扇貝多肽的作用及其機(jī)制

魏婷婷+侯玉+宗雅麗+馬敬芝+楊俊麗+崔龍波

摘 要：綜述扇貝多肽（PCF）在抑制紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能以及作為抗氧化劑保護(hù)細(xì)胞等方面的作用，簡(jiǎn)述其對(duì)細(xì)胞增殖周期的影響，并探討PCF發(fā)揮這些作用的生物學(xué)機(jī)制。

關(guān)鍵詞：扇貝多肽；細(xì)胞凋亡；免疫；抗氧化

扇貝多肽（polypeptide from Chlamys fareri，PCF）是利用現(xiàn)代海洋生物工程技術(shù)從櫛孔扇貝中提取的水溶性小分子多肽，氨基酸序列為 Pro-Asn-Thr-Hyl-Ser-Cys-Arg-Gly。與傳統(tǒng)人工合成的抗氧化劑和大分子化合物相比，它具有相對(duì)分子質(zhì)量小（Mr=879）、水溶性強(qiáng)和致敏性低的特點(diǎn)[1]。作為一種新興海洋活性物質(zhì)，PCF引起了眾多科研工作者的注意，根據(jù)他們的研究結(jié)果，本文從抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化等方面對(duì)扇貝多肽的作用及其作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期為相關(guān)藥物以及化妝品等的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)，使PCF得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用。

1 PCF可抑制紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

紫外線（UVB）對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷明顯，誘導(dǎo)出現(xiàn)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。已有研究表明經(jīng)UVB輻射的小鼠其表皮變薄，成纖維細(xì)胞數(shù)量減少，表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均有空泡形成，真皮的成纖維細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)囊泡狀擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，高爾基體等細(xì)胞器減少，線粒體膜受損、嵴斷裂，有的可見(jiàn)細(xì)胞核固縮，通過(guò)彗星電泳可檢測(cè)有DNA鏈的斷裂[2]。但經(jīng)過(guò)UVB和PCF共同處理后，表皮的厚度和成纖維細(xì)胞的數(shù)量均有所增加，超微結(jié)構(gòu)顯示細(xì)胞結(jié)構(gòu)明顯改善，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，DNA鏈斷裂程度減輕[3]。由此可推斷， PCF能夠在一定程度上抑制紫外線誘導(dǎo)的損傷和細(xì)胞凋亡。

PCF通過(guò)影響細(xì)胞凋亡通路抑制細(xì)胞凋亡，目前探索到PCF所影響的信號(hào)通路如下。

1.1 死亡受體通路（Fas-FADD-caspase-8通路）

在死亡受體起始的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中，死亡受體（Fas）的交聯(lián)使得接頭分子（FADD）通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域的相互作用被募集到死亡受體的胞內(nèi)區(qū)，caspase-8（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8）通過(guò)死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域的相互作用結(jié)合到FADD上，二聚化的caspase-8通過(guò)自身切割而被活化，活化的caspase-8又可以去裂解并活化效應(yīng)caspase，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。李丙華等[4]的研究表明，UVB照射引起Fas和FADD的表達(dá)增加及caspase-8的活化，引發(fā)細(xì)胞凋亡，而PCF可通過(guò)抑制 Fas和FADD的表達(dá)及caspase-8的活化從而抑制紫外線誘導(dǎo)的HaCaT（人永生化表皮）細(xì)胞凋亡。

1.2 線粒體內(nèi)源性凋亡通路

1.2.1 Bax / Bcl-2通路 Bcl-2（B淋巴細(xì)胞瘤-2基因）家族蛋白主要通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體外膜的通透性來(lái)調(diào)控細(xì)胞凋亡，Bax和Bak是Bcl-2家族中的多結(jié)構(gòu)域蛋白，它們能導(dǎo)致線粒體外膜通透化。與此同時(shí)，Bax和Bak的活化及其功能會(huì)被Bcl-2家族的抗凋亡成員（如Bcl-2等）所抑制，從而抑制外膜通透化及細(xì)胞凋亡。因此，Bax/Bcl-2的比值對(duì)細(xì)胞至關(guān)重要，它決定著細(xì)胞受到刺激后是發(fā)生凋亡還是幸存。實(shí)驗(yàn)[5]表明，PCF可通過(guò)增強(qiáng)Bcl-2蛋白表達(dá)，抑制Bax蛋白表達(dá)來(lái)抑制UVB輻射誘導(dǎo)的小鼠胸腺細(xì)胞的凋亡。

1.2.2 Smac-XIAP-caspase-3通路 凋亡蛋白抑制劑（IAPs）家族是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一類抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）是其中的一種caspases抑制劑[6]。當(dāng)細(xì)胞受到凋亡信號(hào)刺激后，促凋亡蛋白分子（Smac）從線粒體釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與caspases競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合X連鎖凋亡抑制因子的重復(fù)序列，從而使caspases恢復(fù)活性，引發(fā)細(xì)胞凋亡。張?zhí)m蘭等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PCF可呈劑量依賴性地抑制Smac從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，上調(diào) XIAP mRNA的表達(dá)，抑制相關(guān)caspase的活化，從而抑制UVB誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞凋亡。

1.3 活性氧（ROS）相關(guān)通路

1.3.1 ROS-JNK-caspase-3通路 紫外線輻射能導(dǎo)致ROS-JNK-caspase-3級(jí)連反應(yīng)的發(fā)生，從而引起細(xì)胞凋亡。PCF可降低細(xì)胞內(nèi)ROS的含量[7]，提高抗氧化酶的活性，抑制JNK（c-Jun氨基末端激酶）的磷酸化，進(jìn)而使其下游caspase-3的活化被抑制，從而抑制紫外線輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

1.3.2 ROS-細(xì)胞色素C通路 在UVB誘導(dǎo)的HeLa細(xì)胞凋亡中，ROS的生成可引起線粒體膜電位的丟失，線粒體內(nèi)膜上的滲透性通透孔通道開(kāi)放，從而引起細(xì)胞色素 C的釋放，傳遞凋亡信號(hào)。若預(yù)先加入不同劑量的PCF可劑量依賴性降低ROS的水平，進(jìn)而減少線粒體細(xì)胞色素C的釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡[8]。

1.3.3 ASK1-JNK通路 ROS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一個(gè)機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)SK1（凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1），從而引起JNK蛋白活化，使線粒體功能發(fā)生改變進(jìn)而引起caspase活化而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。ASK1是對(duì)氧敏感的MAP-KKK，既可激活MKK3/MKK6-p38，又能激活SEK1-JNK途徑，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。陳海英等[9]發(fā)現(xiàn)，PCF能降低因UVB輻射造成的ROS含量的升高，引起ASK1的降解，升高線粒體膜電位，抑制ASK1-JNK凋亡通路的活化，從而抑制細(xì)胞凋亡。

1.4 MAPKs通路

細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶——絲裂原活化蛋白激酶（APKs）家族包括ERKs、JNK和p38[10]。ERKs是一種胞漿內(nèi)廣泛分布的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)[11]，其所介導(dǎo)的通路的活化具有抗細(xì)胞凋亡的作用。在 MAPKs通路中，紫外線可催化激活JNKs和p38，它們是引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。而PCF可通過(guò)抑制JNKs和P38激酶水平、提高ERKs活性以及降低caspase-3的活化，從而抑制紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10]。endprint

1.5 p38MAPK-HSP27通路

熱休克蛋白27（heat-shock protein，HSP27）為細(xì)胞受損時(shí)產(chǎn)生的高度保守蛋白，是p38 MAPK （p38 mitogen activated protein kinases）的一個(gè)下游底物，在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中具有重要作用，可被p38 MAPK信號(hào)途徑磷酸化，進(jìn)而參與細(xì)胞的凋亡。石少婷等[12]研究表明，PCF可通過(guò)劑量依賴性抑制p38 MAPK的磷酸化活化而阻斷HSP27的磷酸化及其細(xì)胞內(nèi)移位，從而抑制紫外線引起的細(xì)胞凋亡。

1.6 aSMase-JNK信號(hào)通路

酸性鞘磷脂酶（aSMase）通常主要分布于溶酶體、內(nèi)體和細(xì)胞膜的小窩，活化后即與膜融合，使其內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外表面。UVA可誘導(dǎo)細(xì)胞表面aSMase的表達(dá)增多[1]，aSMase可進(jìn)一步引起JNK的活化，PCF對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用是通過(guò)抑制aSMase的表達(dá)從而抑制JNK的活化而實(shí)現(xiàn)的。

1.7 EGFR-ATK-CyclinD1-CDK-4通路

紫外線照射后，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）所在的信號(hào)通路被激活，EGFR表達(dá)迅速增多，EGFR基因序列較之正常組缺失了TAT序列，而插入了CTCTC序列；預(yù)先加入PCF孵育后，雖然仍保留部分CTCTC，但TAT序列被修復(fù)，故PCF在基因水平對(duì)細(xì)胞凋亡起作用[13]。此外，PCF可通過(guò)抑制磷脂酰肌醇-3激酶（ATK）的表達(dá)從而抑制細(xì)胞周期蛋白CyclinD1和周期蛋白依賴激酶4（CDK-4）的活化，抑制紫外線引起的細(xì)胞凋亡[14]。

1.8 c-jun/c-fos和COX-2通路

c-jun和c-fos基因?qū)?xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控具有重要意義，是細(xì)胞凋亡的中間媒介，它們的表達(dá)產(chǎn)物c-jun和c-fos蛋白是激活蛋白1（activator protein1， AP-1）的重要組成部分，研究[15]表明AP-1在介導(dǎo)紫外線誘導(dǎo)的皮膚老化和癌癥中占有重要地位。UVA可誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞內(nèi)c-jun/c-fos和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)，引發(fā)細(xì)胞凋亡，而PCF可通過(guò)抑制AP-1和COX-2的活性來(lái)抑制HaCaT細(xì)胞凋亡。

1.9 TNF-α/TNFR1通路

腫瘤壞死因子（TNF-α）與其受體TNFR1的結(jié)合既可以誘導(dǎo)凋亡信號(hào)，也可以引起抗凋亡信號(hào)，其作用與細(xì)胞核因子NF-κB被活化還是被抑制有關(guān)。紫外線輻射后HaCaT細(xì)胞內(nèi)TNF-α、TNFR1的活化可導(dǎo)致JNK蛋白的激活，活化的TNFR1還可以通過(guò)影響NF-κB的活性及caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)調(diào)控細(xì)胞凋亡過(guò)程。實(shí)驗(yàn)[16]表明PCF可以通過(guò)影響TNF-α/TNFR1的表達(dá)，進(jìn)而抑制下游JNK磷酸化，最終發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。

1.10 TRAIL通路

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（Tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）存在于人體的大多數(shù)器官和細(xì)胞，其誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)與ROS有關(guān)[17]。PCF可直接抑制TRAIL的表達(dá)，或以其抗氧化活性抑制TRAIL凋亡通路。

2 PCF增強(qiáng)機(jī)體免疫功能

目前，在研究PCF對(duì)免疫方面的作用時(shí)，常采用地塞米松（DEX）建立淋巴細(xì)胞的免疫抑制病理模型[18]。DEX可以顯著減弱脾臟和胸腺細(xì)胞的活性，減少免疫細(xì)胞的數(shù)量。

2.1 PCF對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞的影響

PCF對(duì)正常小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞無(wú)明顯影響，但是DEX和FCF共同培養(yǎng)與DEX單獨(dú)培養(yǎng)的細(xì)胞比較，腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能和天然殺傷細(xì)胞的活性均有明顯提高[18]。因此可推斷，對(duì)于免疫力低下的小鼠，PCF可提高機(jī)體非特異性免疫防御能力。

PCF對(duì)于胸腺和脾臟的作用并不完全相同。胸腺是中樞淋巴器官，是培育T淋巴細(xì)胞的場(chǎng)所；而脾臟為外周淋巴器官，是T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后產(chǎn)生免疫反應(yīng)的場(chǎng)所。根據(jù)張彩梅等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，PCF對(duì)DEX處理小鼠的胸腺細(xì)胞形態(tài)學(xué)無(wú)明顯影響，但可以使脾臟白髓組織恢復(fù)正常大小，且淋巴細(xì)胞密集；在另一方面，PCF對(duì)于正常和DEX處理小鼠胸腺各T細(xì)胞亞群無(wú)明顯影響，但可以使脾臟T細(xì)胞亞群中L3T4+和Lyt2+所占的比例明顯升高。由此可推斷， PCF可能主要通過(guò)影響外周成熟免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 PCF對(duì)免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)的影響

PCF還可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)免疫物質(zhì)而影響機(jī)體的免疫能力。刀豆素（ConA）能較好的促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。PCF可以提高因DEX處理而降低的ConA轉(zhuǎn)化能力，但對(duì)于正常的細(xì)胞，PCF沒(méi)有明顯增強(qiáng)ConA轉(zhuǎn)化能力的效果[18]。雌二醇（E2）是機(jī)體中具有廣泛調(diào)節(jié)作用的激素之一，對(duì)免疫功能也具有調(diào)節(jié)作用，可在體內(nèi)抑制免疫細(xì)胞的活性，而PCF可以阻斷E2對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用[20]。

3 PCF的抗氧化作用

PCF可作為抗氧化劑，使細(xì)胞中ROS、丙二醇（MAD）等物質(zhì)減少，還可以提高抗氧化物質(zhì)的活性。車勇良[21]實(shí)驗(yàn)證明，PCF和H2O2共同處理的胸腺細(xì)胞較H2O2單獨(dú)處理的胸腺細(xì)胞，抗氧化酶和非酶抗氧化劑如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、H2O2酶（CAT）及總抗氧化能力（T-AOC）的活性有明顯升高，且在一定范圍內(nèi)有劑量依賴性。PCF的抗氧化作用在不同種氧化損傷模型處理的不同細(xì)胞中普遍存在，如以UVA為損傷模型處理的HaCaT細(xì)胞[22]，以UVB為損傷模型處理的Hela細(xì)胞[23]、HaCaT細(xì)胞[24]中均出現(xiàn)此類現(xiàn)象。

3.1 修復(fù)H2O2損傷的生物膜結(jié)構(gòu)

H2O2是一種強(qiáng)氧化劑，可以使細(xì)胞中MAD的含量升高，MAD是自由基所致的過(guò)氧化物，可以破壞細(xì)胞膜脂，損壞其結(jié)構(gòu)和功能的完整性。PCF可以普遍降低氧化損傷細(xì)胞中MAD的含量，從而抑制了細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化。endprint

另外，PCF還可以通過(guò)升高線粒體膜電位（ΔJm）和Ca2+濃度保護(hù)生物膜[21]。線粒體膜電位的下降可引起線粒體Ca2+外流，Ca2+作為一種重要的細(xì)胞信號(hào)，它的持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中大量的蛋白酶和磷酸酶失活，同時(shí)分解鈣的依賴性蛋白酶和磷酸酶可能被激活，從而引起細(xì)胞骨架的破壞和細(xì)胞膜的損傷。

3.2 抑制P物質(zhì)（SP）的過(guò)度表達(dá)

SP是由感覺(jué)神經(jīng)纖維C受到各種刺激后釋放，作為調(diào)節(jié)皮膚炎癥的遞質(zhì)，另外它還與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡有關(guān)。張玉江等人[25]的研究表明，在無(wú)毛小鼠皮膚氧化損傷和凋亡模型中均存在SP的過(guò)度表達(dá)，PCF對(duì)SP的表達(dá)有抑制作用且存在劑量依賴性。因此可推測(cè)，UVB引起的皮膚氧化損傷與SP的過(guò)度表達(dá)有關(guān)，PCF可以減少SP的表達(dá)量，預(yù)防連續(xù)UVB輻射對(duì)皮膚組織的損傷。

3.3 降低一氧化氮（NO）的產(chǎn)生

NO是細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的高反應(yīng)自由基，由一氧化氮合酶NOS催化產(chǎn)生，也可以由非一氧化氮合酶（iNOS）途徑產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)表明[26]，PCF預(yù)孵的HaCaT細(xì)胞經(jīng)UVB照射后，NO的釋放量低于未預(yù)孵的模型組，說(shuō)明PCF可有效抑制NO的釋放。PCF可能通過(guò)抑制iNOS的表達(dá)，從而抑制NO的生成，但對(duì)于通過(guò)其他途徑釋放NO的抑制，還需通過(guò)進(jìn)一步研究。

3.4 抑制EGFR的過(guò)度表達(dá)

EGFR是一種跨膜蛋白，其胞外區(qū)有上皮生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，其介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化反應(yīng)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中有重要的作用，多種腫瘤細(xì)胞存在EGFR的過(guò)量表達(dá)，因此該途徑被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在連續(xù)UVB輻射無(wú)毛小鼠皮膚氧化損傷病理模型的基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)UVB輻射可使無(wú)毛小鼠突變型EGFR過(guò)度表達(dá)，PCF可以有效減少因輻射而增加的EGFR的表達(dá)量[25]。因此可推斷，PCF可以通過(guò)減少EGFR的表達(dá)量預(yù)防連續(xù)UVB輻射對(duì)皮膚組織的損傷。

4 PCF的其它作用

4.1 抑制UVB導(dǎo)致的人皮膚成纖維細(xì)胞周期阻滯

實(shí)驗(yàn)證明，UVB可以使人皮膚成纖維細(xì)胞ROS含量上升，誘導(dǎo)p53蛋白表達(dá)，使p21Cip1（周期蛋白依賴激酶抑制因子）分子表達(dá)明顯升高；加入PCF后，ROS、p53蛋白和p21Cip1分子的表達(dá)均受到抑制[27]。p21Cip1分子是p53蛋白的下游靶分子，對(duì)細(xì)胞周期有負(fù)調(diào)控作用，可導(dǎo)致細(xì)胞G1期阻滯，而ROS是激活p53蛋白物質(zhì)之一。因此可以推斷，PCF通過(guò)清除ROS、抑制p53蛋白的表達(dá)緩解人皮膚成纖維細(xì)胞周期阻滯。

4.2 促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化

實(shí)驗(yàn)證明，一定濃度的PCF可以明顯促進(jìn)新西蘭兔骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BM-SCs）在體外的增殖，達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)的效果[28]。另外，PCF還可以促進(jìn)人臍血干細(xì)胞的的分化[29]。

5 展望

PCF是一種新興的海洋活性物質(zhì)，相比于傳統(tǒng)人工合成的大分子多肽，其具有毒性低、來(lái)源廣的特點(diǎn)，因此近年來(lái)引起研究者的注意。目前已取得一些進(jìn)展與突破，主要是在細(xì)胞保護(hù)方面，提供了細(xì)胞損傷的修復(fù)及防治方法。同時(shí)，海洋蛋白經(jīng)酶解后有溶解性強(qiáng)、乳化性高、流動(dòng)性增加等特點(diǎn)，使PCF在化食品、藥物、化妝品等方面有著十分廣闊的開(kāi)發(fā)與利用前景[30]。其與相應(yīng)藥物聯(lián)用后的抑瘤作用更是為腫瘤輔助藥物的研發(fā)提供了新思路，充分體現(xiàn)出其潛在而巨大的社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益。當(dāng)然，現(xiàn)在對(duì)PCF的研究是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，未來(lái)對(duì)其進(jìn)行綜合研究將會(huì)對(duì)相關(guān)行業(yè)的現(xiàn)狀帶來(lái)巨大改善。

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Effects and mechanism of polypetide from Chamys farreri

WEI Ting-ting，HOU Yu，ZONG Ya-li，Ma Jing-zhi，Yang Jun-li，CUI Long-bo

（College of Life Sciences，Yantai University，Yantai 264005，China）

Abstract：Polypeptides from Chlamys farreri （PCF） is an solvable antioxidative peptide. The functions of PCF were summerized， including inhibiting apoptosis caused by UVB， boosting immunity and inhibiting the oxidative damages as antioxidants. The role of PCF in the proliferation cycle was also outlined and the mechanism of actions of PCF was analyzed.

Key words：Polypetide from Chamys farreri； apoptisis； immunity； antioxidationendprint