益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方聯(lián)合卡托普利片治療小兒手足口病并發(fā)病毒性心肌炎臨床研究

樊榮　穆亞寧　康淑紅　任曉紅

摘要：目的 評價益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方聯(lián)合卡托普利片治療小兒手足口病（HFMD）并發(fā)病毒性心肌炎（VMC）的臨床療效，并探討其機制。方法 將80例HFMD并發(fā)VMC患兒隨機分為治療組和對照組各40例。2組均予常規(guī)低流量吸氧、心功能監(jiān)測、利巴韋林抗病毒、果糖營養(yǎng)等，嚴重者予免疫球蛋白、地塞米松對癥治療。對照組在此基礎(chǔ)上予卡托普利片，0.5 mg/（kg·d），每日3次，口服；治療組在對照組基礎(chǔ)上予益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方加減，每日1劑，水煎180 mL，分6～10次口服。均治療2周。觀察2組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）及心功能情況，評價心電圖療效和綜合療效。結(jié)果 與本組治療前比較，2組治療后hs-CRP、CK、CK-MB含量均降低（P<0.05），治療組治療后CK-MB、CK、hs-CRP低于對照組（P<0.05）；與本組治療前比較，2組治療后左室射血分數(shù)（EF）、心室短軸縮短率（FS）升高，二尖瓣舒張早期血流速度峰值與二尖瓣舒張晚期血流速度峰值的比值（A/E）降低，且治療后2組EF、FS、A/E比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組心電圖總有效率為92.5%（37/40），對照組為75.0%（30/40），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.370，P=0.018）；綜合療效治療組總有效率為92.5%（37/40），對照組為77.5%（31/40），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.397，P=0.017）。結(jié)論 益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方加減聯(lián)合卡托普利片能改善HFMD并發(fā)VMC患兒臨床癥狀，提高臨床療效，其機制可能與降低血清hs-CRP、CK、CK-MB含量及增強心功能有關(guān)。

關(guān)鍵詞：小兒手足口?。徊《拘孕募⊙?；益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方；超敏C反應(yīng)蛋白；肌酸激酶

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.005

中圖分類號：R272.951.25；R272.954 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）11-0017-05

Abstract： Objective To evaluate the clinical efficacy of Yiqi Fumai and Zixin Yangyin Prescription combined with Captopril for the treatment of childrens hand-foot-mouth disease （HFMD） complicated with viral myocarditis （VMC）； To explore the mechanism. Methods Totally 80 cases children with HFMD complicated with VMC were selected and randomly divided into two groups， with 40 cases in each group. Both groups were given conventional low flow oxygen， cardiac function monitoring， ribavirin antiviral， and fructose nutrition， and severe cases were given immune globulin and dexamethasone to relieve symptoms. The control group was given Captopril 0.5 mg/（kg·d）， three times a day， orally， on the basis of conventional treatment， and the treatment group was given Yiqi Fumai and Zixin Yangyin Prescription on the basis of control group， one dose a day， decoction 180 mL， 6 to 10 times a day， orally. The treatment in both groups lasted for two weeks. Serum hs-CRP， CK， CK-MB and cardiac function change before and after treatment of the two groups were observed. Electrocardiogram curative effect and comprehensive curative effect were evaluated. Results Compared with before treatment， the contents of hs-CRP， CK-MB， and CK in both groups decreased after treatment （P<0.05）， and the treatment group was lower than the control group （P<0.05）； Compared with before treatment， EF and FS in both groups increased after treatment， and A/E of mitral valve diastolic blood flow velocity peak decreased after treatment， with statistical significance among EF， FS and A/E between the two groups （P<0.05）. The total effective rate of electrocardiogram was 92.5% （37/40） in the treatment group and 75.0% （30/40） in the control group， with statistical significance （Z=-2.370， P=0.018）. The total effective rate of comprehensive efficacy was 92.5% （37/40） in the treatment group， and 77.5% （31/40） in the control group， with statistical significance （Z=-2.397， P=0.017）. Conclusion Yiqi Fumai and Zixin Yangyin Prescription combined with Captopril can improve the clinical symptoms of HFMD complicated with VMC， improve clinical efficacy， whose mechanism may be related to the decrease of contents of hs-CRP， CK and CK-MB and enhancement of cardiac function.

Key words： childrens HFMD； VMC； Yiqi Fumai and Zixin Yangyin Prescription； hs-CRP； creatine kinase

手足口?。╤and foot and mouth disease，HFMD）并發(fā)的病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是柯薩奇B組病毒（CVB）感染心肌為主要改變的非特異性間質(zhì)性炎癥[1-2]。其病情的嚴重性與感染病毒相關(guān)，嚴重者可出現(xiàn)心律失常、心源性休克、心力衰竭甚至死亡[3]。HFMD并發(fā)VMC發(fā)病率逐年增高，嚴重影響患兒的生存質(zhì)量，目前治療VMC主要針對心力衰竭、抗病毒、左室收縮功能為主，缺乏特異性治療方案；免疫抑制劑亦缺乏臨床循證醫(yī)學支持[4]。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與感染程度呈正相關(guān)，可指導HFMD患兒抗生素的使用；血清肌酸激酶（CK）與肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）與心肌的損傷程度呈正比，與預后密切相關(guān)[5]。我們通過自擬益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方加減聯(lián)合卡托普利片治療HFMD并發(fā)VMC，并對血清hs-CRP、CK-MB進行觀察，為中醫(yī)藥治療VMC提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月-2016年6月本院患兒80例，年齡最小6個月，最大3歲，體溫37.6～40 ℃。按病歷尾號將患兒隨機分為治療組和對照組各40例。2組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《兒科學》[6]制定HFMD并發(fā)VMC診斷標準。①3周內(nèi)有上呼吸道感染，手足口病史；②有心悸，胸悶或/和胸痛，第一心音減弱，心律失常；③心電圖顯示有早搏或傳導阻滯、ST-T缺血性改變等；④血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ或肌鈣蛋白T、CK-MB明顯升高，超聲心動圖示心腔擴大或室壁活動異常，核素心功能檢查證實左室收縮或舒張功能減弱；⑤病原學檢查，腸道病毒（Cox A16、EV71）等特異性核酸檢測陽性。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]及專家共識[8]制定氣陰兩虛型辨證標準。氣短乏力，手足心熱，口干咽燥，納食減少；舌質(zhì)紅，苔薄，脈沉細、細數(shù)或結(jié)代。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；②具有發(fā)熱、口腔皰疹或潰瘍、典型的手足皮疹和心肌功能損傷表現(xiàn)；③心電圖ST段不同程度改變，咽拭子及糞常規(guī)檢查可見CVB；④患兒家屬均簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①伴嚴重心、肺等臟器疾??；②伴嚴重細菌感染；③感染口蹄疫、水痘或濕疹；④對卡托普利或利巴韋林過敏。

1.6 治療方法

患兒均予常規(guī)低流量吸氧、心功能監(jiān)測、利巴韋林抗病毒、果糖營養(yǎng)等，嚴重者予免疫球蛋白、地塞米松對癥治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予卡托普利片（河北長天藥業(yè)有限公司，批號20100501，25 mg/片），0.5 mg/（kg·d），每日3次，口服；治療組在對照組基礎(chǔ)上予益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方（黃芪15 g、桂枝9 g、紅參9 g、牡丹皮6 g、石菖蒲6 g、金銀花9 g、當歸9 g、五味子6 g、麥冬6 g、丹參9 g、石斛9 g、炙甘草3 g，高熱不退加石膏9 g，發(fā)熱無汗加荊芥6 g，便秘加瓜蔞仁6 g，口唇干燥加蘆根6 g），每日1劑，水煎180 mL，分6～10次口服。均治療2周。

1.7 觀察指標

1.7.1 血清檢測 于治療前后清晨，空腹抽取患者靜脈血5 mL，采用上?？迫A實業(yè)有限公司全自動生化分析儀檢測血清hs-CRP、CK、CK-MB水平。

1.7.2 心功能檢測 治療前后采用心臟彩色多普勒超聲測量左室射血分數(shù)（EF）、心室短軸縮短率（FS）、二尖瓣舒張早期血流速度峰值與二尖瓣舒張晚期血流速度峰值的比值（A/E）。

1.8 療效標準

1.8.1 心電圖療效 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》[9]制定心電圖療效標準。顯效：早搏消失或動態(tài)心電圖示室性期前收縮消失或減少≥80%，竇性心動過緩連續(xù)觀察3 d心率恢復正常；Ⅰ度或Ⅱ度室傳導阻滯消失，ST-T段恢復正常；有效：早搏次數(shù)減少40%～80%，動態(tài)心電圖示室性早搏為單發(fā)、單一形態(tài)；房室傳導阻滯心室率60～100次/min；心動過緩者心率升至50～60次/min，ST-T段部分恢復正常；無效：用藥后臨床癥狀及心電圖改善不明顯甚至加重，期前收縮減少<40%，ST-T段無明顯變化。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8.2 綜合療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第一輯》[10]制定綜合療效標準。臨床治愈：臨床癥狀、體征消失，實驗室檢查各項指標恢復正常；顯效：臨床癥狀、體征基本消失，心肌損害標志物基本恢復正常；有效：臨床癥狀、體征有所改善，實驗室各項指標有一定改善；無效：臨床癥狀、體征及實驗室指標均無改善?？傆行剩?）=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，兩兩比較用LSD-t檢驗、Dunnett-t檢驗或SNK-q檢驗等；多樣本雖呈正態(tài)分布但方差不齊時用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清學指標比較

與本組治療前比較，2組治療后hs-CRP、CK-MB、CK水平降低（P<0.05），治療組治療后hs-CRP、CK-MB、CK水平低于對照組（P<0.05），見表2。

2.2 2組治療前后心功能指標比較

與本組治療前比較，2組治療后EF、FS均升高，A/E降低（P<0.05），治療后治療組EF、FS高于對照組，A/E低于對照組（P<0.05），見表3。

2.3 2組心電圖療效比較

治療組總有效率為92.5%（37/40），對照組為75.0%（30/40），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.370，P=0.018），見表4。

2.4 2組綜合療效比較

治療組總有效率為92.5%（37/40），對照組為77.5%（31/40），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.397，P=0.017），見表5。

3 討論

HFMD是由腸道病毒引起的好發(fā)于學齡前兒童的以手足、口腔等易壓迫部位出現(xiàn)斑丘疹、皰疹為主要臨床特性的急性傳染病[11-12]。病情嚴重或失治、容易導致病毒直接侵襲心肌或病毒感染后誘發(fā)自身免疫性心肌損害[13]。若不及時有效治療，患者可出現(xiàn)心律失常、心力衰竭，甚至發(fā)展為心源性猝死[14]。CRP作為靈敏度高的一種急性相蛋白，不僅結(jié)合多種細菌、真菌及原蟲等體內(nèi)的多糖物質(zhì)，還可以結(jié)合卵磷脂、核酸，激活補體系統(tǒng)氣道，并可早期對機體侵犯細胞的免疫調(diào)節(jié)和吞噬作用表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)，與感染嚴重程度呈正相關(guān)[15]。該炎性標記物可以在臨床中更好地指導患兒使用抗生素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HFMD患兒心電圖異常率高達81.4%，主要以ST-T段抬高為主；血清CK、CK-MB主要存在于心肌細胞中，當病毒侵犯心肌后，破壞心肌細胞膜穩(wěn)定性，受損的CK-MB立即大量釋放入血[16]，它是反映心肌細胞損傷的特異和敏感檢測指標，被認為是診斷心肌梗死和心肌炎的金指標[17]。

中醫(yī)學認為，VMC是由機體正氣不足，復感邪氣乘虛而入，留結(jié)于心所致。依據(jù)病因則屬于溫病范疇，正氣不足、邪毒侵心是VMC的發(fā)病關(guān)鍵，氣陰兩虛是貫穿本病全過程的基本病理變化。益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方中黃芪入肺補氣，入表實衛(wèi)，具有瀉陰火、去虛熱之效；桂枝溫通胸中陽氣，助陽復脈；金銀花清熱解毒、清涼宣透；當歸養(yǎng)血活血；五味子收斂固澀、益氣生津、補腎寧心；麥冬潤肺養(yǎng)陰、益胃生津，可潤心肺之氣，安魂定魄；丹參活血化瘀，通心脈，補養(yǎng)心血；石斛滋陰清熱；炙甘草甘溫益氣，養(yǎng)陰復脈，調(diào)和諸藥。全方共奏益氣復脈、滋心養(yǎng)陰之效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫及改善心肌細胞異常電活動等作用[18]；麥冬、五味子具有增加心肌收縮力、改善心肌能量代謝和消除自由基的抗氧化作用[19]；當歸可穩(wěn)定缺糖、缺氧的心肌細胞，保護線粒體功能，減輕心肌細胞損傷[20]；丹參可減輕炎癥反應(yīng)，改善水腫、缺氧及微循環(huán)障礙，對延緩心肌間質(zhì)纖維化也可起到重要作用[21]；金銀花提取物具有抑制柯薩奇及埃坷病毒的作用；甘草中甘草甜素和甘草多糖具有清除氧自由基及抗脂質(zhì)過氧化作用，且具有良好的抗炎及雙向免疫調(diào)節(jié)作用[22]。本研究表明，益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方可抑制細菌、病毒等病原微生物，保護心肌，調(diào)節(jié)免疫。

卡托普利為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，通過抑制細胞凋亡，清除氧自由基，改善缺血性損傷，提升心肌代謝能力，改善心功能[23]。2組EF、FS均較治療前升高（P<0.05），且治療組治療后EF、FS均高于對照組（P<0.05）；2組治療后A/E較治療前降低（P<0.05），且治療組治療后A/E低于對照組（P<0.05）。說明益氣復脈、滋心養(yǎng)陰方聯(lián)合卡托普利片可保護心肌細胞膜穩(wěn)定性，且治療組在降低hs-CRP、CK、CK-MB含量，提高心電圖療效和綜合療效方面優(yōu)于對照組。

參考文獻：

[1] 陳喜平.黃芪注射液聯(lián)合炎琥寧注射液治療小兒手足口病合并心肌炎的臨床研究[J].中藥藥理與臨床，2017，33（1）：209-211.

[2] 羅進光，張嘉寧，王智彬，等.參麥注射液與曲美他嗪和左卡尼汀聯(lián)合治療急性病毒性心肌炎的臨床療效及對血清TNF-α和IL-6水平的影響[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2017，27（3）：576-579.

[3] HUANG T F， WU X H， WANG X， et al. Fas-FasL expression and myocardial cell apoptosis in patients with viral myocarditis[J]. Genet Mol Res，2016，15（2）：1-8.

[4] ZHOU X， XIN Q， WANG Y， et al. Total flavonoids of astragalus plays a cardioprotective role in viral myocarditis[J]. Acta Cardiologica Sinica，2016，32（1）：81-88.

[5] 吳飛燕，梁賦.肌酸磷酸激酶同工酶MB、超敏C-反應(yīng)蛋白檢測在手足口病患兒心肌損傷中的臨床價值[J].海南醫(yī)學院學報，2013，19（10）：1461-1463.

[6] 沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：300- 301.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：327-330.

[8] 張軍平，呂仕超，朱亞萍，等.病毒性心肌炎中醫(yī)證候?qū)W專家問卷分析[J].中華中醫(yī)藥學刊，2011，29（9）：1942-1944.

[9] 孫傳興.臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準[M].2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2002：204.

[10] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導原則：第一輯[M]. 1993：63.

[11] 陳冬梅，田慶玲，張雙，等.土茯苓苦參湯外洗聯(lián)合針灸治療小兒手足口病的效果[J].廣東醫(yī)學，2016，37（13）：2031-2033.

[12] WANG C， CAO K， ZHANG Y， et al. Different effects of meteorological factors on hand， foot and mouth disease in various climates：a spatial panel data model analysis[J]. BMC Infect Dis， 2016，16（1）：233.

[13] NGUYEN A T， TRAN T T， HOANG V M， et al. Development and evaluation of a non-ribosomal random PCR and next-generation sequencing based assay for detection and sequencing of hand， foot and mouth disease pathogens[J]. Virol J，2016，13：125.

[14] SHEKHAR K， LYE M S， NORLIJAH O， et al. Deaths in children during an outbreak of hand， foot and mouth disease in Peninsular Malaysia-clinical and pathological characteristics[J]. Medical Journal of Malaysia，2005，60（3）：297-304.

[15] 李紹錦，李上淼，楊嬌嬌，等.檢測降鈣素原及超敏C-反應(yīng)蛋白在新生兒感染的臨床意義[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2012，22（10）：2104-2105.

[16] 顧亞明，張冬玲.手足口病合并心肌損害臨床特征分析[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2011，30（6）：929-931.

[17] 嚴偉玲，嚴春玲，賴在真.小兒患者血清CK-MB檢測結(jié)果分析及其臨床意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2014，24（8）：1137-1139.

[18] 牛曉峰，趙雅君，陶謝鑫，等.黃芪總黃酮通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對小鼠病毒性心肌炎保護作用的實驗研究[J].臨床心血管病雜志，2015， 31（2）：129-132.

[19] 陳海芳，戚進，余伯陽.生脈散中人參、麥冬和五味子提取物體外抗氧化作用[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（19）：37-42.

[20] 孫艷，孫櫻丹，徐厚謙.當歸補血湯含藥血清對血管緊張素Ⅱ誘導的心肌細胞凋亡及相關(guān)蛋白表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013， 19（19）：250-254.

[21] 趙磊，梁茂新.丹參臨床應(yīng)用中的潛在功能發(fā)掘[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（18）：197-202.

[22] 趙雨坤，李立，劉學，等.基于系統(tǒng)藥理學探索甘草有效成分甘草甜素的藥理作用機制[J].中國中藥雜志，2016，41（10）：1916-1920.

[23] 王學惠，劉慧兵，趙國安.神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1β聯(lián)合卡托普利對慢性心力衰竭大鼠心肌細胞凋亡及相關(guān)基因表達的影響[J].中國病理生理雜志， 2017，33（3）：417-422.