心臟再同步化治療在心力衰竭中的應(yīng)用

周勝軍 楊玉雯

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是心內(nèi)科治療學(xué)上的難題，也是心血管病的主要死亡原因之一。心力衰竭(心衰)在總?cè)巳褐械陌l(fā)病率約為0.4% ～2%，隨年齡增大而明顯增多，由于全球人口老齡化的進(jìn)展，心衰的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。每年約有300萬人受到CHF的折磨，預(yù)計(jì)到2016年，≥65歲老年人中CHF的發(fā)病患者數(shù)將增加50%以上。盡管各種減輕心臟的前、后負(fù)荷及增加心臟收縮力、減少心室重構(gòu)的藥物即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、利尿劑等的應(yīng)用已使慢性CHF患者的生存期及生活質(zhì)量得到較大改善，但紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者的預(yù)后仍很差。心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)是近十余年來備受關(guān)注的治療CHF的新方法。它是借助于起搏技術(shù)使患者嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯或心室內(nèi)傳導(dǎo)功能障礙恢復(fù)原固有心臟循環(huán)同步狀態(tài)的方法[2]。已有多項(xiàng)大規(guī)模、多中心臨床研究證實(shí)CRT治療慢性心衰的安全性和有效性[3]。

1 CRT治療心衰的機(jī)制

1.1 CHF 病理生理特點(diǎn)[4]

1.1.1 心臟的電-機(jī)械失同步:研究表明，體表心電圖QRS波群時(shí)限是反映心室收縮不同步性的重要指標(biāo)，發(fā)生心衰時(shí)房室傳導(dǎo)阻滯及室內(nèi)傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致PR間期延長、QRS間期增寬及左束支傳導(dǎo)阻滯，使心臟電-機(jī)械收縮不協(xié)調(diào)，心室肌的活動(dòng)失去原有的同步性，出現(xiàn)收縮期左房室瓣反流，舒張期充盈時(shí)間縮短，局部心肌灌注減少，心室的收縮及舒張功能損傷加劇，心排血量降低。

1.1.2 心律失常:CHF患者由于各種原因使整體或局部心肌功能減退，正常組織逐漸被纖維組織取代，沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)發(fā)生異常，導(dǎo)致過緩性和快速性心律失常的發(fā)生，而這些心律失常常誘發(fā)CHF加重，甚至促發(fā)心臟猝死。

1.1.3 間隔部運(yùn)動(dòng)障礙:室內(nèi)傳導(dǎo)延遲時(shí)左心室激動(dòng)被延遲，而間隔部激動(dòng)不延遲，二者不匹配導(dǎo)致間隔部運(yùn)動(dòng)障礙和左束支傳導(dǎo)阻滯患者出現(xiàn)反常室壁運(yùn)動(dòng)，削弱了間隔部對(duì)左心室心排血量的貢獻(xiàn)。

1.2 CRT治療CHF的機(jī)制 心室再同步化治療心衰的機(jī)制多種而復(fù)雜，其中重要并已達(dá)共識(shí)的幾個(gè)機(jī)制:(1)雙心室起搏使左右心室同步收縮，消除了室間隔的反常運(yùn)動(dòng)，從而改善心室的收縮功能增加每搏排出量。另外，當(dāng)心房同步雙心室起搏時(shí)，左右心室同步激活，左心室可以完全收縮并早一些進(jìn)入舒張期，從而使左心室充盈早期和晚期均得到改善，充盈時(shí)間增加。超聲心動(dòng)圖上可以看到二尖瓣血流E波和A波重新分開，不再融合[5]。(2)減少二尖瓣反流:目前認(rèn)為心衰患者二尖瓣反流的實(shí)質(zhì)是左心房與左心室機(jī)械活動(dòng)不同步狀態(tài)造成的。應(yīng)用雙腔起搏時(shí)，重新設(shè)置、調(diào)整左心房與左心室的電與機(jī)械活動(dòng)的同步順序，減少二尖瓣的反流，使得血流動(dòng)力學(xué)“惡性循環(huán)”的情況發(fā)生改變，從而使左心房、左心室的機(jī)械活動(dòng)重新同步。另外，左心室的收縮協(xié)調(diào)性改善，尤其是乳頭肌功能的改善，也是減少二尖瓣反流的重要因素。(3)拮抗左室重構(gòu):CRT使心臟整體活動(dòng)再同步化，從而增加左心室前負(fù)荷、減少舒張期二尖瓣反流MR;改善心室收縮的協(xié)調(diào)性及減少房室瓣反流。同時(shí)還具有抗心律失常的作用。拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、交感神經(jīng)興奮，使可加重心室重塑的一系列因子釋放減少。(4)糾正電和機(jī)械功能延遲耦聯(lián)的現(xiàn)象[6]:CRT使臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)到除耦聯(lián)和脫耦聯(lián)外，還存在著電與機(jī)械活動(dòng)的延遲耦聯(lián)，這是指病態(tài)心肌的電與機(jī)械活動(dòng)的耦聯(lián)間期＞60 ms，因而心室各部分電活動(dòng)可能處于同步狀態(tài)，除極形成的QRS波時(shí)限正常，但延遲耦聯(lián)的機(jī)械活動(dòng)可能病理性延遲，引起階段不同心肌的收縮延遲和不同步。延遲耦聯(lián)部位的心肌經(jīng)再同步化治療后能使整體心功能得到改善。心肌電與機(jī)械延遲耦聯(lián)的理論還能解釋為什么心臟再同步化可使某些QRS波正常的心衰患者獲益。

2 CRT治療的適應(yīng)證

在諸多的心衰非藥物治療新技術(shù)中，CRT治療心衰更令人矚目。在20世紀(jì)90年代起搏器用于心衰治療仍屬禁忌證，到2005年，CRT治療心衰已成為Ⅰ類適應(yīng)證，證據(jù)水平為A級(jí)，其療效不斷被臨床研究所證實(shí)，已成為藥物難治性心衰患者的重要治療手段[7]。2006年根據(jù)ACC/AHA和ESC的指南，結(jié)合我國的情況，討論并制定了我國CRT治療的適應(yīng)證，并于2009年結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行了修訂。

2.1 2009年我國提出的CRT治療的適應(yīng)證[8]Ⅰ類適應(yīng)證同時(shí)滿足以下條件者可植入有(或無)埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除皽器(ICD)功能的CRT:(1)缺血性或非缺血性心肌病;(2)充分抗心衰藥物治療后，NYHA心功能分級(jí)仍在Ⅲ級(jí)或不必臥床的Ⅳ級(jí);(3)竇性心律;(4)左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%;(5)QRS波時(shí)限≥120 ms。

2.2 Ⅱa類適應(yīng)證 (1)慢性心房顫動(dòng)患者，滿足Ⅰ類適應(yīng)證的其他條件，可行有(或無)ICD功能的CRT治療(多數(shù))患者需結(jié)合房室結(jié)射頻消融以保證有效奪獲雙心室;(2)LVEF≤0.35，符合常規(guī)心臟起搏適應(yīng)證并預(yù)期心室起搏依賴的患者，心功能≥Ⅲ級(jí);(3)LVEF≤0.35，已植入心臟起搏器并心室起搏依賴者，心臟擴(kuò)大及心功能≥Ⅲ級(jí);(4)充分藥物治療后心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)，LVEF≤0.35，QRS時(shí)限≥120 ms。

2.3 Ⅱb類適應(yīng)證 最佳藥物治療基礎(chǔ)上LVEF≤0.35、心功能Ⅰ或Ⅱ級(jí)的心衰患者，在植入永久起搏器或ICD時(shí)若預(yù)期需長期心室起搏可考慮植入CRT。

2.4 Ⅲ類適應(yīng)證 心功能正常，不存在室內(nèi)阻滯者。

3 CRT治療的療效評(píng)價(jià)方法[9]

目前臨床上評(píng)價(jià)CRT治療療效的方法主要有:(1)心電圖測(cè)得的QRS波持續(xù)時(shí)間;(2)心功能分級(jí)及6 min步行距離;(3)生活質(zhì)量評(píng)分;(4)超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo):左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末期直徑、左室舒張末期容積、二尖瓣反流面積等。

除上述常用方法外心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心衰住院率、全因死亡率等亦可作為CRT治療的療效評(píng)價(jià)方法。

4 CRT治療心衰中尚存在爭(zhēng)論的問題

4.1 CRT對(duì)于窄QRS波的心衰患者是否同樣有效 目前，國際上較大的心臟病組織公布的CRT治療的適應(yīng)證中均有QRS波群增寬＞120 ms，而心臟的機(jī)械收縮不同步與電不同步之間并非完全有關(guān)，少數(shù)QRS波時(shí)限明顯增寬的患者，并不存在機(jī)械收縮的不同步，而部分QRS波時(shí)限不增寬的患者，卻存在機(jī)械收縮的不同步，而且在CRT治療心衰的臨床過程中發(fā)現(xiàn)，CRT治療有效的病例可能不伴有治療后QRS波群時(shí)限的縮短[10]。Haghjoo等[11]研究發(fā)現(xiàn)窄QRS波時(shí)限患者中約三分之一具有左室內(nèi)不同步。這些患者在應(yīng)用CRT治療后可以起到同樣的治療效果。因此，心衰患者是否一定伴有QRS波時(shí)限的增寬才是CRT治療適應(yīng)證的問題一直困擾著臨床醫(yī)生。Beshai等[12]研究發(fā)現(xiàn):(治療6月后進(jìn)行對(duì)照)進(jìn)行CRT治療組較對(duì)照組NYHA分級(jí)有更大的改善，而6 min步行試驗(yàn)左室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)及生活質(zhì)量評(píng)分2組之間無顯著差異。Mark等[13]研究表明對(duì) QRS寬度正常和完全性左束支傳導(dǎo)阻滯的患者應(yīng)用雙心室起搏均能實(shí)現(xiàn)再同步化收縮，左室游離壁電激動(dòng)時(shí)間與同步化改善相關(guān)。

4.2 伴房顫的心衰患者能否從CRT治療獲益 房顫和心衰有著許多共同的危險(xiǎn)因子，因此房顫和心衰常常合并存在于同一患者[14]。在心衰患者中，心衰使左房壓力升高，交感神經(jīng)激活，心房間質(zhì)細(xì)胞纖維化等，這些變化均可促使房顫發(fā)作[15]，因此心衰程度越高，伴發(fā)房顫的比例越高。盡管當(dāng)今CRT治療的適應(yīng)證都強(qiáng)調(diào)患者應(yīng)為竇性心律，但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)房顫的患者，是否能夠進(jìn)行CRT治療，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。Upadhyay等[16]發(fā)表的一份有關(guān)房顫患者 CRT治療的前瞻性組群研究的Meta分析表明，無論在癥狀上，還是NYHA心功能分級(jí)、左室重構(gòu)、左室射血分?jǐn)?shù)等預(yù)后指標(biāo)，CRT均可使心衰合并房顫患者受益，而且其治療效果與竇性心律患者相當(dāng)。Tolosana等[17]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于持續(xù)性房顫患者，在接受CRT治療12月后，與竇性心律組相比在心功能及左室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)方面沒有顯著差異，同時(shí)對(duì)于接受CRT治療的患者持續(xù)性房顫是其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來越多證據(jù)顯示:對(duì)于合并房顫的心衰患者，CRT能夠改善心功能，提高LVEF，降低住院率和死亡率。

同時(shí)，亦有研究表明心衰合并房顫的患者進(jìn)行CRT時(shí)，同時(shí)輔以房室結(jié)射頻消融手術(shù)是一種非常重要的手段，與抗心律失常藥物控制心室率相比，能夠降低心衰的死亡率[18]。

4.3 無癥狀左室收縮功能不全或輕度心衰患者能否應(yīng)用CRT治療 目前CRT治療的適應(yīng)證中，主要針對(duì)的是心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)者，而對(duì)于那些早期心衰心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者能否從CRT治療中獲益尚存在爭(zhēng)議。

2008年公布的 REVERSE研究(研究對(duì)象為無癥狀或輕度心衰患者)結(jié)果表明CRT治療對(duì)于減少心功能惡化的比例、改善患者的生活質(zhì)量及活動(dòng)耐力無明顯效果[19]。

而MADIT-CRT研究發(fā)現(xiàn)CRT治療對(duì)輕微癥狀、左室射血分?jǐn)?shù)明顯降低和寬QRS波時(shí)限的患者可降低心衰進(jìn)展的危險(xiǎn)性[20]。REVERSE歐洲亞組分析表明NYHAⅠ～Ⅱ級(jí)患者CRT治療2年，心衰的臨床預(yù)后及左心室功能明顯改善，左心室直徑明顯縮減，證明輕微或無癥狀左心室功能障礙的患者使用CRT治療可顯著阻止心衰的進(jìn)展[21]。Yu等[22]對(duì)植入CRT患者隨機(jī)分為雙室起搏組和右室心尖起搏組，主要研究終點(diǎn)為1年時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)和左室收縮末期容積的變化。該研究表明收縮功能正?；颊撸瑐鹘y(tǒng)右室心尖起搏可導(dǎo)致左室不良重構(gòu)和左室射血分?jǐn)?shù)降低，而雙室起搏可預(yù)防左室收縮功能障礙的發(fā)展。

4.4 CRT患者的篩選是靠心電學(xué)指標(biāo)還是機(jī)械同步指標(biāo) 左室失同步化的評(píng)價(jià)中以心電圖為簡(jiǎn)單、常用的方法，QRS間期一直以來都是評(píng)價(jià)心室不同步的指標(biāo)，也是對(duì)患者進(jìn)行篩選的一項(xiàng)重要指標(biāo)，但它不能完全反映心室機(jī)械收縮活動(dòng)的不同步。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，QRS波間期正常的心衰患者中有約50%經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)存在收縮不同步[23]，亦有臨床研究發(fā)現(xiàn)，QRS波間期正常但實(shí)際存在收縮不同步的患者經(jīng)過CRT治療后同樣可以獲益[24]。而超聲以其無創(chuàng)、方便等特點(diǎn)，在同步化評(píng)價(jià)、篩選CRT治療患者中能夠發(fā)揮重要的作用，成為當(dāng)前較受關(guān)注的評(píng)價(jià)收縮失同步的方法。任衛(wèi)東等[25]研究表明用超聲檢測(cè)心室間機(jī)械不同步可以更好預(yù)測(cè)CRT治療效果。但是，現(xiàn)有超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的研究僅局限于對(duì)單中心試驗(yàn)的事后分析方面，還沒有哪一項(xiàng)心臟超聲指標(biāo)能夠廣泛適用于臨床CRT候選者的篩選，現(xiàn)在指南推薦的臨床標(biāo)準(zhǔn)，包括寬QRS波仍是目前最重要的篩選標(biāo)準(zhǔn)[26-27]。

4.5 心衰合并右束支傳導(dǎo)阻滯(RBBB)患者 CRT已成為伴有QRS波群增寬的中重度心衰患者的有效治療手段，目前大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中RBBB入選患者較少，是否能從CRT治療中獲益也尚存爭(zhēng)議，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，RBBB患者也可能存在左室激動(dòng)延遲，這些患者有可能從CRT治療中益。不過，RBBB患者較左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)患者的CRT反應(yīng)率低，這可能與RBBB患者心臟病變更為嚴(yán)重有關(guān)，應(yīng)用臨床和超聲學(xué)指標(biāo)篩選CRT植入者有助于改善其反應(yīng)率[28]。

5 結(jié)束語

心衰的CRT治療作為藥物治療的輔助和替代，給心衰患者尤其是嚴(yán)重心衰患者帶來了希望。隨著起搏工程學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和起搏技術(shù)的進(jìn)步以及臨床相關(guān)研究，相信CRT治療會(huì)不斷完善。

[1]趙玉生，吳海云.老年人多病因心力衰竭概述[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2009，23(5):324-327.

[2]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，etal.ACC/AHA 2005 guideline upgate for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult[J].Circulation， 2005， 112 (12):e154-e235.

[3]Bristow MR，Saxon LA，Boehmer J，etal.Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure[J].N Engl J Med，2004，350(21):2140-2150.

[4]聶慧娟，黃織春.充血性心力衰竭的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(7):132-1033.

[5]Reumann M，F(xiàn)arina D，Mirir R，etal.Computer model for the optimization of AV and VV delay in cardiac resynulronization therapy[J].Med Biol Eng Comput，2007，45(9):845-854.

[6]郭繼鴻.深入認(rèn)識(shí)心臟再同步化治療心力衰竭的機(jī)制[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2006，20(4):283-284.

[7]Yu CM，Zhang Q，Yip GW，etal.Are left ventricular diastolic function and diastolic asynchrony important determinants of reponse to cardiac resynchronization therapy[J].Am J Cardol，2006，98(8):1083-1087.

[8]張澍，黃德嘉，華偉，等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議(2009年修訂版)[J].中華心律失常學(xué)雜志，2010，14(1):46-58.

[9]張澍，黃從新，黃德嘉，等.心電生理及心臟起搏專科醫(yī)師培訓(xùn)教程[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:642-654.

[10]郭繼鴻.從循證醫(yī)學(xué)看CRT治療適應(yīng)證的進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2007，28(6):832-834.

[11]Haghjoo B，F(xiàn)arjam F.Prevalence of mechanical dyssynchrony in heart failure patients with different QRS durations[J].Pacing Clin Electrophysiol，2007，30(5):616-622.

[12]Beshai JF，Grimm R.The resynchronization therapy in narrow QRS study(RethinQ study):methods and protocol design[J].J Interv Card Electrophysiol，2007，19(3):149-155.

[13]Mark GE，Rhim ES，F(xiàn)eldman AM，etal.Cardiac resynchronization therapy:from creation to evoluationan evidence based review [J].Congest Heart Fail，2007，13(2):84-92.

[14]王景峰.心力衰竭合并心房顫動(dòng)患者的心臟再同步治療[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(4):290-292.

[15]楊健威，李玉冰，李海珍，等.心房顫動(dòng)患者的危險(xiǎn)因素分析[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2010，24(3):229-231.

[16]Upadhyay GA，Choudhry NK，Auricchio A，etal.Cardiac resynchronization in patients with atrial fibrillation，a Meta-analysis of prospective cohort studies[J].Am Coll Cardiol，2008，52(15):1239-1246.

[17]Tolosana JM，Madrid AH，Brugada J，etal.Comparison of benefits and mortality in cardiac resynchronization therapy in patientswith atrial fibrillation versus patients in sinus rhythm(Results of the Spanish Atrial Fibrillation and Resynchronization[SPARE]Study)[J].Am J Cardiol，2008，102(4):444-449.

[18]Gasparini M，Auricchio A，Metra M，etal.Long-term survival in patients undergoing cardiac resynchronization therapy:the importance of performing atrio-ventricular junction ablation in patients with permanent atrial fibrillation [J].Eur Heart J，2008，29(13):1644-1648.

[19]Linde C，Abraham WT，Gold MR，etal.Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms[J].J Am Coll Cardiol， 2008， 52(23):1834-1843.

[20]Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，etal.Cardiac resynchronization therapy for the prevention of heart failure events[J].N Engl JMed，2009，361(14):1329-1333.

[21]Daubert C， Gold MR， Abraham WT，etal. Prevention of disease progression by cardiac resynchronization therapy in patientswith asymptomatic ormildly symptomatic left ventricular dysfunction:insights from the European cohort of the REVERSE(resynchronization reverses remodeling in systolic left ventricular dysfunction)trial[J].J Am Coll Cardiol，2009，54(20):1837-1846.

[22]Yu CM，Chan JY，Zhang Q，etal.Biventricular pacing in patients with bradycardia and normal eject ion fraction [J].N Engl JMed，2009，361(22):2123-2134.

[23]GaspariniM，Mantica M，Galimberti P，etal.Beneficial effects of biventricular pacing in patients with a“narrow” QRS[J].Pacing Clin Electrophysiol，2005，26(1 Pt 2):169-174.

[24]Turner MS，Bleasdale RA，Vinereanu D，etal.Electrical and mechanical components of dyssynchrony in heart failure patients with normal QRS duration and left bundle-branch block impact of left and biventricular pacing[J].Circulation，2006，109(21):2544-2549.

[25]任衛(wèi)東，肖楊杰，馬春燕，等.實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖預(yù)測(cè)心臟再同步化治療長期療效的臨床研究[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，39(9):754-756.

[26]Chung ES，Leon AR，Tavazzi L，etal.Results of the predictors of response to CRT(PROSPECT)trial[J].Circulation，2008，117(20):2608-2616.

[27]宿燕崗，潘文志，葛均波.心臟再同步化治療適應(yīng)證的思考——新近臨床試驗(yàn)的啟示[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2008，22(6):483-485.

[28]丁立剛，華偉.心力衰竭合并右束支傳導(dǎo)阻滯患者心臟再同步化治療現(xiàn)狀[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(4):295-297.