中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新目次不同劑量米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血

寧杰

【摘要】 目的：探究不同劑量的米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇對治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效。方法：選取本院2014-2017年收治的圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血患者153例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C組，各51例。A組給予5 mg米非司酮+去氧孕烯炔雌醇治療，B組給予10 mg米非司酮+去氧孕烯炔雌醇治療，C組給予15 mg米非司酮+去氧孕烯炔雌醇治療，比較三組臨床療效，子宮內(nèi)膜厚度，血紅蛋白水平（Hb），性激素[促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）]水平，控制出血時間以及完全止血時間，不良反應(yīng)發(fā)生情況等。結(jié)果：C組治療有效率（94.12%）與B組（90.19%）均高于A組（70.58%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，三組的FSH、LH、E2及P水平均有所降低，B、C組較A組更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組子宮內(nèi)膜厚度均有所減少，血紅蛋白水平均有所升高，C組子宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白水平的改善較A、B組更加顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；B組不良反應(yīng)發(fā)生率（7.84%）低于A組（9.80%）和C組（11.76%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：15 mg米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血臨床療效更加顯著，在臨床上可優(yōu)先使用。

【關(guān)鍵詞】 圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血； 米非司酮； 去氧孕烯炔雌醇； 不同劑量

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of different doses of Mifepristone combined with Desogestrel Ethinylestradiol in the treatment of perimenopausal dysfunction uterine bleeding.Method：53 cases of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding were selected in the hospital from 2014 to 2017，according to the random number table method，they were divided into A，B and C group，51 cases in each group.A group was given 5 mg of Mifepristone+Desogestrel Ethinylestradiol，B group was given 10 mg of Mifepristone+Desogestrel Ethinylestradiol，C group was given 15 mg of Mifepristone+Desogestrel Ethinylestradiol，the clinical curative effect，endometrial thickness，hemoglobin（Hb），the sex hormones of follicle-stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），estradiol（E2）and progesterone（P），control the bleeding time and complete hemostasis time，adverse reactions occur were compared among three groups.Result：The effective rate of treatment in C group（94.12%） and B group（90.19%） were significantly higher than those of A group（70.58%），the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，F(xiàn)SH，LH，E2 and P levels of three groups were decreased，B group and C group were more significant than those of A group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The endometrium thickness of three groups were decreased，the hemoglobin levels were increased，and the endometrial thickness and hemoglobin levels in C group improved more significantly than those of A group and B group（P<0.05）.The incidence of adverse events in B group（7.84%） was significantly lower than that of A group（9.80%） and C group（11.76%），the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of 15 mg Mifepristone combined with Desogestrel Ethinylestradiol in the treatment of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding is more remarkable and can be given priority in clinical practice.endprint

【Key words】 Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding； Mifepristone； Desogestrel Ethinylestradiol； Different doses

First-authors address：Guangzhou City Panyu District Second Peoples Hospital，Guangzhou 511430，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.29.014

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding during perimeno-pause，P-DUB）簡稱圍絕經(jīng)期功血，圍絕經(jīng)期指婦女絕經(jīng)前后的一段時期，也就是卵巢功能開始衰退一直持續(xù)到最后一次月經(jīng)后1年，此期主要以無排卵功能失調(diào)性子宮出血為主。圍絕經(jīng)期婦女在經(jīng)歷一段月經(jīng)不規(guī)則的絕經(jīng)過渡期后月經(jīng)終止[1]。本研究通過探究不同劑量的米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇對治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效，為臨床提供更有效的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014-2017年收治的圍絕經(jīng)期功能失調(diào)子宮出血患者153例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C組，各51例。其中，A組年齡45～56歲，平均（49.16±1.47）歲，病程6個月～4年，平均（2.23±1.08）年，體重54～67 kg，平均（60.12±2.06）kg；B組年齡44～56歲，平均（48.16±1.20）歲，病程8個月～4年，平均

（2.42±0.98）年，體重52～65 kg，平均（58.64±1.35）kg；

C組年齡44～58歲，平均（50.02±1.33）歲，病程6個月～3.5年，平均（2.02±1.13）年，體重54～68 kg，平均（60.85±1.21）kg。三組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合曹澤毅的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中P-DUB相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的患者[2]；無子宮內(nèi)膜癌變等生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變及全身臟器疾?。唤肽隉o濫用雌孕激素史；無米非司酮、去氧孕烯炔雌醇使用禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有嚴(yán)重心肝腎血液內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；藥物因素子宮出現(xiàn)患者。本研究經(jīng)過院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 方法 三組均給予常規(guī)刮宮術(shù)，通過對刮出物的病理檢查，確診為圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性出血后當(dāng)天給予藥物治療。A組口服米非司酮片（商品名：含珠停，浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030673，規(guī)格：5 mg/片）1片/次，1次/d，21 d為一療程，撤藥后出現(xiàn)出血現(xiàn)象后4 d進(jìn)行第二個療程，依次服用三個療程。同時聯(lián)合服用去氧孕烯炔雌醇片（商品名：媽富隆，荷蘭N.V.Organon，注冊證號：H20090423，規(guī)格：去氧孕烯0.15 mg與炔雌醇30 μg）1片/次，1次/d，療程同米非司酮片。（2）B組口服米非司酮2片+去氧孕烯炔雌醇片1片，療程同A組。（3）C組口服米非司酮3片+去氧孕烯炔雌醇片1片，療程同A組。

1.4 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn) 觀察三組臨床療效，子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白水平（Hb）、性激素[促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）]水平、控制出血時間以及完全止血時間、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。臨床療效評價：痊愈為陰道流血和閉經(jīng)現(xiàn)象消失，雌激素水平恢復(fù)正常，停止服藥3個月后不再復(fù)發(fā)；顯效為陰道流血和閉經(jīng)現(xiàn)象基本消失或出血量顯著減少，雌激素水平恢復(fù)正常；有效為陰道出血量減少，經(jīng)期、雌激素水平基本恢復(fù)正常；無效為治療前后癥狀無明顯變化[3]?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用F檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 B、C組臨床療效較為顯著，治療有效率分別為90.19%和94.12%，高于A組的70.58%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=12.69，P<0.05），見表1。

2.2 三組性激素水平比較 治療前，三組FSH、LH、E2以及P水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，三組FSH、LH、E2以及P水平均有所降低，B、C組較A組更為顯著，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組子宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白水平比較 治療前，三組的子宮內(nèi)膜厚度和血蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組的子宮內(nèi)膜厚度均有所減少，血紅蛋白水平均有所升高，C組子宮內(nèi)膜厚度及血蛋白水平的改善較A、B組更加顯著，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 三組控制出血時間和完全止血時間比較 C組的控制出血時間和完全止血時間均短于A、B組，B組短于A組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐1例，頭暈1例，乏力1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%；B組出現(xiàn)腹脹1例，嘔吐2例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%；C組出現(xiàn)腹瀉2例，惡心1例，嘔吐1例，頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性患者月經(jīng)周期長短不規(guī)律，閉經(jīng)或月經(jīng)頻發(fā)[4]；出血量多少不定，出血量多少與子宮內(nèi)膜增生程度、壞死脫落量有關(guān)；經(jīng)期長短不一，即所謂三不規(guī)。嚴(yán)重者甚至?xí)殡S貧血、休克等并發(fā)癥[5]。而無排卵功能失調(diào)性子宮出血往往先有數(shù)周或數(shù)月停經(jīng)，然后有多量出血，也可一開始即為陰道不規(guī)則出血[6]。臨床可表現(xiàn)為月經(jīng)過多、月經(jīng)頻發(fā)、子宮不規(guī)則出血、子宮不規(guī)則過多出血[7]。endprint

圍絕經(jīng)功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding during perimeno-pause，P-DUB）多為無排卵型功血，這是由于婦女此時的卵巢功能已開始趨于衰退，卵巢中的卵子數(shù)明顯減少甚至耗竭，失去了性激素對下丘腦及垂體的正反饋?zhàn)饔肹8]，垂體分泌FSH、LH增高（FSH多高于LH），缺乏LH中期波峰，不能排卵引起[9]。另一方面，生長中的卵泡因老化對促性腺激素的刺激變得不敏感，也是卵泡發(fā)育達(dá)不到成熟排卵的重要原因[10]。在無排卵周期中，卵巢不能正常地產(chǎn)生孕激素，雌激素水平隨卵泡的發(fā)育情況而上下波動，子宮內(nèi)膜受到無孕激素對抗的單一的雌激素的長期刺激后，變得肥厚，腺體增多，腺腔擴(kuò)大，腺上皮異常增生，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平下降，內(nèi)膜失去支持，即壞死脫落而出血[11]。但由于雌激素引起內(nèi)膜組織的酸性黏多糖（AMPS）的聚合和凝膠作用，使間質(zhì)內(nèi)血管通透性降低，影響物質(zhì)交換，造成局部內(nèi)膜組織缺血、壞死脫落而引起出血[12]，而AMPS的凝聚作用，同時也妨礙了內(nèi)膜脫卸，使內(nèi)膜呈非同步性剝脫，造成內(nèi)膜長期不規(guī)則的出血，出血多少往往與子宮內(nèi)膜增生程度及壞死脫落多少有關(guān)[13]。

盡管圍絕經(jīng)期功血多由卵巢衰竭、無排卵、性激素分泌失調(diào)造成，但并非每個絕經(jīng)前婦女都出現(xiàn)功血，因此對于無排卵周期造成子宮出血的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究[14]。最近的研究認(rèn)為，圍絕經(jīng)期功血也與種種子宮內(nèi)膜的局部因素有關(guān)[15]，其中幾種主要的因素包括：（1）血管形態(tài)異常。包括螺旋小動脈異常、血管周圍纖維化、血管內(nèi)膜下玻璃樣變、血管平滑肌增生或肥大以及血管彈力組織變性等[16]。螺旋小動脈異常，干擾子宮內(nèi)膜微循環(huán)功能，影響內(nèi)膜功能層脫落和剝離面血管和上皮修復(fù)，影響血管舒縮功能和局部凝血纖溶功能導(dǎo)致異常子宮出血。（2）纖溶活性增強(qiáng)。功血時子宮內(nèi)膜纖溶酶活化物質(zhì)增多，活性增強(qiáng)，激活纖溶酶原形成纖溶酶[17]。纖溶酶裂解纖維蛋白使纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增加，血漿纖維蛋白減少，形成子宮內(nèi)去纖維蛋白原狀態(tài)，從而影響正常內(nèi)膜螺旋小動脈頂端和血管湖的凝血、止血過程，釀成長期大量出血[18]。（3）局部前列腺素的生成異常。在大量PGI2的作用下，子宮螺旋小動脈、微血管擴(kuò)張，血栓形成受阻，子宮出血時間延長[19]。（4）溶酶體的數(shù)量、功能異常。子宮內(nèi)膜細(xì)胞溶酶體功能受性激素調(diào)節(jié)，并直接影響前列腺素合成，從而與內(nèi)膜脫落和出血相關(guān)。另一方面，溶酶體膜破裂使破壞性水解酶析出和釋放，這將造成內(nèi)膜細(xì)胞破裂、內(nèi)膜層崩塌、壞死和出血[20]。

米非司酮是一種孕激素受體水平的拮抗劑，有很強(qiáng)的抗孕激素作用，可有效抑制子宮內(nèi)膜腺體的分泌[21]。成品一般為片劑，口服，吸收迅速，對子宮內(nèi)膜孕激素受體有很強(qiáng)的親和力，是黃體酮的5倍[22]。它可通過對人體下丘腦-垂體和卵巢軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制卵泡發(fā)育、促進(jìn)卵泡萎縮從而誘導(dǎo)閉經(jīng)，使患者避免出現(xiàn)功能失調(diào)性子宮出血[23]。去氧孕烯炔雌醇一般為復(fù)方制劑，主要包括炔雌醇與去氧孕烯，是一種新型高效口服避孕藥[24]。其作用機(jī)制主要是通過去氧孕烯對子宮內(nèi)膜較高的親和力以及活性，使過度增值的子宮內(nèi)膜萎縮并修復(fù)，從而達(dá)到控制出血的目的[25]?？诜パ踉邢┤泊拼伎赡軙霈F(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉及頭暈、乏力等不良反應(yīng)，主要是由于其沒有雄激素活性，減少了促性腺激素的分泌，抑制了黃體的生成，從而使機(jī)體雄激素的產(chǎn)生減少，阻止了雌激素水平的升高。

此次研究通過對本院圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出現(xiàn)患者153例分別給予5 mg、10 mg和15 mg的米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇進(jìn)行治療，比較其臨床療效及各項(xiàng)指標(biāo)的變化，分析最有效的治療劑量。研究結(jié)果顯示，C組的治療總有效率（94.12%）與B組的治療總有效率（90.19%）高于A組的治療總有效率（70.58%），比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，三組的FSH、LH、E2及P水平均有所降低，B組和C組較A組更為顯著，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組的子宮內(nèi)膜厚度均有所減少，血紅蛋白水平均有所升高，C組的子宮內(nèi)膜厚度及血蛋白水平的改善較A組和B組更加顯著，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；B組的不良反應(yīng)發(fā)生率（7.84%）低于A組（9.80%）和C組（11.76%），比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，15 mg米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血臨床療效更加顯著，但需注意不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床上可優(yōu)先考慮使用。

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（收稿日期：2017-08-16） （本文編輯：程旭然）endprint