唐毅 柳志紅 方丕華 馬秀平 羅勤 趙智慧 趙青 張洪亮 王勇 楊丹 黃智偉 高柳 金旗 禹雪 熊長(zhǎng)明 倪新海
100037 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院肺血管中心(唐毅、柳志紅、馬秀平、羅勤、趙智慧、趙青、張洪亮、王勇、楊丹、黃智偉、高柳、金旗、禹雪、熊長(zhǎng)明、倪新海);心律失常中心(方丕華)
肺動(dòng)脈高壓作為一種惡性、進(jìn)展性疾病,主要表現(xiàn)為肺血管阻力的進(jìn)行性增加,最終導(dǎo)致右心衰竭和死亡。2015年美國(guó)肺動(dòng)脈高壓REVEAL注冊(cè)登記研究結(jié)果顯示:在存在靶向藥物以及聯(lián)合治療的情況下,動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓患者的5年生存率仍只有61.2%[1],因此早期識(shí)別高危的肺動(dòng)脈高壓患者并給予合理的治療方案顯得尤為重要。目前,尚無(wú)單一指標(biāo)可以很好地預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后,而近年來(lái)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)以及預(yù)后方面顯示出明顯的優(yōu)越性[2]。
既往研究表明,峰值攝氧量、通氣效率、無(wú)氧閾等心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)可以很好預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓和慢性左心衰竭患者預(yù)后[3-6]。但同時(shí)也有研究表明,在中度和重度體力受限制的慢性左心衰竭患者中,峰值攝氧量的預(yù)測(cè)效力明顯下降,而峰值血壓的預(yù)測(cè)效力明顯增加[7-9]。進(jìn)而出現(xiàn)了一個(gè)新的指標(biāo)—峰值循環(huán)泵功能,其定義為峰值攝氧量乘以峰值收縮壓,可以較峰值攝氧量或心輸出量更好地反映心臟泵功能,在慢性左心衰及先天性心臟病患者的研究中,峰值循環(huán)泵功能在預(yù)測(cè)預(yù)后方面優(yōu)于峰值攝氧量[10-13],且在冠心病和普通人群中峰值循環(huán)泵功能也可以用來(lái)評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度[14-15]。但是在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中,峰值循環(huán)泵功能預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面是否優(yōu)于峰值攝氧量和通氣效率尚未有研究報(bào)道。因此,本文主要目的就是探討峰值循環(huán)泵功能能否預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的長(zhǎng)期預(yù)后。
前瞻性連續(xù)入組2011年1月至2014年1月阜外醫(yī)院新診斷的148例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷是依據(jù)2009年歐洲心臟病協(xié)會(huì)制定的《肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療指南》[16]。排除標(biāo)準(zhǔn):存在行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的相對(duì)或絕對(duì)禁忌證:包括急性肺栓塞、急性主動(dòng)脈夾層、未控制的嚴(yán)重心力衰竭等。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者140例,年齡19~61歲,平均(33±11)歲。男性36例,女性104例。
收集患者臨床資料,包括:心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的主要指標(biāo)(峰值攝氧量、無(wú)氧閾、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值、呼氣末二氧化碳分壓、峰值通氣量、峰值氣體交換率、峰值氧脈搏、峰值功率、峰值收縮壓、峰值舒張壓、峰值心率等)以及人口學(xué)特征、心功能分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)資料、使用藥物等情況。本研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書(shū)。
所有患者均在未接受靶向藥物之前行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing,CPET)(COSMED,意大利)。心肺運(yùn)動(dòng)的操作標(biāo)準(zhǔn)首先是3 min靜息,然后是3 min空踏,接著以5~20 W功率遞增直至患者達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中持續(xù)測(cè)定氣體交換同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的心率、血壓、心電圖、氧飽和度,血壓是每3 min測(cè)量1次以及在峰值運(yùn)動(dòng)的時(shí)候測(cè)量1次。峰值收縮壓定義為在峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)候的收縮壓,如果峰值收縮壓未能測(cè)到,則記錄前1次測(cè)量到的收縮壓,峰值氧耗量定義為患者于峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)平均30 s的氧耗量,峰值循環(huán)泵功能=峰值氧耗量×峰值收縮壓。
患者出院后每3個(gè)月隨訪1次,隨訪一年后每6個(gè)月隨訪1次。每次隨訪記錄患者的病情變化、心功能、使用藥物及不良反應(yīng)、死亡或者肺移植的原因及具體時(shí)間。主要心血管事件定義為:肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的死亡或肺移植。死于其他疾病或者失訪的患者定義為刪失事件。
140例患者中,73例患者心功能為Ⅰ~Ⅱ級(jí),67例患者心功能為Ⅲ~Ⅳ級(jí),平均肺血管阻力(12.9±6.8)woods,平均心指數(shù)(2.8±0.9)L·min-1·m-2,137例(97.8%)接受單藥治療 (表1)。
表1 140例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的基線情況
在平均隨訪(42±14)個(gè)月的過(guò)程中,24例(17.1%)患者死于肺動(dòng)脈高壓右心衰竭,1例(0.7%)患者進(jìn)行肺移植,3例(2.14%)患者失訪,1例(0.7%)患者死于腦腫瘤。表2顯示:與無(wú)事件組患者相比,主要心血管事件組(死亡或肺移植)患者組心功能更差、峰值氧耗量和峰值收縮壓更低、收縮壓變化更小、通氣效率更差(表現(xiàn)為分鐘通氣量/二氧化碳排出量升高,呼氣末二氧化碳分壓降低),而峰值循環(huán)泵功能也明顯降低。
2.3峰值循環(huán)泵功能與預(yù)后
見(jiàn)表3。單因素分析結(jié)果表明:峰值攝氧量、無(wú)氧閾、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值、呼氣末二氧化碳分壓、峰值功率、峰值收縮壓、收縮壓變化值、心率變化值、峰值循環(huán)泵功能、肺血管阻力、心指數(shù)、WHO心功能分級(jí)均與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后相關(guān)(均為P<0.05)。為了避免共線性的影響,我們只將峰值攝氧量、無(wú)氧閾、分鐘通氣量與二氧化碳排出量比值、峰值功率、收縮壓變化值、心率變化值、峰值循環(huán)泵功能、肺血管阻力、心指數(shù)、WHO心功能分級(jí)納入多因素模型中,多因素Cox分析結(jié)果表明:峰值循環(huán)泵功能是唯一可以獨(dú)立預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo),在校正年齡、性別和體重指數(shù)后,峰值循環(huán)泵功能仍是唯一可以獨(dú)立的預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo)(χ2=9.95,P<0.002,RR:0.99,95%CI:0.99~0.99)。
受試者工作特征曲線分析表明:峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1和 峰值攝氧量 ≤11.5 ml·kg-1·min-1是最佳截點(diǎn)值,峰值循環(huán)泵功能最大曲線下面積(AUC)是0.69,敏感度:96%,95%CI:79.6%~99.9%,特異度:36.5%,95%CI:27.7%~46.0%(P<0.001),峰值攝氧量最大曲線下面積(AUC)是0.68,敏感度:64%,95%CI:42.5%~82.0%,特異度:70.4%,95%CI:61.2%~78.6%(P<0.001)。
Kaplan-Meier曲線分析表明峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者5年生存率明顯劣于峰值循環(huán)泵功能>1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者 (75.3%比97.7%,P< 0.001),其發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高(HR:12.7,95%CI:1.7~94.2)(圖1)。同樣,峰值攝氧量≤11.5 ml·kg-1· min-1的患者5年生存率也明顯劣于峰值攝氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者(68%比90%,P<0.002),且發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高(HR4.59,95%CI:1.9~10.8)(圖2)。進(jìn)一步分析表明,在峰值攝氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者中,峰值循環(huán)泵功能>1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者5年生存率仍優(yōu)于峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者(97.7%比82.6%,P<0.05)(圖3)。
表2 兩組患者的基線情況比較
表3 單因素和多因素Cox分析
圖2 峰值攝氧量(PeakVO2)大于和小于11.5 ml·kg-1· min-1 兩組患者的生存曲線
圖3 三組患者生存曲線的比較
本研究中我們?cè)u(píng)價(jià)了心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)各個(gè)參數(shù)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,我們的研究結(jié)果表明峰值循環(huán)泵功能是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),優(yōu)于峰值攝氧量以及通氣效率,進(jìn)一步我們發(fā)現(xiàn)峰值循環(huán)泵功能小于1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者較大于1 737.5 mmHg·ml O2·kg-1·min-1的患者發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加12.7倍,且在峰值攝氧量>11.5 ml·kg-1·min-1的患者中,峰值循環(huán)泵功能>1 737.5 mmHg·ml O2·kg-1·min-1的患者5年生存率仍優(yōu)于峰值循環(huán)泵功能≤1 737.5 mmHg·mlO2·kg-1·min-1的患者,我們的結(jié)果證實(shí)了峰值循環(huán)泵功能在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(慢性右心衰竭)患者中具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值,與Cohen-Solal[10]和Giardini等[12]在慢性左心衰竭和先天性心臟病患者的研究結(jié)果一致。
心臟的主要功能在于泵血,從而為組織細(xì)胞代謝提供氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),心臟在這個(gè)泵血的過(guò)程中所釋放的機(jī)械能不僅用于射出一定容積的血量(心輸出量)而且還用于維持外周血壓[17],Malhotra等[6]證實(shí)峰值攝氧量可反映峰值心輸出量,能夠很好預(yù)測(cè)慢性左心衰竭患者的預(yù)后。 Kallistratos等[18]研究證實(shí)峰值收縮壓在維持組織灌注和細(xì)胞代謝方面同樣具有重要作用,也是左心衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),而Cohen-Solal和Giardini等研究認(rèn)為峰值循環(huán)泵功能(峰值循環(huán)泵功能=峰值氧耗量×峰值收縮壓)這個(gè)指標(biāo)有機(jī)地結(jié)合了心輸出量和外周血壓,能更好地反映心臟泵功能,優(yōu)于單獨(dú)的峰值氧耗量和峰值收縮壓,其研究結(jié)果也支持這一理論[10,12]。
對(duì)于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者,由于右心室后負(fù)荷增高從而導(dǎo)致右室壁張力增加,收縮期和(或)舒張期的血壓下降均可導(dǎo)致右室心肌缺血從而引起或加重右室功能衰竭[5]。Wensel等[5]證實(shí)峰值攝氧量和峰值收縮壓兩個(gè)指標(biāo)均是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),然而也有研究認(rèn)為峰值收縮壓在多因素模型中不是肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。我們的研究創(chuàng)新之處在于在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中評(píng)價(jià)了峰值循環(huán)泵功能這個(gè)指標(biāo),它結(jié)合了峰值攝氧量和峰值收縮壓這兩個(gè)均具有預(yù)后意義的指標(biāo),能更好地反映心臟功能。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰值循環(huán)泵功能是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。
Osada等[7]在慢性左心衰竭患者的研究結(jié)果表明,在峰值氧耗量低的患者中,峰值血壓低的患者預(yù)后劣于峰值血壓高的患者。而我們的研究發(fā)現(xiàn),峰值氧耗量低的患者峰值循環(huán)泵功能均低,相反,在峰值氧耗量高的患者中,峰值循環(huán)泵功能低的患者預(yù)后劣于峰值循環(huán)泵功能高的患者。這在臨床上提示我們對(duì)于峰值氧耗量高的患者,我們?nèi)孕枰P(guān)注患者的峰值收縮壓,也就是對(duì)于峰值氧耗量高的患者,如果峰值收縮壓低,其峰值循環(huán)泵功能也低,患者預(yù)后相對(duì)于也差。雖然我們研究發(fā)現(xiàn)峰值循環(huán)泵功能這個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)預(yù)后方面其特異性低,但是其敏感性高,其臨床意義在于對(duì)于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓這種死亡率高,預(yù)后差的疾病,通過(guò)獲得患者的峰值循環(huán)泵功能可以早期發(fā)現(xiàn)高?;颊?,從而采取早期強(qiáng)化治療,起始聯(lián)合治療等措施改善患者預(yù)后。至于峰值收縮壓在左心衰竭和右心衰竭預(yù)后意義的上述差異可能與兩種不同類(lèi)型的心力衰竭有關(guān),因?yàn)槲覀兗韧难芯恳舶l(fā)現(xiàn)左心衰竭和右心衰竭患者在運(yùn)動(dòng)能力和肺功能方面也存在差異[19-20]。
本研究不足之處:首先,本研究是一個(gè)單中心的研究,樣本量相對(duì)較少,其次,通過(guò)導(dǎo)管有創(chuàng)測(cè)得的峰值心輸出量并乘以峰值平均壓得出的峰值心泵功能是評(píng)價(jià)心臟功能的金標(biāo)準(zhǔn),因其需要在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下通過(guò)有創(chuàng)導(dǎo)管獲得,本研究未能獲取該指標(biāo)并與無(wú)創(chuàng)獲得的峰值循環(huán)泵功能進(jìn)行比較。
峰值攝氧量和峰值收縮壓可以預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后,而峰值循環(huán)泵功能,其有機(jī)結(jié)合了峰值攝氧量和峰值收縮壓,能更好地反映心臟泵功能,其優(yōu)于峰值攝氧量、峰值收縮壓和通氣效率,可以更好地預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。
利益沖突:無(wú)