慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者的痰培養(yǎng)結(jié)果及耐藥性研究

張洋洋，張 慶，楊林瀛，趙志偉，姜 鋒

·用藥指導(dǎo)·

慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者的痰培養(yǎng)結(jié)果及耐藥性研究

張洋洋*，張 慶，楊林瀛，趙志偉，姜 鋒

目的了解慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)住院患者的痰培養(yǎng)結(jié)果及耐藥性，為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。方法選取2014年8月—2016年8月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的痰培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的AECOPD患者147例，分析其痰培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果147例AECOPD患者的痰標(biāo)本中共分離出158株病原體，革蘭陰性菌94株(59.5%)，其中銅綠假單胞菌36株(22.8%)，對(duì)環(huán)丙沙星、丁胺卡那霉素、亞胺培南的耐藥率較低，分別為19.4%、19.4%、16.7%；肺炎克雷伯菌24株(15.2%)，對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率較低(均<35.0%)；鮑曼不動(dòng)桿菌20株(12.6%)，對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物呈現(xiàn)較高的耐藥率(均≥40%)。革蘭陽(yáng)性菌36株(22.8%)，其中肺炎鏈球菌16株(10.1%)，對(duì)克林霉素耐藥率高(87.5%)；金黃色葡萄球菌12株(7.6%)，除萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺外，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率較高(均>66.0%)。真菌28株(17.7%)，其中白色假絲酵母菌18株(11.4%)，對(duì)氟康唑的耐藥率為16.7%，對(duì)其他抗真菌藥物均敏感。結(jié)論AECOPD住院患者痰培養(yǎng)的病原體以革蘭陰性菌為主，不同病原體的耐藥特征不同，臨床治療時(shí)應(yīng)根據(jù)病原體種類，針對(duì)性選擇抗菌藥物，以提高治療效果。

肺疾病，慢性阻塞性；病原體；耐藥性；住院病人

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病，全球大概有2.1億人罹患COPD，我國(guó)40歲以上人群COPD的患病率為9.9%，該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，病死率高[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)不僅是患者死亡的主要原因之一，也是患者醫(yī)療費(fèi)用支出增加的主要原因之一[3]。感染是AECOPD的最主要誘因，包括細(xì)菌感染、病毒感染、非典型病原體感染及真菌感染等，其中細(xì)菌感染所占比例最多[4]。由于近些年臨床抗菌藥物的不規(guī)范使用，導(dǎo)致細(xì)菌譜發(fā)生改變，耐藥菌株增多，并且真菌感染率日益增高，使臨床治療難度增加[5]。不同地域、不同時(shí)間病原體的構(gòu)成及耐藥情況也不同[6-7]，因此了解本地區(qū)近年AECOPD患者的呼吸道病原體構(gòu)成及耐藥情況對(duì)臨床治療具有重大意義。本研究回顧性分析了承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院近兩年因AECOPD住院患者的痰培養(yǎng)結(jié)果及耐藥性情況，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月—2016年8月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療的AECOPD患者147例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰、喘息、氣促或呼吸困難等；肺功能測(cè)定為吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.70；胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺氣腫或小氣道病變，并且依據(jù)影像學(xué)等檢查除外其他肺部疾病[4]；(2)符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即患者病情出現(xiàn)了超過(guò)日常狀況的惡化，如短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣促或喘息等癥狀加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎性反應(yīng)加重表現(xiàn)[4]；(3)存在細(xì)菌感染表現(xiàn)，即咳膿性痰，血常規(guī)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高，或其他炎性指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并支氣管哮喘者；(2)送檢痰標(biāo)本不合格者；(3)痰培養(yǎng)結(jié)果陰性者。147例患者中，男98例(66.7%)，女49例(33.3%)；年齡58～90歲，平均年齡(74.9±6.6)歲；入院時(shí)存在呼吸衰竭的患者101例(68.7%)，其余患者均存在不同程度的低氧血癥；病程3～25年，平均病程(10.3±4.4)年，病程≥10年者83例(56.5%)；入住ICU者62例(42.2%)。

1.2 方法

1.2.1 痰標(biāo)本采集 采集清晨刷牙或漱口后深部咳出的痰液，根據(jù)痰涂片判斷痰標(biāo)本是否合格。痰標(biāo)本合格判斷標(biāo)準(zhǔn)：痰涂片中白細(xì)胞>25個(gè)/低倍視野，上皮細(xì)胞<10個(gè)/低倍視野，或兩者比例>2.5∶1[8]。

1.2.2 痰培養(yǎng) 將篩選出的合格痰標(biāo)本依次接種血平板、巧克力平板、中國(guó)藍(lán)平板，置于37 ℃培養(yǎng)18～24 h，結(jié)合標(biāo)本的涂片結(jié)果及痰培養(yǎng)生長(zhǎng)情況，分離可疑致病菌。單次痰培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥107cfu/ml或連續(xù)兩次痰培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)菌≥105cfu/ml，則確定為致病菌[8]。

1.2.3 病原體的鑒定 采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌分析儀進(jìn)行鑒定。

1.2.4 藥敏試驗(yàn) 采用K-B瓊脂擴(kuò)散法進(jìn)行藥物敏感性判定，判定標(biāo)準(zhǔn)采用臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)的標(biāo)準(zhǔn)。藥敏紙片選用英國(guó)Oxoid公司產(chǎn)品。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923及銅綠假單胞菌ATCC7853。耐藥率=某一抗菌藥物耐藥的菌株數(shù)/所有進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的菌株數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 痰培養(yǎng)結(jié)果 147例AECOPD住院患者共分離出病原體158株(同1例患者1次住院期間重復(fù)分離相同菌株不計(jì)入內(nèi))，其中革蘭陰性菌94株(59.5%)，革蘭陽(yáng)性菌36株(22.8%)，真菌28株(17.7%)，11例患者先后分離出兩種不同病原體(見(jiàn)表1)。

表1 AECOPD住院患者的痰培養(yǎng)結(jié)果

Table1 Distribution and percentageof pathogenic bacteria isolated fromthesputum samples of inpatients with AECOPD

病原體菌株數(shù)構(gòu)成比(%)革蘭陰性菌94595 銅綠假單胞菌36228 肺炎克雷伯菌24152 鮑曼不動(dòng)桿菌20126 流感嗜血桿菌1170 其他319革蘭陽(yáng)性菌36228 肺炎鏈球菌16101 金黃色葡萄球菌1276 腸球菌638 其他213真菌28177 白色假絲酵母菌18114 其他假絲酵母菌425 曲霉菌638合計(jì)1581000

注：AECOPD=慢性阻塞性肺疾病急性加重

2.2 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 主要革蘭陰性菌的耐藥情況 分離出的主要革蘭陰性菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌，銅綠假單胞菌對(duì)環(huán)丙沙星(19.4%)、丁胺卡那霉素(19.4%)、亞胺培南(16.7%)的耐藥率較低；肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率均較低(低于35.0%)；鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥最為明顯，對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物呈現(xiàn)較高的耐藥率(均≥40%,見(jiàn)表2)。

2.2.2 主要革蘭陽(yáng)性菌的耐藥情況 分離出的主要革蘭陽(yáng)性菌為肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌主要對(duì)克林霉素耐藥率高(87.5%)；金黃色葡萄球菌除萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺外，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均較高(均>66.0%，見(jiàn)表3)。

表2 AECOPD住院患者革蘭陰性菌的耐藥情況〔n(%)〕

Table2 Drug resistant rate of gram-negative bacteria of inpatients with AECOPD

抗菌藥物銅綠假單胞菌(n=36)肺炎克雷伯菌(n=24)鮑曼不動(dòng)桿菌(n=20)頭孢曲松33(917)8(333)14(700)頭孢他啶15(417)7(292)13(650)頭孢哌酮/舒巴坦11(306)3(125)9(450)哌拉西林/他唑巴坦12(333)6(250)11(550)左氧氟沙星16(444)5(208)8(400)環(huán)丙沙星7(194)5(208)8(400)丁胺卡那霉素7(194)3(125)8(400)氨曲南17(472)5(208)15(750)亞胺培南6(167)2(83)11(550)磺胺甲惡唑/甲氧芐啶24(667)5(208)15(750)

表3 AECOPD住院患者革蘭陽(yáng)性菌的耐藥情況〔n(%)〕

Table3 Drug resistant rate of gram-positive bacteria of inpatients with AECOPD

抗菌藥物肺炎鏈球菌(n=16)金黃色葡萄球菌(n=12)青霉素7(438)12(1000)苯唑西林6(375)11(917)頭孢唑林6(375)11(917)頭孢曲松1(62)8(667)左氧氟沙星2(125)9(750)莫西沙星1(62)8(667)克林霉素14(875)9(750)萬(wàn)古霉素00替考拉寧00利奈唑胺00

2.2.3 主要真菌的耐藥情況 分離出的真菌主要為白色假絲酵母菌，其中對(duì)氟康唑耐藥菌株數(shù)為3株(16.7%)；對(duì)伏立康唑、伊曲康唑及兩性霉素B的耐藥菌株數(shù)均為0。

3 討論

COPD是一種肺功能不完全可逆且進(jìn)行性下降的呼吸系統(tǒng)慢性病，AECOPD是該病的短期急性發(fā)作，可導(dǎo)致肺功能加速下降，使患者生活質(zhì)量下降，病死率升高[9]。研究顯示，COPD患者平均每年急性加重1～3次，約1/3需要住院治療，住院期間病死率3%～4%，其中入住ICU的患者院內(nèi)病死率可達(dá)24%，1年內(nèi)病死率可達(dá)23%～36%[10]。引起COPD患者出現(xiàn)急性加重的因素主要包括：患者自身因素，如吸煙、肺功能重度降低等；感染因素，如細(xì)菌、病毒、非典型病原體等感染；空氣污染，如吸入有害顆粒及氣體等[4]。目前認(rèn)為感染在AECOPD中起主要作用，約4/5的AECOPD由感染誘發(fā)，而細(xì)菌感染最為多見(jiàn)，因此及時(shí)有效的抗感染治療能夠加快患者病情恢復(fù)、縮短住院時(shí)間、延緩病情進(jìn)展[11-12]。隨著近年高通量測(cè)序技術(shù)的革新，微生物宏基因組學(xué)迅速發(fā)展，AECOPD患者的氣道微生物組學(xué)研究不斷涌現(xiàn)[6,13-14]，但傳統(tǒng)的痰培養(yǎng)技術(shù)在確定COPD患者呼吸道病原體方面仍發(fā)揮著重要作用，仍是目前臨床診治的重要依據(jù)。

有研究顯示，AECOPD患者病情較輕者病原體以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌為主，而病情中重度者革蘭陰性桿菌比例逐漸上升、耐藥菌增多[15]。本研究的AECOPD患者以中重度急性加重為主，病程≥10年83例(56.5%)，入院時(shí)存在呼吸衰竭的患者101例(68.7%)，入住ICU者62例(42.2%)。痰培養(yǎng)檢出病原體共158株，以革蘭陰性菌為主94株(59.5%)，其中銅綠假單胞菌36株(22.8%)，肺炎克雷伯菌24株(15.2%)，鮑曼不動(dòng)桿菌20株(12.6%)，與王晶等[16]的報(bào)道接近。這3種細(xì)菌均為條件致病菌，這些細(xì)菌所占比例較高可能的原因?yàn)椋?1)患者高齡，免疫功能降低；(2)COPD患者存在肺部基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)改變，易于細(xì)菌長(zhǎng)期定植；(3)抗菌藥物的不合理應(yīng)用導(dǎo)致正常菌群組成變化。本研究革蘭陽(yáng)性菌共檢出36株，其中肺炎鏈球菌16株(10.1%)，金黃色葡萄球菌12株(7.6%)，與佟玉峰等[17]的報(bào)道接近?？咕幬锏牟缓侠響?yīng)用以及COPD患者的自身因素，導(dǎo)致真菌感染日益增加。本研究檢出真菌28株(17.7%)，白色假絲酵母菌18株(11.4%)，與佟玉峰等[17]的報(bào)道接近，低于王晶等[16]的報(bào)道。一項(xiàng)廣東學(xué)者的研究顯示，革蘭陰性菌比例高達(dá)73.3%，革蘭陽(yáng)性菌、真菌分別占16.9%和9.7%[18]；而另一項(xiàng)天津?qū)W者的研究顯示，革蘭陽(yáng)性菌比例較高(34.9%)，真菌僅占3.3%[19]。由此可見(jiàn)，AECOPD患者痰標(biāo)本病原體的構(gòu)成隨著地域的變化而存在差異。近年國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道認(rèn)為非典型病原體感染對(duì)COPD患者的急性加重也起了不容忽視的作用，比例從5%至26%不等[20-21]。因本院對(duì)于COPD患者不常進(jìn)行冷凝集試驗(yàn)、血清支原體抗體、尿軍團(tuán)菌抗原等檢測(cè)，且本研究基于痰標(biāo)本進(jìn)行，對(duì)非典型病原體在該部分COPD患者急性加重中的作用無(wú)法評(píng)估。

根據(jù)本研究的痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥物仍較敏感；銅綠假單胞菌仍可選擇丁胺卡那霉素、環(huán)丙沙星或亞胺培南進(jìn)行治療；鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥明顯，對(duì)亞胺培南的耐藥率達(dá)55.0%，必要時(shí)可選擇替加環(huán)素進(jìn)行治療。分離的革蘭陽(yáng)性菌中，肺炎鏈球菌主要對(duì)克林霉素的耐藥率高，其他常用抗菌藥物如頭孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星仍可作為一線藥物；金黃色葡萄球菌除萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺外，對(duì)其他抗菌藥物均明顯耐藥，必要時(shí)應(yīng)選用萬(wàn)古霉素或替考拉寧。本研究顯示，AECOPD患者肺部真菌感染以白色假絲酵母菌為主，對(duì)氟康唑的耐藥率為16.7%，對(duì)伏立康唑、伊曲康唑及兩性霉素B均敏感。雖然國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道的藥敏試驗(yàn)結(jié)果存在一些差別，但我國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，多種臨床常見(jiàn)病原體的耐藥率均呈逐年上升趨勢(shì)[5]。

雖然本研究?jī)H11例患者檢出兩種病原體，但實(shí)際AECOPD患者多為混合感染[17]，可能為本院痰標(biāo)本部分苛養(yǎng)菌的培養(yǎng)陽(yáng)性率低所致。初治經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物時(shí)需根據(jù)病情輕重、并結(jié)合當(dāng)?shù)夭≡w分布及耐藥特點(diǎn)進(jìn)行選擇。對(duì)于本地區(qū)輕度的AECOPD患者，選擇抗菌藥物時(shí)需覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌；對(duì)于中重度的AECOPD患者，經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物時(shí)需要覆蓋銅綠假單胞菌；對(duì)于入住ICU的重癥患者，必要時(shí)需聯(lián)合應(yīng)用兩種或以上的抗菌藥物。如初始治療失敗，需考慮病原體耐藥或真菌感染可能，應(yīng)反復(fù)多次送檢痰液，依據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果酌情更換藥物。此外，還應(yīng)考慮其他肺感染因素如心力衰竭、肺栓塞等因素[22]。因此，對(duì)于AECOPD患者，應(yīng)針對(duì)病原體及藥敏結(jié)果合理選用抗菌藥物，防止耐藥菌株的產(chǎn)生及繼發(fā)真菌感染，并聯(lián)合抗感染、舒張氣道藥物以及氧療、機(jī)械通氣等，以盡快緩解患者病情、延緩肺功能下降速度，提高患者生活質(zhì)量，降低病殘率及病死率。

作者貢獻(xiàn)：張洋洋進(jìn)行課題設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)分析，撰寫文章；張慶、楊林瀛負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)和審閱文章；趙志偉、姜鋒負(fù)責(zé)收集部分?jǐn)?shù)據(jù)，完成部分?jǐn)?shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)工作，審閱文章。

本文無(wú)利益沖突。

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DistributionandResistancetoAntimicrobialAgentsofPathogensinPatientswithAcuteExacerbationofChronicObstructivePulmonaryDisease

ZHANGYang-yang*,ZHANGQing,YANGLin-ying,ZHAOZhi-wei,JIANGFeng

ObjectiveTo investigate the distribution and resistance to antimicrobial agents of pathogens in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD),so as to provide a reference for clinical reasonable use of antimicrobial agents.MethodsWe analyzed the positive results of sputum culture and findings of antimicrobial susceptibility testing of 147 patients with AECOPD who

inpatient treatment in Affiliated Hospital of Chengde Medical University between August 2014 and August 2016.ResultsA total of 158 isolates were cultured from the sputum samples of theparticipants.Of them,59.5%(94/158) were gram-negative bacteria,which mainly included Pseudomonas aeruginosa,accounting for 22.8% of the total(36/158),Klebsiellapneumoniae,accounting for 15.2% of the total(24/158),and Acinetobacterbaumannii,accounting for 12.6% of the total(20/158).Pseudomonas aeruginosa isolates showed low resistance rate to ciprofloxacin (19.4%),amikacin(19.4%),and imipenem(16.7%).Klebsiellapneumoniaeisolates showed low resistance rate to commonly used antibiotics(all<35.0%).Acinetobacterbaumanniiisolates showed a high resistance rate to β-lactams.Thirty-six isolates〔22.8%(36/158)〕were gram-positive bacteria,mainly included Streptococcus pneumoniae,accounting for 10.1% of the total(16/158),and Staphylococcus aureus,accounting for 7.6% of the total(12/158).Streptococcus pneumonia isolates were highly resistant to clindamycin (87.5%).Staphylococcus aureusisolates were sensitive to vancomycin,teicoplanin,linezolid and resistant to the other antibiotics.There were 28 isolates〔17.7%(28/158)〕 belonging to fungi,which were mainly Candida albicans〔11.4%(18/158)〕,16.7% of which were resistant to fluconazole and sensitive to other antifungal drugs.ConclusionGram-negative bacteria arethe main pathogens for AECOPD inpatients.As the drug resistance characteristics of pathogens differ significantly by thepathogentype,so antimicrobial agents should be used reasonably based on the type of pathogens in order to improve the success rate of treatment.

Pulmonary disease,chronic obstructive;Pathogens;Drug resistance;Inpatients

067000 河北省承德市，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科

*通信作者：張洋洋，主治醫(yī)師；E-mail:13932449789@163.com

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.31.024

張洋洋，張慶，楊林瀛，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者的痰培養(yǎng)結(jié)果及耐藥性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(31)：3952-3956.[www.chinagp.net]

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DepartmentofRespiratoryDisease,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde067000,China

*Correspondingauthor:ZHANGYang-yang,Attendingdoctor；E-mail:13932449789@163.com

2013-03-16；

2017-08-31)

(本文編輯：殷麗剛)