戒煙對煙草依賴支氣管哮喘患者肺功能和生活質(zhì)量的影響及伐尼克蘭的輔助戒煙作用

李洪濤，張?zhí)焱校u小玲，王艷紅，李文娟

510630廣東省廣州市，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科

·論著·

*通信作者：張?zhí)焱校淌?，主任醫(yī)師；E-mail:zhtituli@163.com

戒煙對煙草依賴支氣管哮喘患者肺功能和生活質(zhì)量的影響及伐尼克蘭的輔助戒煙作用

李洪濤，張?zhí)焱?，鄒小玲，王艷紅，李文娟

510630廣東省廣州市，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸內(nèi)科

目的探討戒煙對煙草依賴支氣管哮喘(簡稱哮喘)患者肺功能和生活質(zhì)量的影響及伐尼克蘭的輔助戒煙作用。方法收集2014年8月—2016年4月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的符合納入標準的44例吸煙的哮喘患者的臨床資料。根據(jù)患者干預(yù)3個月后的戒煙狀況，將其分為完全戒煙組(n=17)、部分戒煙組(n=14)和繼續(xù)吸煙組(n=13)。比較3組患者哮喘控制情況〔包括醫(yī)生角度(干預(yù)后)和患者角度(干預(yù)前后)，患者角度以哮喘控制測試表(ACT)評價〕，干預(yù)前后肺功能情況〔第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預(yù)計值百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼氣末容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、晨間呼氣峰流速(PEFam)、夜間呼氣峰流速(PEFpm)〕、生活質(zhì)量〔采用哮喘生活質(zhì)量問卷簡略版本(mini AQLQ)評價〕，伐尼克蘭使用情況。結(jié)果3組患者干預(yù)后哮喘控制情況(醫(yī)生角度)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組患者干預(yù)前哮喘控制情況(患者角度)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；完全戒煙組患者干預(yù)后哮喘控制情況(患者角度)優(yōu)于繼續(xù)吸煙組和部分戒煙組(P<0.05)。3組患者干預(yù)前FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、PEFam、PEFpm比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者干預(yù)后FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；完全戒煙組患者干預(yù)后FEV1%pred、PEFpm高于繼續(xù)吸煙組(P<0.05)；繼續(xù)吸煙組患者干預(yù)后FVC%pred、PEFam低于部分戒煙組、完全戒煙組(P<0.05)；干預(yù)后部分戒煙組、完全戒煙組患者FEV1%pred、FVC%pred、PEFam、PEFpm高于干預(yù)前(P<0.05)。3組患者干預(yù)前mini AQLQ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；完全戒煙組患者干預(yù)后mini AQLQ評分高于繼續(xù)吸煙組(P<0.05)。3組患者伐尼克蘭使用率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論伐尼克蘭輔助戒煙可增加哮喘患者戒煙率，戒煙可改善吸煙哮喘患者病情、肺功能及生活質(zhì)量。

哮喘；戒煙；伐尼克蘭；呼吸功能試驗；生活質(zhì)量

支氣管哮喘(簡稱哮喘)患者吸煙情況相當普遍，國外研究顯示，哮喘患者主動吸煙率與總體人群主動吸煙率大致相近，為25%～35%[1-2]。我國一項調(diào)查8省市哮喘患者的流行病學(xué)資料顯示，有吸煙史的哮喘患者占34.5%[3]，可見我國哮喘患者的吸煙問題亦比較嚴峻。吸煙不僅是哮喘的誘因之一，還會直接降低哮喘患者藥物治療效果[4-6]。在哮喘的管理中，戒煙非常重要[7]，盡管醫(yī)生告知哮喘患者應(yīng)該戒煙，但鑒于煙草依賴是慢性成癮性疾病[8]，吸煙的哮喘患者戒煙并非易事，因此，應(yīng)該根據(jù)患者吸煙情況制定相應(yīng)的戒煙方案。筆者在既往研究中得出伐尼克蘭輔助戒煙有較好的療效[9-10]。本研究探討戒煙對哮喘患者肺功能和生活質(zhì)量的影響，并分析伐尼克蘭輔助戒煙的作用，以期為臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合2008年《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》中的相關(guān)診斷標準[11]；(2)病情嚴重程度為2～3級〔參照哮喘全球防治創(chuàng)議(GINA)分級標準〕[12]；(3)支氣管舒張試驗或支氣管激發(fā)試驗陽性；(4)胸部X線或CT檢查結(jié)果正常；(5)現(xiàn)時吸煙者(指一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上)，且試驗前1個月內(nèi)仍在吸煙[9-10,13]；(6)知情同意且自愿參與本研究。排除標準：(1)哮喘急性發(fā)作期；(2)哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)[14]；(3)試驗前4周內(nèi)有口服激素史；(4)近期有嚴重呼吸道感染

本研究要點：

吸煙是支氣管哮喘(簡稱哮喘)的重要促發(fā)因素，同時還會降低吸入糖皮質(zhì)激素/β2受體激動劑治療哮喘的敏感性；伐尼克蘭是最有效的戒煙藥物之一。本研究發(fā)現(xiàn)伐尼克蘭輔助戒煙可增加吸煙患者戒煙成功率，且戒煙可部分逆轉(zhuǎn)吸煙對哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素與β2受體激動劑療效的影響，改善哮喘患者肺功能、哮喘控制水平及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果為臨床煙草依賴哮喘患者提供科學(xué)的戒煙方式。

者；(5)已知對氟替卡松、布地奈德或β2受體激動劑過敏者；(6)試驗前1周內(nèi)使用過白三烯受體調(diào)節(jié)劑；(7)嚴重心、肝、腎疾病和其他全身性疾病者；(8)孕婦、哺乳期婦女。

1.2 一般資料 收集2014年8月—2016年4月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的符合納入標準的44例吸煙的哮喘患者的臨床資料。本研究過程無有創(chuàng)性操作，未增加患者醫(yī)療費用，已經(jīng)相關(guān)科室負責(zé)人同意。根據(jù)患者干預(yù)3個月后的戒煙狀況，將其分為完全戒煙組(n=17)、部分戒煙組(n=14)和繼續(xù)吸煙組(n=13)。研究期間一直未曾吸煙為完全戒煙；較研究前平均吸煙支數(shù)減少50%及以上但仍未達到完全戒煙為部分戒煙；戒煙程度達不到上述程度或與研究前吸煙支數(shù)相同為繼續(xù)吸煙。

1.3 方法 采用布地奈德福莫特羅(160.0 μg/4.5 μg，阿斯利康制藥有限公司)或氟替卡松沙美特羅(250 μg/50 μg，葛蘭素史克制藥有限公司)治療哮喘，必要時吸入β2受體激動劑。采用尼古丁依賴檢驗量表(FTND)評估患者尼古丁依賴情況，并進行戒煙勸誡[9-10]，部分中重度煙草依賴患者給予伐尼克蘭(Varenicline，美國輝瑞制藥有限公司)輔助戒煙。以上均至少用藥3個月。

于患者未使用任何藥物之前采用最大呼氣流量(PEF)-3峰速儀(上海丸博科技有限公司)測量患者PEF，每日7：00和19：00記錄晨間PEF(PEFam)和夜間PEF(PEFpm)，每次重復(fù)測量3次，取最大值。采用兩種評估方法評估患者哮喘控制情況：(1)醫(yī)生角度：干預(yù)后醫(yī)生參照2013年版GINA中的哮喘控制標準進行評估，分為控制、部分控制、未控制；(2)患者角度：干預(yù)前、后患者依據(jù)哮喘控制測試表(ACT)自我評估哮喘控制情況，ACT評分≥20分為哮喘控制良好，<20分為哮喘控制欠佳；完全控制為25分，良好控制為20～24分，未控制為<20分。

1.4 觀察指標 比較3組患者基線資料〔性別、年齡、布地奈德福莫特羅/氟替卡松沙美特羅使用情況、吸煙支數(shù)、FTND評分〕，哮喘控制情況〔醫(yī)生角度(干預(yù)后)和患者角度(干預(yù)前后)〕，干預(yù)前后肺功能指標〔第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量占預(yù)計值百分比(FVC%pred)、第1秒用力呼氣末容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、PEFam、PEFpm〕、生活質(zhì)量〔采用哮喘生活質(zhì)量問卷簡略版本(mini AQLQ)評價患者的生活質(zhì)量[15]〕，伐尼克蘭使用情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較 3組患者性別、年齡、布地奈德福莫特羅/氟替卡松沙美特羅使用情況、吸煙支數(shù)、FTND評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 3組患者哮喘控制情況(醫(yī)生角度僅干預(yù)后、患者角度干預(yù)前后)比較 3組患者干預(yù)后哮喘控制情況(醫(yī)生角度)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

3組患者干預(yù)前哮喘控制情況(患者角度)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者干預(yù)后哮喘控制情況(患者角度)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。完全戒煙組患者干預(yù)后哮喘控制情況(患者角度)優(yōu)于繼續(xù)吸煙組和部分戒煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；部分戒煙組、完全戒煙組干預(yù)后哮喘控制情況(患者角度)優(yōu)于本組干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1 3組患者基線資料比較

注：a為χ2值；FTND=尼古丁依賴檢驗量表

表2 3組患者干預(yù)后哮喘控制情況(醫(yī)生角度)比較〔n(%)〕

表3 3組患者干預(yù)前后哮喘控制情況(患者角度)比較分)

注：與完全戒煙組比較，aP<0.05；與干預(yù)前比較，bP<0.05；ACT=哮喘控制測試表

2.3 3組患者干預(yù)前后肺功能指標比較 3組患者干預(yù)前FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、PEFam、PEFpm比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者干預(yù)后FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者干預(yù)后FEV1%pred、FVC%pred、PEFam、PEFpm比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。完全戒煙組患者干預(yù)后FEV1%pred、PEFpm高于繼續(xù)吸煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；繼續(xù)吸煙組患者干預(yù)后FVC%pred、PEFam低于部分戒煙組、完全戒煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)后部分戒煙組、完全戒煙組患者FEV1%pred、FVC%pred、PEFam、PEFpm高于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.4 3組患者干預(yù)前后mini AQLQ評分比較 3組患者干預(yù)前mini AQLQ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者干預(yù)后mini AQLQ評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。完全戒煙組患者干預(yù)后mini AQLQ評分高于繼續(xù)吸煙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

2.6 3組患者伐尼克蘭使用情況比較 3組患者伐尼克蘭使用率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表6)。

表5 3組患者干預(yù)前后mini AQLQ評分比較分)

注：與繼續(xù)吸煙組比較，aP<0.05

表6 3組患者伐尼克蘭使用情況比較〔n(%)〕

3 討論

香煙煙霧是一種重要的哮喘促發(fā)因子，其中的尼古丁等作用于人體自主神經(jīng)，可刺激迷走神經(jīng)引起支氣管痙攣；氰氫酸損害支氣管黏膜上皮細胞及其纖毛，使支氣管黏膜分泌黏液增多，氣道阻力增加，從而導(dǎo)致肺的凈化功能和纖毛活動減弱，反射性地引起支氣管痙攣。吸煙還可引發(fā)一種特殊的中性粒細胞浸潤型哮喘，使原先嗜酸粒細胞浸潤型哮喘轉(zhuǎn)變成中性粒細胞浸潤型哮喘，從而降低激素敏感性[17]。研究顯示，吸煙是導(dǎo)致哮喘的主要危險因素之一，其可使肺功能下降速度加快[18]，影響哮喘的發(fā)生發(fā)展及其治療效果和預(yù)后[19-20]。

目前，吸煙對哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性的影響已得到公認，而戒煙后哮喘患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性有回升的趨勢[21]。LAUSTIOLA等[22]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常吸煙者外周血淋巴細胞β2受體阻滯劑的表達下降，戒煙后能夠迅速恢復(fù)。這在一定層面上說明，吸煙的哮喘患者使用β2受體激動劑治療，其療效可能會降低，而戒煙后可能恢復(fù)。吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑經(jīng)常用于哮喘患者的治療。GOAL研究結(jié)果顯示，與單獨吸入氟替卡松相比，聯(lián)合應(yīng)用沙美特羅和氟替卡松使吸煙的哮喘患者病情控制情況更好，且不吸煙的哮喘患者應(yīng)用同樣劑量的聯(lián)合治療所獲得的控制水平更好，而且聯(lián)合治療后每例吸煙者發(fā)生哮喘急性加重的頻率為0.20次/年，大于非吸煙者的0.13次/年[23]。BOULET等[24]發(fā)現(xiàn)哮喘患者中，現(xiàn)時吸煙者對吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑的治療依從性較其他從未吸煙者或已戒煙者差。因此建議吸煙的哮喘患者戒煙，然而戒煙的好處廣為人知，但對吸煙患者來說，戒煙仍是一件困難的事情，哮喘人群仍有較高的吸煙率。鑒于戒煙是控制及改善吸煙的哮喘患者預(yù)后的一種主要方法，但是吸煙的哮喘患者成功戒煙的難度仍較大。伐尼克蘭是一種高選擇性α4β2尼古丁乙酰膽堿受體部分激動劑，具有激動劑和拮抗劑雙重活性；作為部分激動劑，伐尼克蘭刺激伏隔核持續(xù)釋放中度的多巴胺，因此可緩解對尼古丁的渴望和戒煙后由于多巴胺水平降低而導(dǎo)致的戒斷癥狀，并可阻斷尼古丁與受體結(jié)合，減少伏隔核區(qū)域釋放多巴胺，從而降低吸煙的獎賞效應(yīng)。美國一項為期52周大規(guī)模(1 027例參與者)的隨機雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，伐尼克蘭治療12周可顯著改善吸煙患者的持續(xù)戒煙率[25]。美國戒煙指南已推薦伐尼克蘭作為一線戒煙藥物之一[26]。因此，本研究擬探討戒煙對哮喘患者肺功能和生活質(zhì)量的影響，并分析伐尼克蘭的輔助戒煙作用，進而為臨床煙草依賴的哮喘患者提供科學(xué)的戒煙方式。

表4 3組患者干預(yù)前后肺功能指標比較

注：FEV1%pred=第1秒用力呼氣末容積占預(yù)計值百分比，F(xiàn)VC%pred=用力肺活量占預(yù)計值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣末容積占用力肺活量百分比，PEFam=晨間呼氣峰流速，PEFpm=夜間呼氣峰流速；與完全戒煙組比較，aP<0.05；與部分戒煙組比較，bP<0.05；與干預(yù)前比較，cP<0.05

本研究結(jié)果顯示，3組患者干預(yù)后哮喘控制情況(醫(yī)生角度)間有差異，完全戒煙組患者干預(yù)后哮喘控制情況(患者角度)優(yōu)于繼續(xù)吸煙組和部分戒煙組；完全戒煙組患者干預(yù)后FEV1%pred、PEFpm高于繼續(xù)吸煙組，繼續(xù)吸煙組患者干預(yù)后FVC%pred、PEFam低于部分戒煙組、完全戒煙組，干預(yù)后部分戒煙組、完全戒煙組患者FEV1%pred、FVC%pred、PEFam、PEFpm高于干預(yù)前；完全戒煙組患者干預(yù)后mini AQLQ評分高于繼續(xù)吸煙組。上述研究結(jié)果表明哮喘經(jīng)常規(guī)藥物治療后，患者哮喘情況、肺功能情況、生活質(zhì)量均有改善，且完全戒煙者效果較佳，表明戒煙可部分逆轉(zhuǎn)煙草依賴哮喘患者臨床療效，提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，3組患者伐尼克蘭使用率間有差異，表明伐尼克蘭可提高煙草依賴哮喘患者戒煙成功率，與筆者既往研究一致[9-10]。國外近期的一項研究結(jié)果也證實伐尼克蘭可提高年輕哮喘患者的戒煙率[27]。鑒于此，筆者認為在臨床實踐中可推薦煙草依賴哮喘患者應(yīng)用伐尼克蘭，以提高戒煙率，改善哮喘常規(guī)藥物的治療效果，同時提高哮喘患者的生活質(zhì)量。然而，國外另有研究發(fā)現(xiàn)，采用布地奈德和福莫特羅聯(lián)合治療2個月后，哮喘控制、肺功能和氣道炎癥的臨床改變在吸煙和不吸煙的輕度哮喘患者中均無顯著差異[28]。因本研究在哮喘病情嚴重程度、研究設(shè)計和藥物療程方面與之不同，因此，關(guān)于吸煙對吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑以及其他組合聯(lián)合治療的影響還需要更多研究進一步證實。

綜上所述，伐尼克蘭輔助戒煙可增加哮喘患者戒煙率，戒煙可改善吸煙的哮喘患者哮喘控制情況、肺功能及生活質(zhì)量。本研究局限性為隨訪時間較短、樣本量偏少，因此，長期持續(xù)戒煙效果有待進一步研究證實。

作者貢獻：李洪濤進行課題設(shè)計與實施、成文并對文章負責(zé)；張?zhí)焱胸撠?zé)指導(dǎo)課題設(shè)計，組織課題組人員培訓(xùn)，對資料進行質(zhì)量控制及審校，并對文章負責(zé)；鄒小玲、王艷紅、李文娟進行資料收集與整理、統(tǒng)計分析。

本文無利益沖突。

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EffectofSmokingCessationwiththeAidofVareniclineontheValuesofPulmonaryFunctionParametersandAsthma-relatedLifeQualityinBronchialAsthmaPatientswithNicotineDependence

LIHong-tao,ZHANGTian-tuo*,ZOUXiao-ling,WANGYan-hong,LIWen-juan

DepartmentofRespiratoryMedicine,theThirdAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity,Guangzhou510630,China

*Correspondingauthor:ZHANGTian-tuo,Professor，Chiefphysician；E-mail:zhtituli@163.com

ObjectiveTo determine whether the values of pulmonary function parameters and asthma-related life quality can be improved after smoking cessation with the aid of varenicline in bronchial asthma patients with nicotine dependence.MethodsA total of 44 previously smoked patients with bronchial asthma who were treated in the Third Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University from August 2014 to April 2016 and met the inclusion criteria were recruited.According to the smoking status after 3-month intervention,the patients were divided into complete smoking cessation group(n=17),partial smoking cessation group(n=14) and continued smoking group(n=13).The status of control of asthma was assessed by the doctor after intervention,and by patients themselves by completing the Asthma Control Test (ACT) before and after intervention,values of pulmonary function parameters〔FEV1%pred,FVC% pred,FEV1/FVC,domiciliary morning/evening peak expiratory flow (PEFam/pm)〕 before and after intervention,asthma-related life quality assessed by mini AQLQ before and after intervention,and rate of varenicline use were compared among the three groups.ResultsStatistically significant difference was observed among the three groups after intervention in the control of asthma assessed by doctors (P<0.05).Although no significant differences were noted in patient self-rated ACT scores among the three groups before intervention (P>0.05),quitters showed a significant improvement than partial quitters and continued smokers after treatment (P<0.05).No significant differences were observed in the baseline lung function estimations (FEV1%pred,FVC%pred,FEV1/FVC,PEFam and PEFpm) among the three groups(P>0.05),however,after treatment,only the value of FEV1/FVC remained stable in all groups throughout the study period(P>0.05),the quitters and partial quitters showed significant improvement in the values of other four parameters (P<0.05);quitters showed higher values of FEV1%pred and PEFpm than continued smokers (P<0.05),and continued smokers demonstrated lower values of FVC%pred and PEFam than partial quitters and complete quitters (P<0.05).Although mini AQLQ scores did not differ significantly among the three groups before treatment(P>0.05),quitters demonstrated a remarkable improvement than continued smokers after treatment(P<0.05).A significant difference in the rate of varenicline use was observed after intervention among the three groups (P<0.05).ConclusionVarenicline could be utilized with a high probability of success for tobacco cessation in smokers with asthma.Asthmatic patients who quit or decreased smoking showed greater improvement in airway obstruction,symptom score,and asthma-related quality of life than those who continued smoking,suggesting that abstaining from smoking is therapeutically beneficial in the management of asthma.

Asthma;Smoking cessation;Varenicline;Respiratory function tests;Quality of life

廣東省科技計劃項目(2016A020215220)；國家自然科學(xué)基金資助項目(81470220)

R 562.25 R 163

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.093

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2017-06-02；

2017-09-01)

(本文編輯：毛亞敏)