；雙上肢后伸及外展輕度受限，肌力4級(jí)，肌張力正常，雙下肢肌力3級(jí)，肌張力稍減退；生理反射存在，病理反射未引出；雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)陰性；四肢痛覺正常。

輔助檢查：血磷降低0.45～0.56 mmol/L，尿磷升高2.51～2.63 mmol/L；血成人骨源性堿性磷酸酶升高150 U/L，血堿性磷酸酶升高546.6 U/L；25羥基維生素D3降低14.04 ng/ml；血尿鈣、甲狀旁腺素正常；血睪酮降低 ＜ 0.025 ng/ml，硫酸脫氫表雄酮降低0.52 umol/L，孕酮降低 ＜ 0.03 ng/ml；糖化血紅蛋白升高12.10%，OGTT、胰島素釋放試驗(yàn)無異常；余血常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、凝血功能、血沉、CRP、降鈣素原、肝腎功能、心肌酶、甲功三項(xiàng)、狼瘡全套、風(fēng)濕全套、血尿輕鏈λ定量、C12、24小時(shí)尿微量白蛋白總量、24小時(shí)尿17-酮類固醇及17-羥皮質(zhì)類固醇、血皮質(zhì)醇 (8 AM、4 PM)、血促腎上腺皮質(zhì)激素(8 AM、4 PM) 正常，結(jié)核抗體IgG及IgM均陰性。腰穿：腦脊液壓力165 mmH2O，常規(guī)、生化、三大染色、C-12未見異常。心電圖正常。胸片示支氣管疾患。腹部彩超示脂肪肝。雙腎上腺彩超正常。四肢動(dòng)脈、靜脈彩超未見異常。雙下肢體表B超：①右側(cè)大腿上段靠內(nèi)側(cè)皮下可見一28 mm×16 mm混合回聲腫塊，形態(tài)規(guī)則，邊界清，內(nèi)光點(diǎn)粗，分布欠均勻； CDFI (color doppler fl ow imaging)示腫塊內(nèi)有條狀流空信號(hào)。②左側(cè)腹股溝區(qū)皮下可見一18 mm×9 mm稍強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，形態(tài)規(guī)則，邊界清，內(nèi)光點(diǎn)粗，分布欠均勻；未見明顯血流信號(hào)。③左側(cè)腹股溝區(qū)可見多個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，形態(tài)呈卵圓形，中央回聲稍強(qiáng)，周邊回聲低，較大者11 mm×6 mm；結(jié)節(jié)內(nèi)未見明顯異常血流信號(hào)。雙髖、雙膝、雙踝關(guān)節(jié)正側(cè)位片示骨質(zhì)密度減低，骨小梁變細(xì)、紊亂；雙膝關(guān)節(jié)間有彌漫囊狀透亮影，提示骨軟化癥。腰椎正位X片示腰椎及骨盆廣泛骨密度減低。磁共振平掃示右側(cè)大腿根部皮下結(jié)節(jié)樣異常信號(hào)灶。脊柱磁共振示：L3/4、L4/5及L5/S1椎間盤突出，相應(yīng)硬膜囊、雙側(cè)椎間孔內(nèi)容物受壓。神經(jīng)肌電圖示：雙下肢周圍神經(jīng)病變；上下肢肌呈神經(jīng)源性損害伴有肌源性改變，腰骶神經(jīng)根及神經(jīng)叢損害?；颊呷朐汉?周行左側(cè)腹股溝腫塊切除術(shù)，病檢示左腹股溝血管脂肪瘤。2周后行右腿腫塊切除，病檢示梭形細(xì)胞瘤，結(jié)合免疫組化后考慮交界性血管內(nèi)皮瘤。切除腫塊后患者血磷恢復(fù)正常，但腰背部疼痛癥狀未緩解，遂用甲基強(qiáng)的松龍500 mg每日一次沖擊治療，每3天減半，后改潑尼松片口服60 mg每日一次，每周減1片，患者疼痛、乏力明顯好轉(zhuǎn)。

最后診斷：（1）TIO；（2）磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤(血管脂肪瘤、交界性血管內(nèi)皮瘤)；（3）II型糖尿病等。

患者右大腿腫塊MRI見結(jié)節(jié)樣（箭頭）異常信號(hào)灶，T1增強(qiáng)+FS示病變處高信號(hào)。

討 論

TIO好發(fā)于成人，兒童少見。腫瘤以血管組織腫瘤、巨細(xì)胞瘤、纖維瘤等間葉組織來源的腫瘤多見，以良性為主[2], 其中血管瘤及血管內(nèi)皮瘤占50%以上，其次為纖維瘤及纖維肉瘤。腫瘤大多數(shù)較隱蔽,直徑多在2～ 5 cm。惡性腫瘤不足1%，以前列腺癌多見。沒有腫瘤發(fā)生在實(shí)質(zhì)性臟器和腹膜后。此病目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，認(rèn)為與腫瘤組織過渡釋放成纖維因子23（ fi broblast growth factor, FGF-23）有關(guān)[3,4]。FGF-23是目前證實(shí)的一種調(diào)磷因子，骨原細(xì)胞和成骨細(xì)胞均可產(chǎn)生，通過調(diào)節(jié)近端腎小管鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱa ( Na-PiIIa) 及影響1-α羥化酶功能而影響磷的重吸收和維生素D代謝[5]。 新近的研究還認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein, MEPE)和分泌型卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled related protein 4, sFRP-4)等也參與磷代謝的調(diào)節(jié)[6,7]，并證實(shí)FGF-23、MEPE、sFRP-4均在TIO腫瘤上豐富表達(dá)[8]，MEPEmRNA的表達(dá)與FGF23成正比, 提示MEPE可能協(xié)同F(xiàn)GF23在TIO腫瘤發(fā)病中起到一定作用[9]。本病典型的臨床癥狀是骨痛、乏力，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨折、骨骼畸形。血生化特點(diǎn)為低血磷、高尿磷、高堿性磷酸酶、血鈣及血1, 25（OH）2D3基本正常。X 線檢查可見普遍性骨質(zhì)脫鈣，骨量減少，假骨折線，骨小梁粗糙，尤以骨盆、腰椎、雙手為著。B超、CT對(duì)腫瘤的發(fā)現(xiàn)和定位具有一定價(jià)值。另外，具有內(nèi)分泌功能的間葉組織腫瘤細(xì)胞常表達(dá)生長抑素受體，可以通過生長抑制素衍生物99Tc-奧曲肽顯像發(fā)現(xiàn)病灶，其有效性已被證實(shí)[10]，該方法敏感性較好，但特異性稍低；血FGF-23水平檢測試劑盒已用于TIO的診斷，但其靈敏性及特異性有待驗(yàn)證[11]。診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗(yàn)、檢查，但需與以下疾病相鑒別： ①X連鎖顯性遺傳性低血磷性骨軟化癥(X-linked hypophosphacemia,XLH)：主要由腎近端小管磷重吸收障礙和腸道磷吸收降低引起，其發(fā)生是由于X染色體上與內(nèi)肽酶同源的磷酸鹽調(diào)節(jié)因子(phosphate regulation gene with homologies to endopeptidases on the X ehromosome,PHEX)突變失活導(dǎo)致FGF-23和MEPE表達(dá)和或降解修飾改變，從而使FGF-23升高[12]。②常染色體顯性遺傳性低血磷性骨軟化癥(autosomal dominanthypophosphatemic rickets，ADHR) ： 是 由于FGF-23基因突變導(dǎo)致其蛋白降解受阻。XLH、ADHR、TIO統(tǒng)稱低磷骨軟化，但TIO是一種副腫瘤綜合征，可以找到原發(fā)腫瘤，而XLH、ADHR是由基因突變引起。③原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：它是一種隨年齡增長發(fā)生的一種生理退行性變，分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松，給予補(bǔ)鈣磷后臨床癥狀得到緩解。④Fanconi綜合征：一般有陽性家族史，其發(fā)病機(jī)制為腎小球近端小管聯(lián)合功能受損，尿有葡萄糖、氨基酸等排出[13]。⑤多發(fā)骨髓瘤：是漿細(xì)胞惡性腫瘤，瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖，引起溶骨性破壞；分泌單株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白受抑，本周蛋白隨尿排出，常伴有貧血、腎衰、骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤性損害。⑥原發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥：是由于甲狀旁腺本身病變（腫瘤或增生）引起甲狀旁腺激素合成與分泌增多，導(dǎo)致血鈣增高、血磷降低；臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石、消化性潰瘍、精神神經(jīng)病變與廣泛的骨吸收。⑦癥狀性Tarlov囊腫：是一種侵及骶管部的神經(jīng)根囊腫，臨床多表現(xiàn)為腰骶、下肢、鞍區(qū)疼痛或感覺異常，骶尾部CT、MRI能發(fā)現(xiàn)囊性病灶，血液生化常無異常[15]。TIO的治療主要是切除原發(fā)腫瘤，腫瘤切除后癥狀和生化檢查可在短期內(nèi)顯著改善。不能切除腫瘤時(shí)采取大劑量補(bǔ)鈣磷、維生素D3等對(duì)癥治療。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道應(yīng)用抗FGF-23抗體治療X連鎖低磷佝僂病小鼠模型有效，該抗體可能對(duì)TIO病人有效。本例患者為中年女性，有典型的骨痛、乏力，承重后明顯，輔助檢查示膝關(guān)節(jié)等承重骨骨密度降低，關(guān)節(jié)骨軟化及血磷顯著降低,尿磷增加，堿性磷酸酶升高，成人骨源性堿性磷酸酶（adult bone derived alkaline phosphatase, ABAP）升高；同時(shí)伴多發(fā)腫塊，病檢示磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤；病后患者一直接受正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療不能緩解，而切除腫塊后血磷恢復(fù)正常，故TIO診斷明確。患者沒有家族史，尿常規(guī)未見明顯異常，無本周蛋白，腎功及血象未見異常，甲狀旁腺激素、血鈣未見異常，故可排除上述①～⑦疾病。本文結(jié)合最新TIO相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，對(duì)常見的引起肢體疼痛、骨折的疾病進(jìn)行鑒別，有助于提升臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)。

本例患者最先因“腰腿痛”曾按“腰椎管狹窄癥、腰椎間盤突出關(guān)節(jié)炎”治療，效果均不佳，切除腫塊后雖然血磷迅速恢復(fù)正常，但臨床疼痛癥狀于2周內(nèi)未見明顯好轉(zhuǎn)，在予以大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療之后，癥狀才較前明顯好轉(zhuǎn)。支持TIO的發(fā)生與免疫相關(guān)，與其他副腫瘤綜合征相似。大量文獻(xiàn)報(bào)道，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者體內(nèi)可測出抗-CV2、抗-Yo、抗-Tr、抗-VGCC、抗-VGPC、抗-Hu、抗-Ri、抗-Amphihysin、抗-Ma2等抗體，切除原發(fā)腫瘤后仍有必要行免疫治療。但目前尚未見TIO相關(guān)抗體的報(bào)道。

除免疫機(jī)制TIO導(dǎo)致疼痛的機(jī)制，還可能與低磷血癥導(dǎo)致的橫紋肌溶解、骨質(zhì)疏松相關(guān)，同時(shí)不排除低磷血癥導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病。該患者腰椎正位X片示：腰椎及骨盆廣泛骨密度減低，腫瘤切除前患者正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療無效，并有頑固性低血磷、高ALP，腫瘤切除后，血生化指標(biāo)恢復(fù)正常。此患者肌電圖示周圍神經(jīng)損害，除與本病有關(guān)外，還需考慮與其糖尿病有關(guān)，需追蹤觀察以明確。

本病以疼痛、乏力起病，常首診于神經(jīng)內(nèi)科、疼痛科、骨科等，易被誤診、漏診，而診治的正確與否可使病人的結(jié)局完全不同。

[1]鄭燕芳, 陸菊明. 腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病13例臨床分析. 疑難病雜志, 2012, 11(8):630 ～ 632.

[2]Mori Y, Ogasawara T, Motoi T,et al. Tumor-induced osteomalacia associated with a maxillofacial tumor producing fi broblast growth factor 23: report of a case and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2010, 109(3):e57 ～ e63.

[3]Gattineni J, Baum M. Regulation of phosphate transport by fibroblast growth factor 23 (FGF23): implications for disorders of phosphate metabolism. Pediatr Nephrol,2010, 25(4):591 ～ 601.

[4]Hautmann AH, Schroeder J, Wild P,et al. Tumor induced osteomalacia: increased level of FGF-23 in a patient with a phosphaturic mesenchymal tumor at the tibia expressing periostin. Case Rep Endocrinol, 2014,2014:729387.

[5]Larsson T, Zahradnik R, Lavigne J,et al. Immunohistochemical detection of FGF-23 protein in tumors that cause oncogenic osteomalacia. Eur J Endocrinol,2003,148(2):269 ～ 276.

[6]Shimada T, Mizutani S, Muto T,et al. Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(11):6500 ～ 6505.

[7]De Beur SM, Finnegan RB, Vassiliadis J,et al. Tumors associated with oncogenic osteomalacia express genes important in bone and mineral metabolism. J Bone Miner Res, 2002,17(6):1102 ～ 1110.

[8]姜艷, 夏維波, 孟迅吾, 等. FGF23、MEPE和sFRP4在腫瘤性骨軟化癥發(fā)病機(jī)制中的作用. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床 , 2009, 29(5):504 ～ 509.

[9]Jan DBS, Streeten EA, Civelek AC,et al. Localisation of mesenchymal tumours by somatostatin receptor imaging Lancet, 2002, 359(9308):761 ～ 763.

[10]Jiang Y, Xia WB, Xing XP,et al. Tumor-induced osteomalacia: an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China: Report of 39 cases and review of the literature. J Bone Miner Res,2012,27(9):1967 ～ 1975.

[11]Takeda E, Yamamoto H, Nashiki K,et al. Inorganic phosphate homeostasis and the role of dietary phosphorus. J Cell Mol Med, 2004, 8(2):191 ～ 200.

[12]Vollbrecht J E, Rao D S. Images in clinical medicine.Tumor-induced osteomalacia. N Engl J Med, 2008,358(12):1282.

[13]Aono Y, Hasegawa H, Yamazaki Y,et al. Anti-FGF-23 neutralizing antibodies ameliorate muscle weakness and decreased spontaneous movement of Hyp mice. J Bone Miner Res, 2011, 26(4):803 ～ 810.

[14]Iguchi Y, Mori K, Koike H,et al. Hypophosphataemic neuropathy in a patient who received intravenous hyperalimentation. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007,78(10):1159 ～ 1160.

[15]史良. 癥狀性Tarlov囊腫相關(guān)疼痛特征分析. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 21(7): 513 ～ 516, 520.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.05.018

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