• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    佐太和HgS對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體基因表達(dá)的影響

    2017-11-17 18:24:47張斌斌徐尚福徐亞沙陸遠(yuǎn)富魏立新劉杰
    中國中藥雜志 2017年21期
    關(guān)鍵詞:氯化汞

    張斌斌 徐尚福 徐亞沙 陸遠(yuǎn)富 魏立新 劉杰

    [摘要]藏藥佐太(主要含βHgS)和中藥朱砂(96%HgS)是傳統(tǒng)醫(yī)藥中的配伍成分,其含重金屬(汞)的安全問題和中西藥合用時的相互作用問題日益受到關(guān)注。本實驗就其對藥物代謝基因的影響進(jìn)行了研究。小鼠連續(xù)7 d口服給予不同劑量佐太、HgS(10,30,100,300 mg·kg-1),或氯化汞(HgCl2,336 mg·kg-1),RTPCR檢測藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體蛋白相關(guān)基因表達(dá)。佐太和HgS對Ⅰ相(CYP1A2,CYP2B10,CYP3A11,CYP4A10)和Ⅱ相(UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1)藥物代謝酶以及轉(zhuǎn)運體蛋白(OATP1A1,OATP1A4,OATP1B2,OATP2B1,MRP1,MRP2,MRP3,MRP4)均無明顯影響,而HgCl2顯著上調(diào)CYP2B10,CYP4A10,UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1,OATP1A4,MRP1,MRP3,MRP4,對OATP1A1有抑制作用。綜上,佐太和HgS在300 mg·kg-1的劑量下對肝臟代謝基因的表達(dá)沒有產(chǎn)生明顯的影響,而1/10等汞量的HgCl2則明顯上調(diào)或改變Ⅰ相、Ⅱ相藥物代謝基因和轉(zhuǎn)運體基因的表達(dá)。

    [關(guān)鍵詞]佐太; HgS; 氯化汞; 藥物代謝酶; 藥物轉(zhuǎn)運體; RTPCR

    [Abstract]Zuotai and cinnabar(96%HgS) are contained in many traditional medicines To examine their potential effects on drug metabolism genes, mice were orally given Zuotai or HgS at doses of 10, 30, 100, 300 mg·kg-1 for 7 days HgCl2(336 mg·kg-1) was gavaged for control Twentyfour hour later after the last administration, livers were collected, and expressions of genes related to metabolic enzymes and transporters were examined Zuotai and HgS had no effects on major phase1, phase2 and transporter genes; HgCl2 increased the expressions of CYP2B10, CYP4A10, OATP1A4, UGT1A1, UGT2A3, SULT1A1, SULT2A1, MRP1, MRP3 and MRP4; expression of OATP1A1 was decreased by HgCl2, but not by Zuotai and HgS Therefore, Zuotai and HgS have different adverse effects on drugmetabolizing genes from HgCl2.

    [Key words]Zuotai; HgS; HgCl2; drugmetabolizing enzyme; drug transporter; RTPCR

    藏醫(yī)藥是世界傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的重要組成部分,迄今已有上千年的使用歷史,是我國較為完整且具有影響的民族藥之一[12]。佐太是藏藥中最為核心的貴重藥物[1,34],是許多名貴藏成藥中的主要原料藥之一,如七十味珍珠丸、二十五味松石丸等。朱砂首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中,稱之為丹砂[5],其用藥已有2 000多年歷史,約7%的中成藥品種中都含有朱砂[6],如朱砂安神丸、益元散、補心丸等。因佐太主要成分是硫化汞(βHgS),屬于含重金屬藏藥的典型代表;而朱砂主要化學(xué)成分為硫化汞(96%αHgS)。因此,佐太與朱砂的安全問題和中西藥合用時的相互作用問題日益受到關(guān)注[711]。但是,汞是重金屬物質(zhì),其毒性是毋庸置疑的,而佐太與朱砂中主要成分βHgS,αHgS與有毒汞化合物的安全性及其與藥物的相互作用是不一樣的[12]。

    藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運體是決定藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性與藥效過程(ADMET/Act過程)的關(guān)鍵因素,藥物對其抑制或誘導(dǎo)效應(yīng)是產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用的重要機制[13]。藥物相互作用是中藥副作用的一個重要因素[14],而佐太和朱砂常配伍傳統(tǒng)藥物使用,與現(xiàn)代藥物合用也越來越多,因此,闡明佐太和朱砂(HgS)對藥物代謝酶基因和轉(zhuǎn)運體基因的表達(dá),對于傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)理論發(fā)展和臨床上的指導(dǎo)具有重要意義。但佐太和朱砂對藥物代謝基因的影響鮮有報道,故本實驗在研究其毒性基礎(chǔ)上[1112]進(jìn)一步研究佐太和HgS對肝臟Ⅰ相、Ⅱ相、Ⅲ相代謝基因的影響。

    1材料

    11動物成年昆明雄性小鼠(25±2) g,購自重慶第三軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心,合格證號SCXK(渝)20120005,在SPF級動物房適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后用于實驗。

    12藥物和試劑藏藥佐太由中國科學(xué)院西北高原生物研究所提供;硫化汞(HgS)和氯化汞(HgCl2)購買于SigmaAldrich公司;RNAiso Plus,PCR引物購自大連寶生物工程有限公司;High Capacity cDNA Reverse Transcription Kits為美國Applied Biosystems公司產(chǎn)品;iQTM SYBRGreen SuperMix購自美國BioRad公司;mRNA純化試劑盒購自上海華舜生物技術(shù)有限公司。

    13儀器CFX connect型實時熒光定量PCR儀(美國BioRad公司);5417R型臺式高速冷凍離心機(德國Eppendorf公司);Mastercycler gradient多功能梯度PCR儀(德國Eppendorf公司);MULTISKAN GO全波長酶標(biāo)儀(美國Thermo公司);X15R型冷凍離心機(美國Beckman Coulter公司);YQ720C型超聲波清洗機(中國上海易凈超聲波儀器公司)。endprint

    2方法

    21動物分組及給藥小鼠隨機分為10組,每組6~8只,包括空白對照組(Control)、佐太不同劑量組(10,30,100,300 mg·kg-1,分別約相當(dāng)于臨床用量的2,5,15,45倍)[11]、HgS不同劑量組(10,30,100,300 mg·kg-1)[9,12]及HgCl2組(336 mg·kg-1)。空白對照組小鼠給予等量蒸餾水,其他各組灌胃給予不同劑量的佐太、HgS和HgCl2(HgS與佐太于雙蒸水中融合,在超聲波儀器中進(jìn)行超聲,每次給藥前超聲30 min,藥物為混懸液),連續(xù)給藥7 d。在實驗結(jié)束時,記錄動物體質(zhì)量和肝重,摘取肝臟用于進(jìn)一步分析。

    22實時熒光定量RTPCR法檢測用Trizol提取肝總RNA。NanoDrop2000紫外分光光度計檢測RNA濃度和純度,A260/A280均在18~20,用High Capacity RT 逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,用IQTM SYBR Green Supermix進(jìn)行PCR擴增。用Primer3來設(shè)計探針,以βactin做內(nèi)參基因。用2ΔΔCt值法計算其擴增效率,比較不同組之間的基因表達(dá)差異。

    23統(tǒng)計學(xué)分析實驗所有結(jié)果均以±s表示,全部數(shù)據(jù)采用SPSS 160軟件分析處理,單因素方差分析統(tǒng)計實驗結(jié)果,通過多重比較,以P<005為具有顯著性差異。

    3結(jié)果

    31佐太、HgS和HgCl2對細(xì)胞色素P450酶(CYP)表達(dá)的影響CYP是肝臟中主要的I相藥物代謝酶,見圖1,與空白組相比,佐太組和HgS組(10,30,100,300 mg·kg-1)對CYP1A2,CYP2B10,CYP3A11,CYP4A10 mRNA的表達(dá)無明顯影響,除HgS組上調(diào)CYP1A2 mRNA的表達(dá),但無統(tǒng)計學(xué)意義。因佐太和朱砂含汞,所以用等汞量的HgCl2 來做比較。HgCl2 組336 mg·kg-1對CYP1A2,CYP3A11 mRNA的表達(dá)無明顯影響,但明顯升高CYP2B10,CYP4A10 mRNA的表達(dá),分別為225,2倍。

    32佐太、HgS和HgCl2對Ⅱ相結(jié)合酶反應(yīng)基因表達(dá)的影響與空白組相比,佐太組和HgS組不同劑量下對UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1 mRNA的表達(dá)無明顯影響,而HgCl2組336 mg·kg-1劑量可顯著升高UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1 mRNA的表達(dá),分別相當(dāng)于空白組的2,15,15,33倍,見圖2。

    33佐太、HgS和HgCl2對攝取轉(zhuǎn)運體基因表達(dá)的影響與空白組相比,佐太組和HgS組不同劑量下對OATP1A1,OATP1A4,OATP1B2,OATP2B1 mRNA的表達(dá)無明顯影響,但佐太組10,100 mg·kg-1可誘

    導(dǎo)OATP1A4 mRNA約18,19倍,但無統(tǒng)計學(xué)意義。HgS組可升高OATP1A1 mRNA的表達(dá),但無統(tǒng)計學(xué)意義。相比之下,HgCl2組336 mg·kg-1劑量可顯著上調(diào)OATP1A4 mRNA約28倍,下調(diào)OATP1A1 mRNA約為空白組的1/2。未發(fā)現(xiàn)佐太和HgS誘導(dǎo)相應(yīng)攝取轉(zhuǎn)運體的表達(dá),見圖3。

    34佐太、HgS和HgCl2對外排轉(zhuǎn)運體基因的表達(dá)佐太組和HgS組對外排轉(zhuǎn)運體MRP1,MRP2,MRP3,MRP4 mRNA的表達(dá)無明顯影響,但HgS組300 mg·kg-1劑量升高M(jìn)RP1 mRNA約14倍,但無統(tǒng)計學(xué)意義。而HgCl2組可分別升高M(jìn)RP1,MRP3,MRP4 mRNA表達(dá)量約17,2,25倍。佐太和HgS不影響這些外排轉(zhuǎn)運體的表達(dá),見圖4。

    4討論

    本研究比較了佐太和朱砂對小鼠肝臟藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體基因活性表達(dá)的影響。主要實驗的方法

    是測定基因水平的差異性,在后續(xù)實驗中會測定活性表達(dá)及相關(guān)蛋白水平測定和免疫組化等方法,更深入探討相關(guān)機制。在本次實驗中共測定了15個基因水平的表達(dá)(P450有4個,Ⅱ相4個,轉(zhuǎn)運體7個),發(fā)現(xiàn)佐太和HgS在不同劑量下對CYP14家族基因、Ⅱ相結(jié)合酶反應(yīng)基因和轉(zhuǎn)運體基因表達(dá)并沒有顯著影響。而相當(dāng)于30 mg·kg-1HgS 含汞量的HgCl2 336 mg·kg-1則上調(diào)CYP2B10和CYP4A10;對于Ⅱ相結(jié)合酶基因,HgCl2對肝OATP1A1有抑制作用,對OATP1A4有誘導(dǎo)作用;對于轉(zhuǎn)運體基因,HgCl2對肝攝取轉(zhuǎn)運體(UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1,SULT2A1)有誘導(dǎo)作用,也可上調(diào)外排轉(zhuǎn)運體(MRP1,MRP3,MRP4)。因此,佐太和HgS對

    小鼠肝臟藥物代謝酶基因和轉(zhuǎn)運體基因的表達(dá)影響不同于HgCl2。

    佐太主要為βHgS(為黑色),朱砂則主要為αHgS(為紅色)。在10~300 mg·kg-1,其對藥物代謝基因的影響基本相似,沒有明顯差別。這與作者觀察到的毒性作用一致[12]。

    藥物代謝是指藥物分子被機體吸收后發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過程,其對藥物的藥效、毒性、作用時間、藥物相互作用等都具有重要的影響。

    藥物進(jìn)入機體后的生物轉(zhuǎn)化主要有Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝。多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后是在細(xì)胞特異酶的催化作用下發(fā)生代謝反應(yīng)。CYP酶系是最主要的Ⅰ相代謝酶系,在肝臟中含量較高,具有廣泛的生物學(xué)意義[15]。臨床上約90%的藥物是通過CYP代謝,包括藥物在內(nèi)的多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝,Ⅰ相反應(yīng)與藥物的清除率有直接的關(guān)系[16]。與空白組相比,佐太和HgS對肝中CYP酶中14家族中的CYP1A2,CYP2B10,CYP3A11,CYP4A10基因活性表達(dá)無明顯影響,HgS略下調(diào)CYP2B10和CYP4A10,但無統(tǒng)計學(xué)意義。而相當(dāng)于30 mg·kg-1HgS含汞量的HgCl2則會顯著上調(diào)CYP2B10和CYP4A10。CYP1A2在CYP1家族中與藥物代謝關(guān)系最密切,主要存在于肝臟中,約占肝臟CYP酶總量的13%[1617]。CYP3A4在CYP3亞族中含量最為豐富,主要存在肝臟和小腸中[16]。人類中優(yōu)勢表達(dá)的CYP3A酶為CYP3A4,而在小鼠中則為CYP3A11,兩者功能類似[18]。本實驗表明佐太和HgS高達(dá)300 mg·kg-1對P450相關(guān)基因表達(dá)無明顯影響,而1/10等汞量的HgCl2則可產(chǎn)生明顯影響。endprint

    Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng),包括硫酸化、葡萄糖醛酸化等反應(yīng),主要是使藥物以非活性形式排出體外。Ⅱ相代謝中最主要的酶是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)系,UGT在肝臟中的表達(dá)最高且具有多態(tài)性,約35%的藥物Ⅱ相反應(yīng)都由UGT酶代謝。UGT1A1基因的產(chǎn)物尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1的主要作用是使各種不同外源性藥物和內(nèi)生底物葡萄糖醛酸化,增加其底物的極性,從而能更好地從體內(nèi)被清除[19]。與空白組相比,佐太和HgS不同劑量對肝UGT1A1和UGT2A3都無明顯影響,而相當(dāng)于30 mg·kg-1HgS含汞量的HgCl2 (336 mg·kg-1)上調(diào)UGT1A1和UGT2A3。硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT)是機體催化多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的重要酶系。SULT1和SULT2是硫酸酯化代謝的關(guān)鍵酶,SULT1A1在肝臟中有很高的表達(dá)量,為重要的解毒酶類。與空白組相比,佐太和HgS對肝SULT1A1和SULT2A1無明顯作用,而相當(dāng)于30 mg·kg-1HgS含汞量的HgCl2 (336 mg·kg-1)可上調(diào)SULT1A1和SULT2A1。Ⅱ相代謝酶的表達(dá),Ⅱ相代謝酶表達(dá)的增高能夠有效地減少各種外源性物質(zhì)引起的相關(guān)疾病[20]。Ⅰ相代謝酶類主要是初次發(fā)揮作用并為藥物排出體內(nèi)創(chuàng)造條件,如在藥物分子上增加極性基團,而Ⅱ相代謝才是真正的“解毒途徑”,所得到的產(chǎn)物通常具有更好的水溶性,更容易經(jīng)膽汁和/或尿液排出體外[21]。肝臟是外源物質(zhì)代謝作用和解毒作用發(fā)生的主要場所,而肝臟中含有大量的藥物代謝酶。UGT和SULT是主要的Ⅱ相代謝酶,參與藥物結(jié)合代謝,對進(jìn)入機體的外源性毒物有解毒和保護(hù)作用[22]。研究表明,UGT主要是催化大多數(shù)藥物、致癌物、毒物等與葡萄糖醛酸基結(jié)合后代謝、解毒、排泄[23]。UGT1A1,UGT2A3,SULT1A1和SULT2A1有明顯的誘導(dǎo)作用,這也許是機體對HgCl2中毒的解毒機制之一,說明HgCl2是毒物,誘導(dǎo)機體的解毒酶表達(dá)加速代謝排出毒性化學(xué)物質(zhì)。本實驗表明佐太和HgS高達(dá)300 mg·kg-1的劑量對于Ⅱ相結(jié)合酶基因表達(dá)無明顯作用,而1/10等汞量的HgCl2則可產(chǎn)生明顯影響。

    藥物轉(zhuǎn)運蛋白是藥物載體的一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白。研究發(fā)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)運蛋白主要有多耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)等[24]。按轉(zhuǎn)運體機制和方向的不同,轉(zhuǎn)運體又可分為攝取性轉(zhuǎn)運體和外排性轉(zhuǎn)運體,可影響藥物在肝的分布和清除過程[25]。藥物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過Ⅰ相和Ⅱ相代謝后,再通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運蛋白的活性而改變其轉(zhuǎn)運藥物的能力,即可提高或降低藥效。藥物在體內(nèi)的過程受生物膜的影響,藥物能否通過生物膜不僅取決于藥物的理化性質(zhì),受轉(zhuǎn)運蛋白的影響[2526]。OATP是轉(zhuǎn)運內(nèi)源性和外源性化合物的膜蛋白,其可使多種藥物從血液向膽汁轉(zhuǎn)運排出體外,從而使藥物的作用減弱或消失,達(dá)到肝臟滅活解毒的功能[14,25]。OATP1A1,OATP1B2是藥物毒物的主要轉(zhuǎn)運體,與空白組相比,佐太和HgS對肝OATP1A1,OATP1A4,OATP1B2,OATP2B1無影響,HgS會略上調(diào)OATP1A1,OATP1A4和OATP1B2,但無統(tǒng)計學(xué)意義。而HgCl2誘導(dǎo)OATP1A1和OATP1A4。佐太和HgS對肝MRP14家族無明顯影響,而相當(dāng)于30 mg·kg-1HgS含汞量的HgCl2可上調(diào)MRP1,MRP3,MRP4。MRP是細(xì)胞主要的外排泵,清除藥物和毒物,主要是與葡萄糖醛酸基和硫酸酯基結(jié)合了毒物或藥物。本實驗表明佐太和HgS高達(dá)300 mg·kg-1的劑量對肝轉(zhuǎn)運體無明顯影響,而1/10等汞量的HgCl2則可產(chǎn)生明顯影響。作者近期研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)佐太和HgS不同于HgCl2和甲基汞對腎臟轉(zhuǎn)運體的影響,老年動物更對HgCl2和甲基汞的腎毒性敏感[27]。

    藥物代謝酶的表達(dá)以及活性的改變是直接影響機體對藥物處置過程的重要原因,會導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。肝臟作為藥物在機體中消除的器官,其組織細(xì)胞上分布的轉(zhuǎn)運體在影響藥物體內(nèi)藥動學(xué)過程中具有重要地位[25]。本實驗研究了不同劑量的佐太和HgS對小鼠肝臟藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體基因表達(dá)的作用。佐太和HgS在高達(dá)300 mg·kg-1的劑量下對肝Ⅰ相、Ⅱ相和Ⅲ相(轉(zhuǎn)運體)藥物代謝酶基本無影響,而1/10等汞量的HgCl2則明顯上調(diào)或改變Ⅰ相、Ⅱ相藥物代謝基因和轉(zhuǎn)運體基因的表達(dá),進(jìn)一步說明不能以HgCl2的作用來評價佐太和朱砂(HgS)的毒性和潛在的藥物相互作用。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]索朗佐塔的炮制[J]. 中國民族醫(yī)藥雜志,2007(5):40.

    [2]看召本透視藏醫(yī)珍寶類藥品中的“佐太”[J]. 中國中藥雜志,2013,38(10) :1621.

    [3]黃海波,王奇志,王新為,等藏藥“左太”的研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志,2013,38(17) :2886.

    [4]李岑,王東平,魏立新,等藏藥佐太安全性研究及其復(fù)方當(dāng)佐的臨床安全觀察初探[J]. 中國中藥雜志,2014,39(13) :2573.

    [5]馬繼興神農(nóng)本草經(jīng)輯注[M].北京:中醫(yī)古籍出版社,2013:13.

    [6]梁愛華,王金華,薛寶云,等朱砂對大鼠的肝腎毒性研究[J]. 中國中藥雜志,2009,34(3) :312.

    [7]朱洪梅,魏立新,杜玉枝,等藏藥佐太長期給藥對小鼠毒性的初步研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥,2013,24(8) :2022.

    [8]張國英,王東平,魏立新,等藏藥佐太中汞的長期蓄積性實驗研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥,2012,23(9) :2146.

    [9]鄭植元,李岑,魏立新,等含HgS傳統(tǒng)藥物朱砂和佐太中汞的胃腸道溶出及吸收蓄積研究[J]. 中國中藥雜志,2015,40(12) :2455.

    [10]Liu J, Shi J Z, Yu L M, et al. Mercury in traditional medicines:is cinnabar toxicologically similar to common mercurial [J]. Exp Biol Med, 2008,233(7):810.endprint

    [11]Wu Q, Li W K,Zhou Z P, et al. The Tibetan medicine Zuotai differs from HgCl2 and MeHg in producing liver injury in mice [J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2016, 78:1.

    [12]張斌斌,李歡,徐尚福,等佐太和HgS對肝臟的量效作用研究[J]. 系統(tǒng)醫(yī)學(xué),2016,2(7):411.

    [13]韓向暉,馬越鳴中藥調(diào)控藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體活性及表達(dá)研究進(jìn)展[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志,2013,20(1) :103.

    [14]Zhu Q N, Jin T, Wu Q, et al. Rutaecarpine effects on expression of hepatic phase1, phase2 metabolism and transporter genes as a basis of herbdrug interactions [J]. J Ethnopharmacol 2013, 147(1):215.

    [15]年華,馬明華,徐玲玲,等細(xì)胞色素P450酶與藥物代謝的研究進(jìn)展與評價[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析,2010,10(11):964.

    [16]朱立勤,婁建石細(xì)胞色素P450與藥物代謝的研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2004,9(10):1081.

    [17]肖鵬,周宏灝細(xì)胞色素氧化酶CYP1A2的研究進(jìn)展[J]. 中南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2008,33(5):456.

    [18]楊鑫寶,劉建勛近10年中藥與藥物代謝酶相互作用的研究進(jìn)展[J]. 中國中藥雜志,2012,37(7):871.

    [19]田玉廷,史健 UGT1A1基因多態(tài)性研究進(jìn)展[J]. 實用癌癥雜志,2013,28(3):324.

    [20]丁月妮,柯尊平,高愛梅 二相藥物代謝酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[J]. 山西醫(yī)藥雜志,2011,40(12):1217.

    [21]Crettol S, Petrovic N, Murray M Pharmacogenetics of phaseⅠand phaseⅡ drug metabolism[J]. Curr Pharm Des,2010,16(2):204.

    [22]范景輝,張畢奎姜黃素對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體影響的研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué),2011,9(7):528.

    [23]李堅,張暉 UGT2B7基因多態(tài)性與藥物代謝關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(13):2327.

    [24]高洋洋,賴泳藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的燈盞花素藥物相互作用研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(1):76.

    [25]朱蓉,馬越鳴肝細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運體研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2014(5):806.

    [26]李利生,劉娟,王安斌,等淫羊藿苷對大鼠肝藥物代謝Ⅱ相酶和藥物轉(zhuǎn)運體的影響[J]. 遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,35(1):13.

    [27]Zhang B B, Li W K, Hou W Y, et al. Zuotai and HgS differ from HgCl2 and methyl mercury in Hg accumulation and toxicity in weanling and aged rats[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2017 331:76

    [責(zé)任編輯張寧寧]endprint

    猜你喜歡
    氯化汞
    枸杞和茶花粉水提物對急性汞中毒小鼠肝腎的保護(hù)作用及機制研究
    商情(2020年19期)2020-05-18 02:39:50
    變異冬紅果無菌體系的建立
    電石法聚氯乙烯氯化汞觸媒消耗評估方法
    聚氯乙烯(2018年7期)2018-02-18 14:24:34
    鋁的氧化實驗改進(jìn)
    亞急性汞暴露對小鼠腎汞含量及腎轉(zhuǎn)運體表達(dá)的影響
    超聲波輔助氯化汞消毒污染組培棗苗的研究
    氯氧化法再生氯化汞觸媒及尾氣綜合利用的研究
    新疆天業(yè)兩項成果實現(xiàn)汞減排
    河南化工(2014年4期)2014-04-04 09:26:44
    陰離子交換樹脂除汞技術(shù)工業(yè)化試驗
    中國氯堿(2013年8期)2013-01-29 03:19:08
    美國車?yán)遄油庵搀w初代培養(yǎng)的污染控制方法研究
    videos熟女内射| 免费观看的影片在线观看| 亚洲在久久综合| 九色成人免费人妻av| av在线老鸭窝| 亚洲av成人精品一二三区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 黄片wwwwww| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲成人中文字幕在线播放| 免费黄色在线免费观看| 日韩av不卡免费在线播放| 久久精品夜色国产| 日韩一区二区三区影片| 日韩一区二区三区影片| 香蕉精品网在线| 制服丝袜香蕉在线| 成人欧美大片| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 日韩免费高清中文字幕av| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲成人一二三区av| 国产美女午夜福利| av一本久久久久| 好男人视频免费观看在线| 99热6这里只有精品| 欧美高清性xxxxhd video| 午夜免费观看性视频| 久久久久国产网址| 日韩人妻高清精品专区| 日本wwww免费看| 在线观看国产h片| 久久午夜福利片| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久久久九九精品二区国产| 欧美日韩视频精品一区| 久久精品国产自在天天线| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美精品国产亚洲| 男女边吃奶边做爰视频| 色视频在线一区二区三区| 久久ye,这里只有精品| 一级二级三级毛片免费看| 能在线免费看毛片的网站| 99热全是精品| 国产在线一区二区三区精| 搞女人的毛片| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品一区二区性色av| h日本视频在线播放| 国产精品无大码| 我的女老师完整版在线观看| 欧美性感艳星| 韩国av在线不卡| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 日韩欧美精品免费久久| 成人二区视频| 国产在线一区二区三区精| 国产日韩欧美在线精品| 在线a可以看的网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产精品女同一区二区软件| 777米奇影视久久| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲人与动物交配视频| 伊人久久国产一区二区| 国产精品国产av在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 国产黄频视频在线观看| 色哟哟·www| 一区二区三区乱码不卡18| 国产91av在线免费观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲无线观看免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 乱码一卡2卡4卡精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 午夜爱爱视频在线播放| 免费黄网站久久成人精品| 赤兔流量卡办理| 久久亚洲国产成人精品v| 黄色配什么色好看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美精品一区二区大全| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 爱豆传媒免费全集在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲成人一二三区av| 国产色婷婷99| 免费看不卡的av| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 下体分泌物呈黄色| 亚洲国产色片| 久久久色成人| 色视频www国产| 晚上一个人看的免费电影| 久久精品国产a三级三级三级| 日韩一区二区视频免费看| a级一级毛片免费在线观看| 免费看光身美女| 熟女电影av网| 国产精品国产三级专区第一集| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 精品久久久久久久久av| 免费大片18禁| 丝袜脚勾引网站| 中文字幕制服av| 久久这里有精品视频免费| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久国产网址| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产精品伦人一区二区| 中文资源天堂在线| 亚洲经典国产精华液单| 国产精品无大码| 久久人人爽人人爽人人片va| 嫩草影院新地址| 国产精品99久久99久久久不卡 | 视频中文字幕在线观看| 能在线免费看毛片的网站| 99热全是精品| 国产欧美日韩精品一区二区| 91久久精品电影网| 欧美精品国产亚洲| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩视频在线欧美| 久久精品国产亚洲av涩爱| 大话2 男鬼变身卡| 日日撸夜夜添| 久久人人爽人人爽人人片va| 婷婷色综合www| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美97在线视频| 久久女婷五月综合色啪小说 | 日韩亚洲欧美综合| 直男gayav资源| 看免费成人av毛片| 神马国产精品三级电影在线观看| 各种免费的搞黄视频| 久久6这里有精品| 99热这里只有是精品在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美日本视频| 三级国产精品欧美在线观看| 日韩欧美精品v在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 久久午夜福利片| 中文字幕制服av| 欧美潮喷喷水| av福利片在线观看| 国产乱人视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 中文字幕制服av| 看黄色毛片网站| 欧美xxⅹ黑人| 国产成年人精品一区二区| 一区二区三区四区激情视频| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 91精品一卡2卡3卡4卡| 伦理电影大哥的女人| 精华霜和精华液先用哪个| 夫妻午夜视频| 日韩欧美精品免费久久| 男人狂女人下面高潮的视频| 色5月婷婷丁香| 亚洲欧美精品专区久久| 青春草亚洲视频在线观看| 久久久久精品性色| 99热这里只有是精品50| 亚洲成色77777| av免费观看日本| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲久久久久久中文字幕| 不卡视频在线观看欧美| 美女主播在线视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产一级毛片在线| 黄色日韩在线| 在线观看一区二区三区| 午夜亚洲福利在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲色图av天堂| 黄片无遮挡物在线观看| 久久久精品94久久精品| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 波多野结衣巨乳人妻| 中文天堂在线官网| 久久精品国产自在天天线| 69人妻影院| 欧美日韩亚洲高清精品| 熟女av电影| av网站免费在线观看视频| av国产免费在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 简卡轻食公司| av在线app专区| 波野结衣二区三区在线| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲av免费在线观看| av国产精品久久久久影院| 婷婷色av中文字幕| 亚洲国产精品999| 国产黄色免费在线视频| 国产精品精品国产色婷婷| 51国产日韩欧美| 五月开心婷婷网| 一级a做视频免费观看| 中文字幕制服av| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品人妻久久久久久| 99久久精品热视频| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲第一区二区三区不卡| 综合色丁香网| 欧美潮喷喷水| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久精品久久久久久久性| 国产精品久久久久久久电影| 91久久精品国产一区二区成人| 午夜免费观看性视频| 草草在线视频免费看| 亚洲精品第二区| 插逼视频在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 成人综合一区亚洲| 亚洲国产av新网站| 在线免费观看不下载黄p国产| 最近中文字幕2019免费版| 偷拍熟女少妇极品色| 天堂网av新在线| 婷婷色综合大香蕉| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产免费视频播放在线视频| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 超碰97精品在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| av在线播放精品| 久久这里有精品视频免费| www.色视频.com| 亚洲成人久久爱视频| 欧美最新免费一区二区三区| 国产黄片视频在线免费观看| 欧美日本视频| 成人特级av手机在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 少妇人妻一区二区三区视频| 水蜜桃什么品种好| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲色图综合在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 免费电影在线观看免费观看| 久久精品国产亚洲av天美| 蜜臀久久99精品久久宅男| 春色校园在线视频观看| 一个人看的www免费观看视频| 成人漫画全彩无遮挡| 日韩视频在线欧美| 亚州av有码| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲四区av| 少妇高潮的动态图| 免费观看性生交大片5| 中文在线观看免费www的网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 有码 亚洲区| 欧美丝袜亚洲另类| 搞女人的毛片| 激情 狠狠 欧美| 欧美97在线视频| 亚洲国产精品专区欧美| 丝瓜视频免费看黄片| 中文欧美无线码| 免费观看的影片在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 2022亚洲国产成人精品| 精品午夜福利在线看| 97精品久久久久久久久久精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲综合色惰| 亚洲精品成人av观看孕妇| 岛国毛片在线播放| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久人人爽人人片av| 精品酒店卫生间| 精品久久久久久久久av| 成人鲁丝片一二三区免费| 成人亚洲欧美一区二区av| 欧美少妇被猛烈插入视频| 中文字幕免费在线视频6| 国产淫片久久久久久久久| a级一级毛片免费在线观看| 免费观看a级毛片全部| 久久国内精品自在自线图片| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| av免费观看日本| 亚洲综合精品二区| 国产在线男女| 少妇人妻 视频| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲最大成人中文| 中国三级夫妇交换| 亚洲欧美清纯卡通| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲精品成人久久久久久| 男插女下体视频免费在线播放| 国产在线男女| 久久99热这里只有精品18| 狂野欧美激情性bbbbbb| 免费av不卡在线播放| 亚洲欧洲日产国产| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| av卡一久久| 99久久精品一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久韩国三级中文字幕| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩欧美 国产精品| 天天躁日日操中文字幕| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲激情五月婷婷啪啪| av卡一久久| 一级毛片aaaaaa免费看小| 神马国产精品三级电影在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 精品视频人人做人人爽| 只有这里有精品99| 深爱激情五月婷婷| 亚洲国产成人一精品久久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品久久久久久精品电影| 嫩草影院入口| 99热这里只有是精品在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频 | av国产精品久久久久影院| 免费黄频网站在线观看国产| 神马国产精品三级电影在线观看| 午夜福利视频精品| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产黄片美女视频| videossex国产| 黄色日韩在线| 日韩免费高清中文字幕av| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 好男人视频免费观看在线| 黄色日韩在线| 亚洲欧美清纯卡通| 人妻夜夜爽99麻豆av| 大香蕉97超碰在线| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲国产色片| 婷婷色麻豆天堂久久| 少妇 在线观看| 亚洲精品视频女| 最近的中文字幕免费完整| 边亲边吃奶的免费视频| 久久精品夜色国产| 国产精品成人在线| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 99久久精品热视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 各种免费的搞黄视频| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲精品色激情综合| 黄色欧美视频在线观看| 成人特级av手机在线观看| 免费看不卡的av| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲最大成人中文| 一区二区三区免费毛片| 免费观看av网站的网址| 丝袜脚勾引网站| 久久精品人妻少妇| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲不卡免费看| 久久99热这里只有精品18| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲在线观看片| 国产av不卡久久| 男女无遮挡免费网站观看| 国产成人福利小说| 久久久欧美国产精品| av在线天堂中文字幕| 亚洲在久久综合| 国精品久久久久久国模美| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲色图综合在线观看| 国产老妇女一区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 在线看a的网站| 精品人妻熟女av久视频| 国产精品偷伦视频观看了| 啦啦啦啦在线视频资源| 看非洲黑人一级黄片| 欧美成人午夜免费资源| 国产精品人妻久久久影院| 久久久a久久爽久久v久久| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | tube8黄色片| 一本色道久久久久久精品综合| 免费少妇av软件| 男女边吃奶边做爰视频| 特级一级黄色大片| 午夜福利视频精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 人妻少妇偷人精品九色| 国产亚洲5aaaaa淫片| 国产精品久久久久久久久免| 视频区图区小说| 最近最新中文字幕大全电影3| 一级片'在线观看视频| 99久久精品一区二区三区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 天天一区二区日本电影三级| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲av一区综合| 免费大片黄手机在线观看| 六月丁香七月| 身体一侧抽搐| 国产视频内射| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 麻豆国产97在线/欧美| 91精品一卡2卡3卡4卡| 一区二区三区四区激情视频| 在线天堂最新版资源| 久久久久精品性色| 日韩欧美精品v在线| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲精品色激情综合| 国产在线男女| 欧美激情在线99| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 日韩三级伦理在线观看| 免费看不卡的av| 久久97久久精品| 插逼视频在线观看| 少妇 在线观看| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产久久久一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 免费av观看视频| 国产av国产精品国产| 在线天堂最新版资源| 国产美女午夜福利| 美女主播在线视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲三级黄色毛片| av在线天堂中文字幕| 国产黄片美女视频| 午夜爱爱视频在线播放| av国产免费在线观看| 老女人水多毛片| 一级毛片电影观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 综合色av麻豆| h日本视频在线播放| 日韩亚洲欧美综合| freevideosex欧美| 亚洲图色成人| 成人国产av品久久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 伦理电影大哥的女人| 久久久色成人| 日韩欧美精品v在线| 新久久久久国产一级毛片| 2018国产大陆天天弄谢| av在线亚洲专区| 一区二区三区免费毛片| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 看黄色毛片网站| 午夜福利视频精品| 国产爱豆传媒在线观看| 久久99热6这里只有精品| 99久久精品热视频| 久久久精品免费免费高清| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲美女视频黄频| 成年女人在线观看亚洲视频 | 永久网站在线| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品一及| 在线播放无遮挡| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 另类亚洲欧美激情| 美女内射精品一级片tv| 男人舔奶头视频| 九九爱精品视频在线观看| 精品久久久久久久久av| 国产精品.久久久| 久久久久精品性色| 在线观看一区二区三区| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品精品国产色婷婷| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成人aa在线观看| 久久精品国产自在天天线| 精品一区二区三卡| 免费观看无遮挡的男女| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产乱来视频区| 久久久午夜欧美精品| 国产淫片久久久久久久久| 成人二区视频| 亚洲自拍偷在线| 国产亚洲一区二区精品| 黄片无遮挡物在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人国产av品久久久| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产成人一精品久久久| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产成人免费观看mmmm| 男女那种视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 波多野结衣巨乳人妻| 嫩草影院精品99| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲色图av天堂| 一本久久精品| 国产高潮美女av| 国产精品99久久99久久久不卡 | 日产精品乱码卡一卡2卡三| 干丝袜人妻中文字幕| 美女主播在线视频| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲自偷自拍三级| 亚洲人成网站在线观看播放| 午夜福利视频精品| 午夜福利在线在线| 新久久久久国产一级毛片| 偷拍熟女少妇极品色| 制服丝袜香蕉在线| 欧美极品一区二区三区四区| 久久久精品94久久精品| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品久久久久久精品古装| 午夜激情久久久久久久| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 秋霞在线观看毛片| 日韩三级伦理在线观看| 黄色配什么色好看| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲av男天堂| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久久久精品性色| 亚洲怡红院男人天堂| 免费看不卡的av| 高清欧美精品videossex| 五月伊人婷婷丁香| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 午夜老司机福利剧场| 精品人妻视频免费看| 可以在线观看毛片的网站| av国产久精品久网站免费入址| av播播在线观看一区| 联通29元200g的流量卡| 六月丁香七月| 亚洲成人精品中文字幕电影| 夜夜爽夜夜爽视频| 男男h啪啪无遮挡| 一区二区三区精品91| 中文字幕久久专区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久99蜜桃精品久久| 国产色爽女视频免费观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产极品天堂在线| 国产成人精品一,二区| 一二三四中文在线观看免费高清| 午夜日本视频在线| 男女那种视频在线观看| 色播亚洲综合网| 国产乱人视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 一二三四中文在线观看免费高清| 日日啪夜夜撸| 天堂网av新在线| 精品久久久久久久末码| 亚洲熟女精品中文字幕| 一级毛片aaaaaa免费看小| 一本久久精品| 99热国产这里只有精品6| 在线播放无遮挡|