血小板-白細(xì)胞聚集體對急性心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療預(yù)后價值

劉靜雯 黃廣勇 楊文波 王英麗 薛玉增

252000聊城市，泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院/聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科(劉靜雯、黃廣勇、王英麗、薛玉增)；200025 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管病研究所(楊文波)

隨著早期再灌注治療方法的不斷發(fā)展，直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已經(jīng)成為目前治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)的最有效方法。但冠狀動脈的開通，并不意味著梗死心肌得到良好的血液灌注，直接PCI后的心肌灌注不良影響了預(yù)后[1]。關(guān)于心肌再灌注不良的原因及機(jī)制仍不明確。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例及高敏C反應(yīng)蛋白升高與STEMI患者直接PCI后心肌灌注不良相關(guān)，中性粒細(xì)胞比例是心肌灌注不良的獨(dú)立危險因素[2]。

活化血小板表面的P選擇素和活化白細(xì)胞表面的P-選擇素糖蛋白受體-1特異性結(jié)合可形成血小板-白細(xì)胞聚集體(platelet-leukocyte aggregation，PLA)，PLA已成為評價血小板激活的有效指標(biāo)[3]。PLA水平與急性冠狀動脈綜合征患者的不穩(wěn)定狀態(tài)及全球急性冠狀動脈事件登記評分明顯相關(guān)，并可用作預(yù)測急性冠狀動脈綜合征患者病情的指標(biāo)[4]。本課題前期研究也證實(shí)，直接PCI后心肌灌注不良的STEMI患者體內(nèi)PLA水平明顯升高[2]。影響STEMI患者直接PCI預(yù)后的因素較多，但有關(guān)PLA與STEMI直接PCI預(yù)后關(guān)系的研究鮮有報(bào)道。

本研究對行直接PCI并成功隨訪的156例STEMI患者進(jìn)行分析，對患者術(shù)后主要心腦血管不良事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCE)進(jìn)行評價，以探討STEMI患者直接PCI預(yù)后與PLA等指標(biāo)的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

入選2012年12月至2015年12月連續(xù)就診于聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科并且行直接PCI的STEMI患者，病例符合目前AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性疾病、慢性心功能不全、嚴(yán)重的瓣膜性心臟病、中重度腎功能不全、慢性阻塞性肺病等。直接PCI依照中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012[5]，患者術(shù)前給予負(fù)荷量阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物拜阿司匹林及氯吡格雷至少1年，并接受AMI其他常規(guī)治療。本研究采用前瞻性研究方法，本研究已經(jīng)聊城市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究病例均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究指標(biāo)檢測 入院后常規(guī)測定白細(xì)胞、高敏C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、肌鈣蛋白I等，入院12小時左右，做心臟彩超測定左室射血分?jǐn)?shù)。直接PCI時，采集主動脈竇的動脈血，利用流式細(xì)胞儀測量患者PLA，利用化學(xué)比色法測量患者血清中的氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛含量及抗氧化指標(biāo)超氧化物歧化酶活性；直接PCI時，統(tǒng)計(jì)冠狀動脈病變情況和梗死相關(guān)血管，冠狀動脈病變分為單支病變、雙支病變和三支病變。

1.2.2 PLA高值組與低值組基線資料比較 采用ROC曲線方法對PLA的診斷效果進(jìn)行評價。根據(jù)約登指數(shù)及專業(yè)知識，選取PLA界值，將患者分為PLA高值組與低值組。對PLA高值組與PLA低值組的發(fā)病至介入治療的時間、肝腎功能、冠狀動脈病變情況、梗死相關(guān)血管、肌鈣蛋白I水平、左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較。

1.2.3 心肌灌注分級標(biāo)準(zhǔn) 采用以下方法綜合評價心肌灌注：詳見[2](1)心電圖的ST段抬高總和回落百分比(sumSTR)及TIMI心肌灌注分級。(2)心肌灌注分級標(biāo)準(zhǔn)：TMP 2～3級或sumSTR≥50%為心肌灌注良好；TMP 0～1級或sumSTR<50%為心肌灌注不良。在TMP與sumSTR聯(lián)用時，TMP分級 2～3級或sumSTR≥50%即可進(jìn)入灌注良好組，TMP 分級為0～1級且sumSTR<50%則進(jìn)入灌注不良組。

1.2.4 隨訪 于2016年1月至2016年3月門診或電話隨訪。MACCE包括總死亡、心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中、心絞痛再發(fā)和再次血運(yùn)重建等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PLA診斷PCI后心肌灌注狀態(tài)的ROC曲線

入選并成功隨訪患者共156例，男116例，女40例。其中，心肌灌注良好組120例，心肌灌注不良組36例。采用ROC曲線方法對PLA的診斷效果進(jìn)行評價，曲線下面積AUC=0.70，P=0.016；根據(jù)約登指數(shù)及專業(yè)知識，選取PLA為21.10%為界值，將患者分為PLA高值組(PLA≥21.10%)與低值組(PLA<21.10%)，此時的靈敏度為61.5%，特異度為78.4%(見圖1)。

曲線下面積AUC=0.70，P=0.016，根據(jù)約登指數(shù)及專業(yè)知識，選取PLA為21.10%為界值，此時的靈敏度為61.5%，特異度為78.4%圖1 PLA診斷PCI術(shù)后心肌灌注狀態(tài)的ROC曲線

2.2 PLA高值組與低值組基線臨床資料比較

PLA低值組107例，PLA高值組49例。PLA高值組與PLA低值組相比，發(fā)病至介入時間明顯延長，中性粒細(xì)胞比例、高敏C反應(yīng)蛋白、丙二醛明顯升高，左室射血分?jǐn)?shù)及sumSTR明顯降低，兩組間年齡、性別比、肝腎功能、冠狀動脈病變情況、梗死相關(guān)血管、肌鈣蛋白I水平無明顯差異(見表1、2)。

2.3 主要終點(diǎn)事件

隨訪時間0.67～36個月，隨訪時間中位數(shù)17.50個月。156例患者成功隨訪，隨訪期間發(fā)生MACCE 36例(23.07%)，其中心原性死亡3例

表1 PLA低值組與PLA高值組患者基線指標(biāo)比較

表2 PLA低值組與PLA高值組患者冠狀動脈病變與梗死相關(guān)血管[例(%)]

(1.92%)，腦卒中6例(3.85%)，再發(fā)心肌梗死4例(2.56%)，心絞痛復(fù)發(fā)20例(12.82%)和再次血運(yùn)重建3例(1.92%)；PLA低值組發(fā)生MACCE 19例(17.8%)，PLA高值組發(fā)生MACCE 17例(34.7%)。PLA高值組MACCE發(fā)生率明顯高于PLA低值組(χ2=5.43，P<0.05)。

2.4 Kaplan-Meier生存分析

應(yīng)用Kaplan-Meier生存函數(shù)對兩組發(fā)生MACCE的危險度進(jìn)行分析。PLA高值組的中位發(fā)病時間為(579.60±29.28)d，PLA低值組的中位發(fā)病時間為(738.60±43.92)d，PLA高值組的發(fā)病風(fēng)險明顯高于PLA低值組(Log-rank檢驗(yàn)P<0.01)(見圖2)。

PLA高值組的中位發(fā)病時間為(579.60±29.28)d，PLA低值組的中位發(fā)病時間為(738.60±43.92)d，PLA高值組的發(fā)病風(fēng)險明顯高于PLA低值組(Log-rank檢驗(yàn),P=0.001)圖2 PLA高值組與低值組發(fā)生MACCE危險度比較的Kaplan-Meier生存分析

2.5 Cox回歸分析

以心肌灌注良好組與心肌灌注不良組單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、高敏C反應(yīng)蛋白、sumSTR、PLA、丙二醛作為自變量[2]，應(yīng)用Cox回歸模型分析研究多因素對生存時間的影響。結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞比例(RR:1.132, 95%CI:1.002～1.280)與PLA(RR:1.101, 95%CI:1.013～1.196)與MACCE相關(guān)(見表3)。

表3 直接PCI術(shù)后影響MACCE發(fā)生的Cox回歸分析

3 討論

直接PCI可以及時有效地開通冠狀動脈，充分恢復(fù)冠狀動脈前向血流及心肌供血，已成為STEMI再灌注治療最有效的方法。直接PCI后恢復(fù)心肌水平的血流灌注對患者預(yù)后至關(guān)重要，有些患者盡管已經(jīng)解除了梗死相關(guān)動脈的閉塞，但缺血心肌并不能完全恢復(fù)血流灌注，甚至出現(xiàn)心肌灌注不良或無復(fù)流現(xiàn)象。研究表明，STEMI患者直接PCI后心肌灌注不良會導(dǎo)致患者住院期間死亡率增高，心功能下降，嚴(yán)重影響患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。關(guān)于再灌注不良的影響因素及其發(fā)生機(jī)制目前仍不明確，認(rèn)為主要與凝血機(jī)制激活使冠狀動脈內(nèi)血栓形成、斑塊破裂使遠(yuǎn)段小動脈栓塞、微血管收縮、內(nèi)皮功能異常等因素有關(guān)[7]。

臨床研究表明，患者血中的炎癥標(biāo)志物水平與介入治療并發(fā)癥密切相關(guān)，有可能作為早期并發(fā)癥的預(yù)測因子[8]。國內(nèi)對232例STEMI行PCI患者入院時的中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值進(jìn)行檢測記錄，分析其與無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生之間的關(guān)系，結(jié)果顯示PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的患者中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值明顯升高(4.1比2.4,P<0.01)，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值較高的患者發(fā)生PCI后無復(fù)流的風(fēng)險也明顯增高(34.8%比9.3%,P<0.01)，其升高是出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測因子[9]。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例升高與急性冠狀動脈綜合征患者死亡率增加以及PCI術(shù)后心血管事件的增加具有相關(guān)性[10]。非ST抬高型急性冠狀動脈綜合征患者PMA、P-選擇素、白介素-6、高敏C反應(yīng)蛋白水平均明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者及非冠心病人群(P<0.01)，Logistic分析顯示PMA、高敏C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白I的升高會增加患者的心血管事件發(fā)生率[11]。

活化血小板表面的P選擇素和活化白細(xì)胞表面的P-選擇素糖蛋白受體-1特異性結(jié)合可形成PLA，PLA是活化血小板與活化白細(xì)胞結(jié)合所得的產(chǎn)物，一定程度上將血栓形成與炎癥反應(yīng)聯(lián)系在了一起，PLA已成為評價血小板激活的有效指標(biāo)[3]。雖然影響STEMI患者直接PCI預(yù)后的因素較多，但有關(guān)PLA與STEMI直接PCI患者預(yù)后關(guān)系的研究未見報(bào)道。

本研究利用ROC曲線方法評價PLA對心肌灌注不良的診斷效果，結(jié)果顯示曲線下面積為70.0%，患者血液PLA水平可作為判斷患者術(shù)后心肌灌注情況的指標(biāo)。當(dāng)選取PLA界值為21.10%時，診斷試驗(yàn)具有較高的靈敏度和特異度，分別為61.5%和78.4%。PLA高值組與PLA低值組相比，發(fā)病至介入時間明顯延長，中性粒細(xì)胞比例明顯升高，高敏C反應(yīng)蛋白明顯升高，丙二醛明顯升高，左室射血分?jǐn)?shù)明顯減低，sumSTR明顯降低。對STEMI患者直接PCI后平均17.5個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)PLA高值組MACCE發(fā)生率明顯高于PLA低值組。對PLA高值和低值組的MACCE發(fā)生率進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，發(fā)現(xiàn)PLA高值組的發(fā)病風(fēng)險明顯高于PLA低值組。應(yīng)用Cox回歸模型分析研究多種因素對生存時間的影響發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞比例及PLA升高與MACCE明顯相關(guān)，中性粒細(xì)胞比例及PLA升高增加了STEMI患者直接PCI后的MACCE，說明PLA升高可導(dǎo)致患者的預(yù)后不良。

血小板的活化會導(dǎo)致血栓的形成，并促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而白細(xì)胞活化所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)也會在一定程度上促進(jìn)血栓的形成，造成血栓形成與炎癥反應(yīng)之間的惡性循環(huán)，從而加重PCI后心肌灌注不良，并導(dǎo)致MACCE發(fā)生。本研究中各項(xiàng)結(jié)果均表明PLA可作為判斷STEMI患者PCI后心肌灌注情況的診斷指標(biāo)，并可用來預(yù)測患者PCI后的預(yù)后。降低STEMI患者PLA水平有望成為預(yù)防或改善PCI后心肌灌注不良的新靶目標(biāo)。但本研究為小樣本、單中心的研究分析，我們期待能夠通過開展多中心的大樣本研究及相應(yīng)的基礎(chǔ)研究，來進(jìn)一步明確PLA在STEMI患者直接PCI后預(yù)后預(yù)測等方面所潛在的重要價值。

利益沖突：無