清心消癥湯聯(lián)合GnRH-α對中重度子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)治療后的觀察分析

陳香，時燕萍

清心消癥湯聯(lián)合GnRH-α對中重度子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)治療后的觀察分析

陳香1，時燕萍2*

(1.浙江省紹興市柯橋區(qū)婦幼保健院，浙江 紹興 312030；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

目的：使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormon agonist，GnRH-α)聯(lián)合清心消癥湯與GnRH-α聯(lián)合激素兩種不同療法對中重度子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis, EMT)(卵巢型)保守術(shù)后患者的療效差異。方法：選擇符合納入標準經(jīng)手術(shù)的40例OEM患者，隨機分成中藥組、激素組，每組20例，均于術(shù)后月經(jīng)第2天皮下注射諾雷得(3.6 mg，28天/次，共6次)。出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀后，中藥組開始服用清心消癥湯(至少3個月)；激素組加用替勃龍(利維愛，1.25 mg/d)，依據(jù)每次注射前檢測的雌二醇(E2)含量調(diào)整用量。連續(xù)觀察6個月以上。分別觀察兩組患者改良Kupperman 評分；血清E2、血清CA125變化；痛經(jīng)程度評分；月經(jīng)恢復(fù)時間。結(jié)果：1)與激素組比較，中藥組在第4針注射時KIM評分較高,且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2)第6針時，兩組KIM評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，但第6針注射時兩組E2水平有差異，且有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后兩組患者血清CA125水平變化無明顯差異(P>0.05)：3)兩組患者痛經(jīng)程度比較無明顯差異(P>0.05)；4)兩組患者月經(jīng)恢復(fù)時間比較無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：腹腔鏡術(shù)后OEM患者，使用清心消癥湯聯(lián)合GnRH-α治療，可升高E2，在改善圍絕經(jīng)期癥狀方面可達到與激素相同的效果，但避免了應(yīng)用激素的不良反應(yīng)。

子宮內(nèi)膜異位癥；腹腔鏡手術(shù)；GnRH-α；清心消癥湯

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是指有活性的子宮內(nèi)膜組織種植到宮腔以外的地方，雖不屬于惡性腫瘤范圍，卻有類似的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等特點，其臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性并進行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及不孕等[1]。由于發(fā)病機制尚不明確，因此如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)，減輕患者痛苦，促進妊娠是需要面對的重大問題。

目前EMT主要的治療方法為腹腔鏡手術(shù)，但作為一種激素依賴性疾病，術(shù)后殘余的病灶在激素的作用下仍可持續(xù)增長，年復(fù)發(fā)率在5%～20%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達40%[2]，術(shù)后加用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)可使復(fù)發(fā)率下降到8.3～9.18%[3]，因此腹腔鏡聯(lián)合GnRH-α成為治療EMT的“金標準”。然而，術(shù)后單用GnRH-α治療，抑制了雌激素(estrogen，E2)的分泌，會產(chǎn)生了一系列如潮熱盜汗、頭暈煩躁、骨質(zhì)疏松等副作用。本課題擬通過觀察GnRH-α聯(lián)合清心消癥湯與GnRH-α聯(lián)合激素兩種治療方案對中重度EMT(卵巢型)保守術(shù)后患者的療效差異，為EMT治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年2月—2015年9月在江蘇省中醫(yī)院就診，已經(jīng)或?qū)⑿懈骨荤R手術(shù)治療40例符合納入標準的EMT患者，按照自愿原則分為中藥組和激素組。中藥組20例；平均年齡(29.95±4.48)歲；r-AFS分期：Ⅲ期6例，Ⅳ期14例。激素組20例；平均年齡(30.10±4.29)歲；r-AFS分期：Ⅲ期5例，Ⅳ期15例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準

絕經(jīng)前后諸癥：月經(jīng)紊亂或停閉，伴潮熱、盜汗、心煩、不寐、頭暈、耳鳴、腰背痛、皮膚蟻行感等癥狀。參照《中醫(yī)婦科學(xué)》新世紀第2版統(tǒng)編教材制定。

中醫(yī)辨證標準：屬腎陰虛；主癥：頭暈?zāi)垦?，耳鳴，烘熱汗出，五心煩熱；次癥：腰酸痛，足跟痛，皮膚干燥，瘙癢，口干、便秘。舌紅、少苔，脈細數(shù)。主證必備，兼有至少一項次癥，參考舌脈。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準

參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版統(tǒng)編教材制定EMT診斷標準。1)癥狀：痛經(jīng)和下腹疼痛，不孕，局部周期性疼痛、腫塊(至少符合一項)。2)體征：雙合診：捫及附件區(qū)囊實性包塊，活動差。3)影像學(xué)檢查：B型超聲檢查可見附件區(qū)包塊，伴強光點。4)血清CA125升高。5)腹腔鏡：見典型異位灶或行活組織檢查確認。

EMT分期法：采用美國生育學(xué)會(AFS)提出的“修正EMT分期法”。

1.3 納入標準

1)年齡18～40歲之間未絕經(jīng)、非妊娠、哺乳期者；2)經(jīng)腹或腹腔鏡保守性手術(shù)者；3)病理診斷為OEM；4)r-AFS分期為Ⅲ～Ⅳ期；5)術(shù)后需予GnRH-α 6針；6)中醫(yī)辨證腎陰虛證；7)就診前3個月內(nèi)未進行相關(guān)治療；8)簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

1)合并嚴重的基礎(chǔ)疾病者(心臟病、腎病等)，精神病者；2)合并內(nèi)分泌、免疫和代謝性相關(guān)性疾病者；3)子宮肌瘤，原發(fā)性痛經(jīng)，炎性包塊；4)一般卵巢囊腫，卵巢惡性腫瘤以及內(nèi)生殖道結(jié)核結(jié)節(jié)者；5)3個月內(nèi)服用激素類藥物及正在服用其他治療藥物的患者；6)中醫(yī)辨證非腎陰虛證者。

1.5 治療方法

中藥組：術(shù)后首次月經(jīng)第2天起皮下注射諾雷得(醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，生產(chǎn)企業(yè)AstraZenera UK Limited)，28天/次，共6次。出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀時開始口服中藥消癥清心湯，組方：鬼箭羽10 g，木饅頭10 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，皂角刺10 g，土鱉蟲10 g，黃芪10 g，黨參10 g，酸棗仁15 g，浮小麥30 g，蓮子心5 g，鉤藤15 g，紅藤30 g。每日1劑，取汁300 ml，分2次溫服，隨證加減。連續(xù)用藥3～6個月。

激素組：術(shù)后首次月經(jīng)第2天起皮下注射諾雷得(28天/次，共6次)。當出現(xiàn)明顯圍絕經(jīng)期癥狀時，每天加用替勃龍1片(利維愛，國藥準字H20051085，2.5 mg×7片)至第6針結(jié)束。依據(jù)每次注射時檢測的血E2結(jié)果調(diào)整用量(維持E2范圍30～40 ng/L)。

1.6 觀察項目及檢測方法

1)采用改良Kupperman評分測定諾雷得注射第2針、第4針、第6針時圍絕經(jīng)期癥狀嚴重程度。評分=基本分×程度分?？偡譃?～63分，分值越高，表明癥狀越嚴重。2)第1針、第6針諾雷得治療時抽取靜脈血測定E2值。采用酶聯(lián)免疫法進行，試劑盒為羅氏CAPAS 6000的酶聯(lián)免疫試劑盒。3)第1針、首次月經(jīng)恢復(fù)時抽取靜脈血測定血清CA125。采用酶聯(lián)免疫法進行，試劑盒為羅氏CAPAS 6000的酶聯(lián)免疫試劑盒。4)采用視覺疼痛癥狀評分法(visualanafoguescale，VAS)評定諾雷得治療前后的痛經(jīng)程度。5)記錄患者治療后月經(jīng)恢復(fù)時間。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析。若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則用t檢驗，非正態(tài)分布則用秩和檢驗，P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同觀察時點兩組患者KIM評分比較

患者GnRH-α治療1個月后，在第2針注射時，多數(shù)患者已出現(xiàn)輕微圍絕經(jīng)期癥狀，但尚能忍受，未進行添加治療。而第4針注射時，患者已出現(xiàn)明顯的圍絕經(jīng)期癥狀，大多數(shù)患者已進行中藥或激素反向添加治療，此時，兩組患者KIM評分較第2針時明顯升高(P<0.05)。激素組、中藥組的KIM評分分別為(36.85±2.21)和(42.84±2.66)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示剛開始反向添加時，激素組對于控制圍絕經(jīng)癥狀效果明顯且見效快。

當?shù)?針注射GnRH-α?xí)r，激素組、中藥組KIM評分分別為(22.55±3.15)和(24.40±3.49)，較第4針注射時明顯下降(P<0.05)，表明進行反向添加治療是有效的，可控制患者圍絕經(jīng)期癥狀，但兩組之間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明第6針注射時，中藥組已具有與激素組相似的反向添加療。結(jié)果見表1和圖1。

表1 不同觀察時點兩組患者KIM評分的比較

注：與本組第2針注射時相比，#P<0.05；與激素組4針注射時相比，*P<0.05；與激素組第6針相比，△P>0.05；與中藥組第4針相比，▲P<0.05。

圖1 不同觀察時點兩組患者KIM評分的比較

綜上所述，盡管中藥組緩解癥狀見效無激素組迅速，但是具有良好的穩(wěn)定性，對于GnRH-α 6針治療的患者，服用中藥3個月以上，可達到與激素相似的控制低雌激素癥狀效果。但相較于激素，中藥安全性、穩(wěn)定性更高，避免了副作用，依從性更好。

2.2 兩組患者治療前后E2變化情況比較

GnRH-α治療前兩組患者在E2上無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。而第2針治療后有些患者E2已降至20 ng/L以下(注：由于我院檢驗科設(shè)備問題，無法報告具體數(shù)值，且運用激素反向添加的患者，每次注射時均檢測血E2，以便根據(jù)其結(jié)果調(diào)整用藥量，而將其控制在“窗口范圍”內(nèi)，故治療期間未進行比較)，而選取第6針注射時兩組患者的血清E2值時再次進行比較，結(jié)果顯示：激素組E2(36.70±5.87)、中藥組E2(31.00±6.19)，激素組雌激素水平較高，且具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表2和圖2。說明第6針注射時，激素組E2水平較中藥組高，而KIM評分兩組間無明顯差異，有可能說明表明中藥治療盡管不能大幅度提高E2水平，卻能有效控制低雌激素癥狀，其理論還具體有待進一步研究。

表2 兩組患者治療前后E2變化情況比較

注：與本組第1針注射時相比，#P<0.05；與激素組第6針注射時相比，*P<0.05。

圖2 兩組患者治療前后E2變化情況比較

2.3 兩組患者治療前后血清CA125變化情況比較

兩組患者治療前血清CA125水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，GnRH-α治療結(jié)束首次月經(jīng)恢復(fù)時，兩組CA125均下降明顯，激素組(12.46±3.83)，中藥組(13.30±3.14)，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明GnRH-α治療可顯著降低血清CA125水平，而中藥與激素作用無明顯差別，結(jié)果見表3和圖3。

表3 兩組患者治療前后血清CA125變化情況比較

注：與本組第1針注射時相比，#P<0.05；與激素組首次月經(jīng)恢復(fù)時相比，*P>0.05。

圖3 兩組患者治療前后血清CA125變化情況比較

2.4 兩組患者治療前后痛經(jīng)程度變化情況比較

兩組患者在術(shù)后首次月經(jīng)時痛經(jīng)程度無明顯差別(P>0.05)，GnRH-α治療結(jié)束首次月經(jīng)恢復(fù)時，痛經(jīng)均有所緩解，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較無明顯差異(P>0.05)。說明GnRH-α可緩解患者痛經(jīng)，而中藥與激素組對于緩解程度作用相當。結(jié)果見表4和圖4。

圖4 兩組患者治療前后痛經(jīng)程度變化情況比較

組別例數(shù)第1針注射時首次月經(jīng)恢復(fù)時激素組203．80±1．200．85±0．67#中藥組203．70±1．260．80±0．62#?

注：與本組第1針注射時相比，#P<0.05；與激素組首次月經(jīng)恢復(fù)時相比，*P>0.05。

2.5 兩組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)時間比較

激素組經(jīng)GnRH-α治療后月經(jīng)恢復(fù)用時為(73.40±9.01)，中藥組為(77.70±5.23)，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)時間比較

注：與激素組比較,*P>0.05。

3 討論

目前，每年EMT的患病人數(shù)呈上升趨勢，并且有向年輕化發(fā)展的趨勢。這與當前較高的人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)率關(guān)系密切。主要的治療方法為腹腔鏡手術(shù)，但術(shù)中不能清除所有的異位病灶，或術(shù)中卵巢異位囊腫破裂、液體流出，無法完全清除，大大增加了EMT的復(fù)發(fā)率。最有效的治療方法為腹腔鏡聯(lián)合GnRH-α，GnRH-α通過消耗垂體表面的GnRH-α受體，產(chǎn)生降調(diào)作用，使卵巢功能抑制，引起體內(nèi)E2水平降低，萎縮術(shù)中殘余病灶，但會產(chǎn)生一系列圍絕經(jīng)期癥狀[4-5]。

因此，為了有效改善副作用，延長藥物使用時間，Barbieri[6]等提出“反向添加療法”，即在應(yīng)用GnRH-α?xí)r，添加少量雌激素，將其控制在“窗口劑量”，既可改善體內(nèi)的低雌激素狀態(tài)，又不影響EMT的治療效果。但由于每個人的反向添加的窗口寬度不一樣，達到治療窗需補充雌激素的量也不同[7]。所以，在運用反向添加療法時要嚴密監(jiān)測血清E2的變化，以便調(diào)整用量，造成了臨床使用的困難。并且，在運用激素治療時，必須有嚴格的用藥標準，需當患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀或者E2低于25 pg/L時才能添加。

中醫(yī)學(xué)多以“血瘀證”為EMT的診斷標準，瘀血內(nèi)生，體內(nèi)正氣不足，不足以祛邪外出，故虛而致瘀。而瘀血日久，氣血運行失暢，正氣益損，瘀而益虛。故對于EMT患者，多屬腎虛血瘀之證。而患者術(shù)后為金刃所傷，傷及胞宮胞脈，氣血受損，腎氣漸衰，加用GnRH-α后進一步損傷了“腎-天癸-沖任-胞宮軸”的協(xié)調(diào)性，患者腎之陰陽失衡，心肝氣火偏盛，沖任氣血不能下泄，上逆犯于心、肝、脾，使心陰失濟、肝體失養(yǎng)、脾陽失煦，繼而出現(xiàn)一系列烘熱汗出、失眠心悸等絕經(jīng)前后諸證。主要病機當以“腎虛”為主，腎陰陽失調(diào)，影響心、肝、脾，兼夾“血瘀”。

清心消癥湯由時燕萍教授內(nèi)異停方加減而成，組方：鉤藤后下15 g，浮小麥30 g，蓮子心5 g，黨參10 g，黃芪10 g，菟絲子10 g，鬼箭羽10 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，紅藤30 g，木饅頭10 g，皂角刺10 g，夏枯草10 g，昆布10 g，生山楂10 g。其中鉤藤清熱平肝，浮小麥除煩止汗，蓮子心清心安神，三藥共用清心、除煩安神、平肝，共為君藥。三棱善行氣止痛，破血祛瘀，化積消癥；莪術(shù)為氣中之血藥，善散瘀通經(jīng)，行氣破血，消積化食；鬼箭羽破血祛瘀，行血散瘀，三藥共用活血散瘀共為臣藥；黨參、黃芪、菟絲子補脾益氣，滋補肝腎，共奏扶正之效，“養(yǎng)正積自除”，為佐藥；皂角刺、木饅頭、紅藤活血化瘀通絡(luò)，使藥直達病所；昆布、夏枯草化痰軟堅散結(jié)，痰瘀同治，共為佐藥；生山楂消積行氣散瘀為使藥。全方益氣養(yǎng)陰安神，扶正固本，化瘀消癥，標本兼治，攻補兼施，祛瘀不傷正，扶正不留邪。

本研究中，應(yīng)用消癥清心湯作為反向添加藥物，盡管在應(yīng)用時間較短時效果不如激素，但在應(yīng)用3個月以上后，可有效改善患者圍絕經(jīng)期癥狀，升高E2，同時，有效避免了應(yīng)用激素導(dǎo)致內(nèi)異病灶不能萎縮、復(fù)發(fā)率升高、不規(guī)則陰道流血、血栓疾病、乳腺疾病等副作用，提高了患者的用藥依從性。

在“治未病”理論指導(dǎo)下，當患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀前開始用藥，可有效減輕患者癥狀，這種提前干預(yù)治療，能有效緩解患者術(shù)后的心理焦慮狀態(tài)。同時，以辨證論治、整體觀念為理論基礎(chǔ)，可通過每個患者的不同的表現(xiàn)辨證用藥治療，扶正祛邪、調(diào)整陰陽。

[1] 謝幸,荀文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:272-274.

[2] 董喆,冷金花.復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的診治進展[J].中國婦產(chǎn)科臨床志,2009,10(5):391-393.

[3] 高曉君.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合諾雷德治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效分析[J].中國實用醫(yī)藥,2010,5(18):147-148.

[4] 李鳴輝,肖燕.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療卵巢子宮內(nèi)膜異位癥療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010,10(8):1234-1235.

[5] 陳香，時燕萍.時燕萍教授以內(nèi)異停方加減聯(lián)合GnRH-α治療子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)驗總結(jié)[J].中醫(yī)藥信息,2016,33(3):26-28.

[6] Barbieri RL,Hormone treatment of endometriosis:the estrogen threshold hypothesis[J].Am J Obstet Gynecal,1992,16(6):740-745.

[7] 張文婷,張蔚,鐘亞娟,等.醋酸亮丙瑞林聯(lián)合莉芙敏治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床觀察[J].中華實用診斷與治療雜志,2013,27(4):383-385.

TherapyofGnRH-αCombinedwithQingxinXiaozhengDecoctionintheTreatmentofModerateandSevereEMTafterConservativeSurgery

CHEN Xiang1, SHI Yan-ping2*

(1.MaternalandChildCareServiceCentreofKeqiaoDistrict,Shaoxing312030,China;2.JiangsuProvincialTCMHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210002,China)

Objective: To compare the different clinical efficacy between the therapy of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-α) combined with Qingxin Xiaozheng decoction and the therapy of GnRH-α combined with Tibolone, after conservative surgery for moderate and severe endometriosis(EMT). Methods: 40 patients were randomly assigned into the TCM group(n=20) and the hormone group(n=20), both groups were injected with GnRH-α (Zoladex, 3.6mg, once per 28 days, six times) on the second day after surgery. When the symptoms of peri-menopausal period occurred, the TCM group was treated with Qingxin Xiaozheng decoction(three months at least); whereas the hormone group was given Tibolone(1.25 mg/d), the dosage was adjusted according to estradiol(E2) level. The treatment lasted for more than six months. Kupperman score(KIM), serum levels of E2and cancer antigen125(CA125), as well as the degree of menalgia and menstrual recovery time were observed in the two groups. Results: In terms of KIM score, it was higher in the TCM group after the 4th injection compared to the hormone group, with statistical significance(P<0.05); after the 6th injection, there was no statistical difference between the two groups(P>0.05). In terms of E2level, there was statistical difference after the 6th injection between the two groups(P<0.05). In terms of CA125 level, there was no statistical difference between the two groups(P>0.05). In terms of menalgia degree and menstrual recovery time, there was no significant difference between the two groups after the treatment(P>0.05). Conclusions: The therapy of GnRH-α combined with Qingxin Xiaozheng decoction can increase serum level of E2, and it can achieve similar effect as hormone, but can avoid the disadvantages of hormone, when treating EMT after laparoscopy surgery.

Endometriosis; Laparoscopy surgery; GnRH-α; Qingxin Xiaozheng decoction

R285.6

A

1002-2406(2017)06-0069-05

江蘇省中醫(yī)藥管理局支持項目(No.LZ13059)

陳香(1990-)，女，住院醫(yī)師，主要研究方向：子宮內(nèi)膜異位癥。

時燕萍*(1956-)，女，教授，主要研究方向：子宮肌瘤、腺肌癥及內(nèi)膜異位癥等疑難雜病的中醫(yī)藥診治。

2017-03-18

修回日期：2017-04-10