CAR-T細胞治療用于實體瘤的研究進展

葛玉鳳，韓東暉，吳介恒，楊 發(fā)，謝 品，秦衛(wèi)軍，楊安鋼，溫偉紅

（第四軍醫(yī)大學：1西京醫(yī)院泌尿外科，2基礎部免疫學教研室，陜西西安710032）

CAR-T細胞治療用于實體瘤的研究進展

葛玉鳳1，韓東暉1，吳介恒2，楊 發(fā)1，謝 品1，秦衛(wèi)軍1，楊安鋼2，溫偉紅2

（第四軍醫(yī)大學：1西京醫(yī)院泌尿外科，2基礎部免疫學教研室，陜西西安710032）

嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞，即CAR?T細胞治療策略是一種非常熱門的免疫治療策略，它可特異性識別腫瘤抗原，進而發(fā)揮特異性的殺傷作用.因此靶向性好，殺傷力強，并且T細胞的有效活化和增殖不依賴于MHC分子，是一種高效的免疫殺傷策略.目前，CAR?T細胞治療正在從實驗室逐漸走向臨床.其在淋巴瘤治療中效果良好，為血液腫瘤提供了治愈的希望.在實體瘤中，由于腫瘤微環(huán)境的復雜性，CAR?T細胞的治療效果尚不理想，但是近年來在實體瘤方面也取得了不錯的進展.本文就CAR?T治療策略在實體瘤方面的研究進展進行綜述.

嵌合抗原受體；CAR?T；免疫治療；實體瘤

0 引言

1 CAR-T技術簡介

通常我們所說的CAR分子主要由三個部分組成：胞外的單鏈抗體、跨膜區(qū)和胞內的信號傳導結構.自1989年Gross［4］提出CAR的概念至今已發(fā)展至第四代CAR.一代CAR只有單一的胞內信號分子，沒有共刺激分子，因此，它雖然能識別腫瘤細胞，但是由于T細胞無法增殖，臨床效果有限.二代CAR加入了共刺激分子，如CD28，4?1BB，OX40等［5］，由于共刺激信號的存在，T細胞可以持續(xù)增殖，CAR?T細胞的抗腫瘤活性得到了明顯的提高［6］.為了進一步增強T細胞的殺傷能力，研究人員又在二代CAR的基礎上增加了一個共刺激分子的信號傳導結構域，也就是說三代CAR有兩個共刺激分子，研究顯示三代CAR?T細胞的增殖能力和殺傷活性都得到了進一步的提高.目前，研究人員正在進行四代CAR技術的研究，四代CAR將通過聯(lián)合細胞因子或共刺激分子的配體改善免疫微環(huán)境，從而進一步增強CAR?T細胞的活性［7］.第一代至第四代CAR結構見圖1.

圖1 四代CAR分子的結構示意圖［7］

2 CAR-T細胞用于實體瘤治療的現(xiàn)狀

鑒于CAR?T技術在血液腫瘤中的良好效果，研究人員也逐漸在嘗試將CAR?T技術應用于實體瘤的治療中.目前研究較多的實體瘤類型主要有神經母細胞瘤、膠質瘤、胰腺癌、前列腺癌等.

2.1 CAR-T細胞用于神經母細胞瘤治療的研究神經母細胞瘤（neuroblastoma）是一種多發(fā)于兒童的惡性腫瘤，其惡性程度高，預后差，生存率低［8］.雙唾液酸神經節(jié)苷脂（disialoganglioside，GD2）是一種糖脂類抗原，其在包括神經母細胞瘤、膠質瘤、視神經母細胞瘤等多種腫瘤中呈特異性高表達，是理想的治療靶點［9］.目前以GD2為靶點的CAR?T細胞治療研究比較多.Louis等［10］用針對GD2的CAR?T細胞進行了臨床試驗，共納入了19例神經母細胞瘤患者，給患者注射GD2?CAR修飾的EBV特異性的細胞毒性T細胞（EBV?specific cytotoxic T lymphocytes，EBV?CTLs）或者活化的T細胞（activated T cells，ATCs），發(fā)現(xiàn)輸注后6周仍能檢測到這些細胞的患者預后較好，其中3例患者甚至實現(xiàn)了完全緩解.這些研究證實了CAR?T細胞用于治療神經母細胞瘤的有效性.

此外，Esser等［11］用NK細胞作為效應細胞，通過慢病毒感染使NK?92細胞表達針對GD2的CAR分子，發(fā)現(xiàn)這種修飾后的CAR?NK?92細胞可有效增強NK?92細胞對GD2陽性細胞的特異性殺傷作用.

2.2 CAR-T細胞用于膠質瘤治療的研究在膠質瘤的研究中，EGFR是一種有效的治療靶點.Caruso等［12］用兩種親和力不同的EGFR抗體制備了兩種不同的CAR?T細胞，發(fā)現(xiàn)親和力高的CAR?T細胞對EGFR高表達和低表達的腫瘤細胞均有殺傷作用，而親和力較低的CAR?T細胞只對EGFR高表達的腫瘤細胞有殺傷作用.這些結果提示，選擇適當親和力的CAR?T細胞有望實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性殺傷，而對正常組織沒有毒性，從而減少副作用.組成性激活的EGFRvIII是一種天然存在的EGFR突變體，它只在腫瘤細胞表達，而正常細胞不表達，是一種更為理想的治療靶點.Sampson等［13］構建了針對EGFRvIII的三代小鼠CAR?T細胞（EGFRvIII mCAR T），利用具有完全免疫能力的荷瘤小鼠模型，結果發(fā)現(xiàn)給小鼠輸注高劑量的這種CAR?T細胞可以治愈所有的荷瘤小鼠.同時發(fā)現(xiàn)這些CAR?T細胞的抗腫瘤作用依賴于小鼠的免疫系統(tǒng)，這些小鼠還可以抵抗EGFRvIII陰性腫瘤細胞的再次荷瘤，這一研究證實了CAR?T細胞用于膠質瘤治療的有效性，并指出患者體內免疫協(xié)同作用的重要性.

在膠質瘤的治療研究中，EGFR并不是單一的治療靶點.Brown等［14］制備了一種針對白細胞介素13受體α2（interleukin?13 receptor alpha 2，IL13Rα2）的CAR?T細胞，他們將這種細胞在220 d內先后在腫瘤切除部位和腦室系統(tǒng)輸注給1例膠質瘤復發(fā)的患者，發(fā)現(xiàn)治療后患者的顱內和脊髓腫瘤得到了有效緩解，腦脊液中的細胞因子和免疫細胞水平都明顯增加，這種臨床反應持續(xù)了7.5個月，并且治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)3級以上的毒性作用.這一研究進一步證實了CAR?T細胞用于膠質瘤治療的有效性.

2.3 CAR-T細胞用于胰腺癌治療的研究胰腺癌會在腫瘤周圍形成一個堅固的屏障，使免疫細胞無法識別，并且在血供不足的情況下，胰腺癌組織也能生存，并且非常容易轉移，因此治療比較棘手.間皮素（mesothelin）是一種與腫瘤浸潤有關的細胞膜抗原，研究發(fā)現(xiàn)很多腫瘤都有間皮素的高表達，以間皮素為靶點的CAR?T細胞在胰腺癌的治療中顯示出良好的效果［15］.Beatty等［16］設計了針對間皮素的帶有CD3ζ和4?1BB共刺激結構域的二代CAR，他們用體外轉錄的mRNA使T細胞瞬時表達CAR分子，并用這種T細胞治療2例不同的實體瘤患者，分別是惡性胸膜間皮瘤和轉移性胰腺癌.結果顯示，這種CAR?T細胞在外周血中短暫存在，并且可有效到達原發(fā)灶和轉移灶，同時誘導體液免疫應答，顯示出明顯的抗腫瘤活性，而對正常組織沒有明顯的毒性，因此這種CAR?T細胞用于實體瘤的治療是安全可行的.

在CAR?T的治療中，異常的自身抗原也可作為治療的靶點.Posey等［17］設計了一種CAR，這種CAR分子特異性識別Tn糖基化的粘蛋白1（Tn?MUC1），這種Tn?MUC1是一種新生抗原，且在多種腫瘤中呈高表達.發(fā)現(xiàn)這種CAR修飾的T細胞可在小鼠體內有效抑制胰腺癌移植瘤的生長，具有良好的特異性殺傷活性.這一研究證實異常糖基化的抗原也是一種理想的治療靶點.

人體自主神經通過復雜的、多層次的神經體系來實現(xiàn)對心臟功能的精密調節(jié)[11] ，傳統(tǒng)觀念認為，心率的增快是交感神經活性增強造成的。人體和動物無論在安靜或運動狀態(tài)下都以迷走神經的調節(jié)作用占優(yōu)勢，運動時心率增快主要是由于迷走神經活性減弱，而不是由交感神經活性增強造成的。迷走神經通過釋放乙酰膽堿并與膽堿能受體結合，抑制靶器官作用，迷走神經為心臟的減速神經，主要表現(xiàn)為心臟的負性頻率、傳導、肌力的作用[12]。

2.4 CAR-T細胞用于前列腺癌治療的研究隨著CAR?T技術的發(fā)展，研究者也嘗試將這一技術應用于前列腺癌的治療.前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）特異性表達于前列腺癌組織，是一種理想的治療靶點.Zuccolotto等［18］設計了針對人PSMA的CAR，特異性識別PSMA的CAR?T細胞可在體外有效殺傷PSMA陽性的前列腺癌細胞，并可在絕大多數(shù)的荷瘤裸鼠體內完全抑制腫瘤的生長，并有效延長小鼠的生存期.Ma等［19］比較了針對PSMA的一代CAR和二代CAR修飾的T細胞對前列腺癌細胞的特異性殺傷作用，研究證明這些CAR?T細胞均能特異性殺傷PSMA陽性的前列腺癌細胞，但二代CAR?T細胞在體內外的殺傷效果均優(yōu)于一代CAR.

2.5 CAR-T細胞用于其它實體瘤治療的研究除了上述腫瘤，CAR?T技術也被嘗試用于其他實體瘤的治療，在這些研究中，也有很多有趣的發(fā)現(xiàn).比如，在黑色素瘤的研究中，Zhang等［20］利用一種特異性識別gp100/HLA?A2復合物的抗體制備了二代CAR，這種CAR修飾的T細胞可在體外HLA?A2存在的情況下特異性殺傷黑色素瘤細胞，也可在荷瘤小鼠體內抑制黑色素瘤的生長.Kandalaft等［21］利用針對葉酸受體α（folate receptor?α）的CAR?T細胞進行了卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗，在給患者輸注CAR?T細胞后的第48 h輸注大量未感染的自身外周血淋巴細胞（periph?eral blood lymphocytes，PBL），研究發(fā)現(xiàn)可有效抑制CAR?T細胞的過量擴增，從而有效地抑制副作用.Geldres等［22］發(fā)現(xiàn)硫酸軟骨素蛋白聚醣4（chondroitin sulfate proteoglycan?4，CSPG4）在多種腫瘤如黑色素瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤等中均呈特異性高表達，制備了針對CSPG4的二代CAR?T細胞，并在荷瘤小鼠體內證實了這種CAR?T細胞的抗腫瘤作用，因此CSPG4也是一種CAR?T細胞治療的理想靶點，有望用于多種腫瘤的治療.

除了利用特異性的單鏈抗體進行腫瘤抗原的識別，也有研究人員試圖利用配受體的特異性結合來識別腫瘤細胞.如Song等［23］設計利用NKG2D受體的胞外區(qū)去識別NKG2D配體（NKG2D ligands，NKG2DLs）制備成利用配受體的結合特異性識別腫瘤細胞的CAR?T細胞，研究發(fā)現(xiàn)這種包含NKG2D受體胞外區(qū)的CAR?T細胞也可有效識別并特異性殺傷NKG2DL陽性的卵巢癌細胞.在此基礎上，發(fā)現(xiàn)使用組蛋白去乙?；傅囊种苿￢PA（sodium valproate）可促進NKG2DL的表達，從而增強CAR?T細胞的殺傷作用.

CAR?T治療策略在實體瘤的治療研究中取得了一些進展，但相對于CAR?T細胞在血液腫瘤中的顯著效果，CAR?T治療策略應用于實體瘤還不夠成熟.要想將CAR?T技術成功應用于實體瘤的治療還需要進一步改進方法，提高療效.

3 CAR-T細胞在實體瘤治療中存在的問題及改進方法

相比于在血液腫瘤的顯著療效，CAR?T技術在實體腫瘤的治療方面還存在一定的困難，面臨的主要問題有：缺乏特異性的靶點、CAR?T細胞不能有效浸潤入腫瘤組織及腫瘤微環(huán)境對CAR?T細胞的抑制性作用等［24－26］.為了使CAR?T細胞技術更好地應用于實體瘤的治療，學者們進行了多方面的探索，也找到了一些改進的方法.

3.1 細胞因子風暴CAR?T免疫治療技術要想在臨床進行應用，首先要考慮的就是CAR?T免疫療法的安全性，而細胞因子風暴（cytokine release syndrome，CRS）無疑成為CAR?T技術在臨床應用中比較難避免的風險.CAR?T技術的關鍵是T細胞利用具有識別靶細胞表面抗原能力的CAR受體，結合到靶細胞表面的分子，這個過程中使T細胞內部信號產生，來激活T細胞，進而快速摧毀靶細胞，同時，CAR?T細胞大量擴增，釋放大量的細胞因子［27］.之前JUNO公司JCAR015導致患者死亡，后來研究發(fā)現(xiàn)是治療時癌細胞進入神經中樞系統(tǒng)，在炎癥條件下，CAR?T細胞通過血腦屏障后與癌細胞發(fā)生了反應，局部的CRS使患者腦水腫死亡.最近，Cellectis公司研發(fā)的通用型CAR?T產品——UCART123宣布上市后，在治療時出現(xiàn)了1例患者死亡的事件.據推測患者死亡也是由嚴重CRS導致的，但CRS爆發(fā)的原因尚不明確.

現(xiàn)在看來，在CAR?T免疫治療的過程中，CRS釋放暫時是無法避免的.目前急需要找到CRS的主要病因減少細胞因子的釋放，從而緩解或者克服CAR?T應用安全性.目前，臨床上的解決方案不多，在各種免疫療法中，尋找腫瘤殺傷效果更突出、作用更持久的免疫細胞有可能會減弱細胞因子風暴的強度，緩解患者免疫細胞回輸后發(fā)熱、發(fā)燒的癥狀.

3.2 缺乏特異性的靶點CAR?T細胞治療策略在血液腫瘤中能取得理想的效果，很重要的一個原因是血液腫瘤存在特異性的靶點，而實體瘤中很難找到像血液腫瘤那樣的特異性抗原，大部分抗原在腫瘤細胞上都是相對高表達，正常細胞也會有少量的表達，因此很難避免對正常細胞的非特異性殺傷，從而產生“On?target but off?tumor”的副作用.為了解決這個問題，F(xiàn)edorov等［28］設計了一種抗原特異性的抑制性CAR分子（inhibitory CAR，iCAR），這種CAR分子胞外區(qū)識別特定正常細胞上的抗原，而胞內區(qū)使用抑制性受體PD?1或CTLA?4的胞內區(qū).他們通過病毒感染使T細胞同時表達這種iCAR分子和識別腫瘤抗原的CAR分子，研究發(fā)現(xiàn)當靶細胞只表達腫瘤抗原時，這種CAR?T細胞可有效殺傷腫瘤細胞，而當細胞同時表達特定正常抗原和腫瘤抗原時，iCAR則會發(fā)揮抑制性的作用，這時T細胞不殺傷這種正常細胞.通過這種設計有望實現(xiàn)對CAR?T細胞的動態(tài)安全調控.

除此之外，為了避免單一治療靶點可能引起的“On?target but off?tumor”副作用，研究人員設計了針對雙靶點的CAR?T細胞.比如，Wilkie等［29］將CD3ζ提供的第一信號和共刺激分子提供的第二信號分開，分別由ErbB2和MUC1特異性的CAR分子來提供，他們發(fā)現(xiàn)這種雙靶點的CAR?T細胞可有效殺傷ErbB2陽性細胞，但是T細胞的增殖需要ErbB2和MUC1兩種抗原的同時存在.Kloss等［30］也設計了與之類似的雙靶點CAR?T細胞，兩個信號分別由針對PSMA和PSCA的CAR分子提供，研究證實這種雙靶點的CAR只殺傷表達雙靶點的腫瘤細胞，而對表達單一抗原的細胞沒有殺傷作用.因此針對雙靶點的CAR?T細胞不僅增強了治療效果，還提高了治療的安全性.

3.3 CAR-T細胞不能有效浸潤入腫瘤組織CAR?T細胞只有浸潤入腫瘤組織才能更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，為了實現(xiàn)CAR?T細胞的有效浸潤，Chinnasamy等［31］設計了一種CAR?T細胞，這種細胞表達針對VEGFR?2的CAR分子，同時表達單鏈的IL?12分子.結果顯示，這種CAR?T細胞可有效抑制多種荷瘤模型中腫瘤的生長，而只表達其中一種分子的T細胞均沒有抑制作用.他們發(fā)現(xiàn)這種CAR?T細胞可有效浸潤入腫瘤組織，有效擴增并可持續(xù)較長的時間，其抗腫瘤作用可能是通過抑制VEGFR?2陽性的CD11b＋Gr1＋髓系抑制性細胞改變了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，從而實現(xiàn)了對腫瘤的有效抑制.

為了實現(xiàn)CAR?T細胞的有效浸潤，Di等［32］給靶向CD30的CAR?T細胞共表達趨化因子受體CCR4，他們利用皮下淋巴瘤模型證實表達趨化因子CCL17或CCL22的淋巴瘤細胞可有效募集表達CCR4的CAR?T細胞，從而實現(xiàn)對腫瘤的有效殺傷.此外，Ca?ruana等在研究中發(fā)現(xiàn)，體外擴增的CAR?T細胞缺乏乙酰肝素酶（heparanase，HPSE）的表達，他們給CAR?T細胞同時過表達HPSE，使其有效降解細胞外基質（extracellular matrix，ECM），從而有效浸潤入腫瘤組織，增強對實體瘤的殺傷活性，這種CAR?T細胞有望應用于富含基質的實體瘤的治療.

免疫抑制性介質如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和腺苷酸的存在限制了CAR?T細胞治療在實體瘤中的應用，這是因為它們可通過激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）而抑制T細胞的活化.由于PKA對T細胞的抑制性作用依賴于其與膜分子ezrin的結合，因此，Newick［33］等設計了一種小分子多肽RIAD（regulatory subunit I anchoring disruptor）這種多肽可有效抑制PKA與ezrin的結合，從而解除PKA對T細胞的抑制性作用.研究發(fā)現(xiàn)這種多肽可促進CAR?T細胞的遷移和浸潤，從而促進其對實體瘤細胞的有效殺傷.

3.4 腫瘤微環(huán)境對CAR-T細胞治療的影響腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞可通過對CAR?T細胞的功能抑制消弱其對腫瘤細胞的有效殺傷.抑制這些免疫抑制性細胞的功能有望提高CAR?T細胞在實體瘤中的治療效果.John等［34］在利用針對HER2的CAR?T細胞治療乳腺癌的過程中，聯(lián)合使用針對PD?1的阻斷抗體，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合治療可增強CAR?T細胞的抗腫瘤作用，同時研究發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)合治療可顯著下調腫瘤微環(huán)境中Gr1＋CD11b＋骨髓源性抑制性細胞（myeloid?derivedsuppressor cells，MDSC）的比例.因此，這種聯(lián)合治療有望大大提高CAR?T細胞的治療效果.Burga等［35］在利用針對癌胚抗原（carcinoem?bryonic antigen，CEA）的CAR?T細胞進行肝轉移治療的研究中，發(fā)現(xiàn)肝MDSC（liver MDSC，L?MDSC）可通過PD?L1抑制CAR?T細胞的殺傷功能，而去除MDSC或中和MDSC賴以生存的GM?CSF或聯(lián)合使用PD?L1的阻斷抗體可增強CAR?T細胞的殺傷效果.

腫瘤細胞在受到免疫攻擊后會上調免疫抑制性配體如PD?L1的表達，這些配體與CAR?T細胞的相應受體如PD?1的結合可明顯抑制T細胞的殺傷活性，從而減弱其抗腫瘤效果.Cherkassky等［36］在利用針對間皮素的CAR?T細胞治療小鼠胸膜間皮瘤模型時發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中PD?1的表達大大抑制了CAR?T細胞的殺傷活性，研究發(fā)現(xiàn)使用PD?1阻斷抗體，用shRNA抑制細胞內PD?1的表達或表達PD?1的顯性負突變體蛋白均可有效增強CAR?T細胞的抗腫瘤效果.因此研究認為聯(lián)合使用PD?1/PD?L1的阻斷抗體有望提高CAR?T細胞的抗腫瘤效果.

為了消除PD?1介導的免疫抑制，Liu等［37］設計了一種轉換受體，這種受體由PD?1的胞外區(qū)和CD28的跨膜和胞內區(qū)組成，他們給CAR?T細胞感染這種轉換受體，發(fā)現(xiàn)可有效增強CAR?T細胞向腫瘤組織的浸潤，并減弱免疫微環(huán)境對CAR?T細胞的免疫抑制，展示出明顯增強的抗腫瘤活性.Suarez等［38］設計了一種CAR?T細胞，這種細胞表達針對碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX，CAIX）的CAR分子，同時分泌可介導ADCC作用的PD?L1抗體，他們用這種CAR?T細胞治療轉移性腎透明細胞癌荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性比對照CAR?T細胞高5倍，腫瘤重量減少50%～80%.因此這種策略有望進一步提高CAR?T細胞在實體瘤中的治療效果.

4 展望

目前，隨著CAR?T技術在血液腫瘤中的成功應用，CAR?T細胞技術進入了一個嶄新的時代，也為腫瘤患者帶來了新的希望.然而，盡管CAR?T細胞在血液腫瘤中顯示了良好的治療效果，但在實體瘤的應用中還面臨諸多困難，如缺乏特異性的靶點、CAR?T細胞不能有效浸潤入腫瘤組織和免疫抑制性微環(huán)境對CAR?T細胞的抑制性作用等.CAR?T細胞治療的最終目標是治愈腫瘤，目前研究人員正在進行多方面的嘗試，試圖通過提高靶點的特異性或選擇多個靶點進行治療，促進CAR?T細胞向腫瘤組織的遷移浸潤，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性，提高CAR?T細胞在實體瘤中的抗腫瘤效果.相信通過研究人員的不斷探索，CAR?T細胞策略最終將成功應用于實體瘤的治療，使治愈實體瘤成為可能.

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Research progress of CAR-T cell therapy in solid tumors

GE Yu-Feng1，HAN Dong-Hui1，WU Jie-Heng2，YANG Fa1，XIE Pin1，QIN Wei-Jun1，YANG An-Gang2，WEN Wei-Hong21Department of Urology，Xijing Hospital，2Department of Immu?nology，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi'an 710032，China

T cells modified by chimeric antigen receptor（CAR）therapy strategy，the CAR?T cell therapy，is a popular immune therapy strategy，which could specifically identify tumor antigens and then play a specific killing effect.It is a highly effective immune killer strategy with accurate targeting，strong lethality，and effective activation and proliferation of T cells is not depend?ent on MHC molecules.At present，CAR?T cell therapy is gradu?ally used from laboratory to clinic，which provides a cure hope for patients with blood tumor owing to a good treatment in lymphoma.The effect of CAR?T cells is not ideal in solid tumors due to the complexity of the tumor microenvironment，while there has been some good progress in solid tumors in recent years.In this paper，CAR?T treatment strategy in solid tumor research progress will be reviewed.

chimeric antigen receptor；CAR?T；immunothera?py；solid tumor

R730.51

A

2017－08－28；接受日期：2017－09－16

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973）（2013CB530500）；國家自然科學基金（81372225）

葛玉鳳.碩士.研究方向：免疫.E?mail：gyfeng＿yzx＠163.com

溫偉紅.博士，副教授.研究方向：免疫.E?mail：wenweih＠fmmu.edu.cn楊安鋼（共同通訊作者）.博士，教授，博導.研究方向：免疫.E?mail：agyang＠fmmu.edu.cn

2095?6894（2017）10?50?04