烏司他丁在乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者中的應(yīng)用價(jià)值探討

蔡恒毅　曾小冬

【摘要】 目的：探討烏司他丁在乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者中的應(yīng)用價(jià)值。方法：按前瞻性隨機(jī)對(duì)照原則，將乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者60例以入院先后順序依次編號(hào)1～60號(hào)，1～20號(hào)對(duì)應(yīng)的病例為烏司他丁治療組（1組）、21～40號(hào)為甲基強(qiáng)的松龍對(duì)照組（2組）和41～60號(hào)為空白對(duì)照組（3組）。對(duì)治療1周后三組患者肝功能及凝血功能變化（ALT、AST、TBIL、PTA）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平和住院期間細(xì)菌感染例數(shù)、真菌感染例數(shù)、死亡例數(shù)進(jìn)行比較分析。結(jié)果：治療1周后三組ALT、AST、TBIL、PTA、CRP、IL-6、PCT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組細(xì)菌感染、真菌感染和死亡例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00），1組與2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），1組與3組細(xì)菌感染和死亡例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：烏司他丁可抑制乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者炎癥反應(yīng)，降低死亡率。

【關(guān)鍵詞】 烏司他丁； 亞急性肝衰竭； 乙型病毒性肝炎

Application Value of Ulinastatin in Subacute Hepatic Failure of HBV/CAI Heng-yi，ZENG Xiao-dong.//Medical Innovation of China，2017，14（26）：048-052

【Abstract】 Objective：To observed the application value of Ulinastatin in subacute hepatic failure of HBV.Method：According to the principle of prospective randomized control，60 patients with subacute hepatic failure of HBV were successively numbered 1-60，1-20 as Ulinastatin group（group 1），21-40 as Methylprednisolone group（group 2） and 41-60 as the blank control group（group 3）.After 1 week of treatment，the changes of three groups with liver function and coagulation，procalcitonin（PCT） and C reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） level and the number of bacterial infection，fungal infection and death during hospitalization were analyzed.Result：After 1 week of treatment，ALT，AST，TBIL，PTA，CRP，IL-6，PCT of three groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05），bacterial infection，fungal infection cases，the number of deaths of three groups were compared，the differences were statistically significant（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00），the differences between group 1 and group 2 were statistically significant（P<0.05），bacterial infections and deaths of group 1 and group 3 were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Ulinastatin be able to downregulation of inflammatory response in subacute hepatic failure of HBV and reduce mortality.

【Key words】 Ulinastatin； Subacute hepatic failure； HBV

First-authors address：Jiujiang Third Peoples Hospital，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.26.013

乙型病毒性肝炎免疫激活期患者發(fā)生免疫亢進(jìn)時(shí)，部分患者因免疫過激反應(yīng)致炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可發(fā)生急性或亞急性肝衰竭，故有學(xué)者主張?jiān)谘装Y反應(yīng)期給予甲基強(qiáng)的松龍抑制炎癥反應(yīng)，但易出現(xiàn)細(xì)菌及真菌感染等并發(fā)癥。烏司他丁是一種抗炎藥，可抑制創(chuàng)傷或感染誘發(fā)的過度炎癥反應(yīng)，拮抗氧自由基[1]。近期研究顯示，烏司他丁可抑制燒傷伴膿毒血癥患者的過度炎癥反應(yīng)[2]。臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)：烏司他丁可改善膿毒血癥患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理生理反應(yīng)，提高生存率[3-4]。姜遠(yuǎn)旭等[5]已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)：烏司他丁對(duì)失血性休克/復(fù)蘇-內(nèi)毒素雙重打擊大鼠的急性肝損傷有保護(hù)作用；吳劍弟等[6]近期臨床研究證實(shí)，烏司他丁可保護(hù)急診冠脈介入治療患者的肝臟功能。本研究旨在通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，明確烏司他丁在乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者中的療效和安全性，為烏司他丁在亞急性肝衰竭患者中的應(yīng)用提供依據(jù)。此次研究已取得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，并充分告知患者及家屬，取得同意。現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2016年12月在本院治療的乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭患者60例，以入院先后順序依次編號(hào)1～60號(hào)，按隨機(jī)對(duì)照研究原則，規(guī)定1～20號(hào)所對(duì)應(yīng)的編號(hào)病例為烏司他丁組（1組），其中男18例，女2例，平均年齡（50.20±3.71）歲；21～40號(hào)為甲基強(qiáng)的松龍組（2組），其中男19例，女1例，平均年齡（49.12±3.97）歲；41～60號(hào)為空白對(duì)照組（3組），其中男19例，女1例，平均年齡（50.03±3.25）歲。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國2012年制定的亞急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的乙型病毒性肝炎亞急性肝衰竭的患者，起病較急，2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)：①極度乏力，有明顯消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦??；④出血傾向明顯，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者[7]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①混合有藥物性肝炎或其他因素所致肝衰竭、合并有其他疾病患者；②因經(jīng)濟(jì)因素?zé)o法接受人工肝血漿置換或其他治療者；③在被告知后拒絕加入研究者。

1.3 方法 1組給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19990134）10萬U加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/8 h，共7 d；2組給予甲基強(qiáng)的松龍（Pfizer Manufacturing Belgium NV公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130301）40 mg加入0.9%氯化鈉溶液中，1次/d，上午8時(shí)靜脈滴注，共7 d；患者均在入院第2天行人工肝血漿置換術(shù)，并根據(jù)復(fù)查結(jié)果確定是否再次行人工肝治療，給予門冬氨酸鳥氨酸（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20060632）10 g加入0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d、異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20051942）150 mg加入0.9%氯化鈉中靜脈滴注，1次/d及注射用還原型谷胱甘肽（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140016）1.2 g加入0.9%氯化鈉中靜脈滴注，1次/12 h。

1.4 觀察指標(biāo) 患者入院第7天均查肝功能及凝血功能（ALT、AST、TBIL、PTA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）。住院期間根據(jù)病情變化給予細(xì)菌及真菌培養(yǎng)明確是否有感染發(fā)生，統(tǒng)計(jì)發(fā)生例數(shù)并給予相關(guān)治療，統(tǒng)計(jì)各組死亡例數(shù)（臨終出院按死亡計(jì)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組肝功能、凝血功能比較 三組ALT、AST、TBIL、PTA比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；1組與2組ALT、AST、TBIL、PTA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.57、0.16、0.79、0.39）；1組、2組分別與3組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 三組CRP、IL-6、PCT比較 入院第7天，三組CRP、IL-6、PCT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；1組與2組CRP、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.64、0.79）；1組、2組分別與3組CRP、IL-6比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組與3組PCT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.84）；2組、3組分別與1組PCT比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組細(xì)菌感染、真菌感染和死亡例數(shù)比較 三組細(xì)菌感染、真菌感染、死亡例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=16.91，P=0.00； 字2=17.77，P=0.00； 字2=18.59，P=0.00）；2組與3組細(xì)菌感染例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=-1.67，P=0.18）；2組、3組與1組細(xì)菌感染例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=-4.06，P=0.00； 字2=-2.62，P=0.03）；1組與3組真菌感染例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=-1.78，P=0.08），1組、3組與2組真菌感染例數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=-3.85，P=0.00； 字2=-2.62，P=0.03）。見表3。

3 討論

IL-6是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌的一類炎性介質(zhì)，可調(diào)節(jié)多種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的合成，其水平升高可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）增殖和分化，并可以增強(qiáng)CTL殺傷能力，致使肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)。早期研究證實(shí)，乙型肝炎病毒X基因所編碼的X蛋白可通過轉(zhuǎn)式激活I(lǐng)L-6轉(zhuǎn)錄因子（NF-IL6），使得IL-6生成增加[8]，而IL-6又可通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)乙型肝炎病毒增強(qiáng)子Ⅰ的活性，進(jìn)一步調(diào)節(jié)HBV X蛋白的表達(dá)以及病毒的復(fù)制[9]，從而形成炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。早期基礎(chǔ)研究證實(shí)，隨著乙型病毒性肝炎程度的加重，IL-6水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。本研究顯示，1組IL-6水平較3組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)烏司他丁可抑制重癥乙型病毒性肝炎患者的炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同步檢測(cè)的肝功能及凝血功能結(jié)果顯示，烏司他丁組肝臟炎癥反應(yīng)較空白對(duì)照組輕。

降鈣素原（PCT）是一種對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素非常敏感的生物標(biāo)志物[11]，聶勝利等[12]學(xué)者研究證實(shí)，檢測(cè)PCT可以提高急性胰腺炎并發(fā)感染的診斷準(zhǔn)確性，劉景峰等[13]學(xué)者研究顯示，PCT對(duì)接受活體肝移植的患兒術(shù)后早期細(xì)菌感染具有良好的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍治療的患者，在感染發(fā)生時(shí)CRP未能同步升高，PCT能夠同步升高，提示PCT在臨床工作中作為感染的檢測(cè)指標(biāo)敏感度高，抗干擾性強(qiáng)；與李貴忠等[14]學(xué)者近期的研究結(jié)果一致。國外有學(xué)者建議監(jiān)測(cè)PCT指導(dǎo)抗生素的停用，可降低患者抗生素使用時(shí)間[15]；但對(duì)于其安全性Bouadma等[16]與許曉蘭等[17]的研究得出了相悖的結(jié)論，這有待于多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步揭示。endprint