胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

朱登峰 朱松明

·論 著·(臨床研究)

胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

朱登峰 朱松明

目的以D2淋巴結(jié)清掃為主的胃癌治療術(shù)式仍存在爭(zhēng)議，尤其是對(duì)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或僅有第一站以內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人接受D2術(shù)則增加了其創(chuàng)傷程度；能否通過(guò)術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)發(fā)生第一站以內(nèi)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而避免D2淋巴結(jié)清掃，為此，進(jìn)行了這方面的研究。方法收集2012年1月至2014年6月臨床胃癌病例276例，回顧性分析術(shù)前超聲內(nèi)鏡對(duì)腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢查評(píng)估情況，并結(jié)合內(nèi)鏡下活檢標(biāo)本腫瘤常規(guī)病理和免疫病理染色顯示的腫瘤分化程度、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)指標(biāo)E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、N-鈣黏蛋白(N-cadherin)、Twist-1染色，建立胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。將病人根據(jù)手術(shù)切除標(biāo)本獲得的最后淋巴結(jié)分布情況分組，分成第一站以內(nèi)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和超過(guò)第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。結(jié)果淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤6分者，發(fā)生第一站以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是1.14%；評(píng)分≤6分的病人約占總病人數(shù)的31.52%。而評(píng)分>6分的病人發(fā)生第一站以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為37.82%。兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能較好地預(yù)測(cè)第一站以內(nèi)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

胃癌； 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分； 超聲內(nèi)鏡； 上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化

在惡性腫瘤中，胃癌發(fā)病率位居第5位[1]，死亡率居第3位[2]。在我國(guó)和日本等東亞國(guó)家，其發(fā)病率和死亡率更高。在我國(guó)每年約有48.57/10 000人患病，死亡率約為35.60/10 000[3]。據(jù)研究表明，原發(fā)腫瘤所導(dǎo)致的死亡僅占腫瘤所致死亡的10%，大部分病人是死于腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。

眾所周知，淋巴轉(zhuǎn)移是胃癌的主要轉(zhuǎn)移方式。D2淋巴結(jié)廓清術(shù)(D2術(shù))是進(jìn)展期胃癌主要的手術(shù)方式。但有關(guān)D2術(shù)對(duì)預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。近來(lái)一個(gè)RCT研究發(fā)現(xiàn)，D1和D2術(shù)后，5年生存率無(wú)顯著差別[5]。不僅如此，胃癌本身的生物學(xué)特性差別巨大，胃癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差別也十分明顯。對(duì)于沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)或者僅有少量第一站(N1)轉(zhuǎn)移的病人，一味地行D2淋巴結(jié)清掃或有過(guò)度治療之嫌疑[6]。因此，前哨淋巴結(jié)檢測(cè)及其轉(zhuǎn)移規(guī)律的探索[6]和重視淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的研究顯得非常必要[7]。而當(dāng)前包括超聲內(nèi)鏡等臨床影像學(xué)手段對(duì)是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性無(wú)法達(dá)到要求[8]。因此，有研究嘗試其他方法來(lái)更好地確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并指導(dǎo)手術(shù)，如前哨淋巴結(jié)活檢等[6,9]。但目前尚不能較好地滿足臨床需求。分析原因是，胃癌的轉(zhuǎn)移受多種因素影響，如腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、分化程度、腫瘤轉(zhuǎn)移能力等。由此可見(jiàn)，建立一種能綜合上述多種因素的綜合評(píng)分，來(lái)預(yù)測(cè)胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯得很有必要。

通常，胃癌病人術(shù)前一般都需要病理活檢證實(shí)，并對(duì)惡性程度進(jìn)行評(píng)估。超聲內(nèi)鏡術(shù)前可觀察胃癌浸潤(rùn)深度和內(nèi)鏡下胃周區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并日益得到重視。胃癌的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)使之具有更強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。E-鈣黏蛋白(E-cadherin)是上皮細(xì)胞的重要蛋白分子，可以介導(dǎo)上皮細(xì)胞之間的黏附。有研究表明，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，E-cadherin表達(dá)下降并導(dǎo)致癌細(xì)胞的黏附下降[10-11]。N-鈣黏蛋白(N-cadherin)和Twist-1是EMT重要的分子標(biāo)記，其高表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后差密切相關(guān)[12-13]，組織病理活檢可對(duì)與EMT密切相關(guān)的蛋白進(jìn)行檢測(cè)并評(píng)分。因此，探索這些檢測(cè)結(jié)果對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的綜合評(píng)估或有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

收集本院消化內(nèi)科胃鏡檢測(cè)懷疑為胃癌并行超聲內(nèi)鏡觀察浸潤(rùn)深度并記錄，按標(biāo)準(zhǔn)活檢組織行病理檢查。活檢組織證實(shí)為胃癌后入組。排除肝臟和肺轉(zhuǎn)移者、女性卵巢種植轉(zhuǎn)移者。本研究從2012年1月至2014年6月共收集病例276例，其中男性163例，女性113例。年齡29～86歲，平均58.4歲。根據(jù)腫瘤的位置，分為賁門部63例，胃體部89例，胃竇部101，全胃23例。腫瘤大小估測(cè)在內(nèi)鏡下直接進(jìn)行。在超聲內(nèi)鏡檢查中，采用水囊直接接觸法檢查腫瘤浸潤(rùn)深度[14]。胃壁在超聲內(nèi)鏡下分為5層，分別為：第一、二層為黏膜層(m)、第三層為黏膜下層(sm)、第四層為固有肌層、第五層為漿膜和漿膜下層[10]。超聲內(nèi)鏡下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)如下：滿足下面二項(xiàng)或二項(xiàng)以上時(shí)，為超聲內(nèi)鏡下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性：①直徑大于5 mm；②圓形；③淋巴結(jié)內(nèi)低回聲表現(xiàn)；④邊緣光滑。參照第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)內(nèi)鏡下獲得的數(shù)據(jù)賦予分值(表1)[14-15]。

二、活檢組織HE染色確定癌及其分化程度

對(duì)內(nèi)鏡下病變組織行常規(guī)活檢，并予以10%甲醛固定，石蠟包埋，連續(xù)切片后進(jìn)而予以常規(guī)組織學(xué)染色(HE染色)。由資深病理科醫(yī)師讀片判斷病變的良惡性以及分化程度。根據(jù)分化程度的不同予以評(píng)分(表1)。

三、活檢組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色

對(duì)于活檢的組織，同時(shí)進(jìn)行EMT相關(guān)的蛋白N-cadherin、E-cadherin、Twist-1免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)試劑盒購(gòu)自武漢博士德，操作步驟按照說(shuō)明書。一抗均購(gòu)自英國(guó)的Abcam公司，以1∶150比例稀釋；二抗購(gòu)自博士德。原發(fā)灶組織切片行免疫組織化學(xué)染色后，按蛋白表達(dá)程度分為陽(yáng)性和陰性[16]。對(duì)于E-cadherin，以細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性表達(dá)，切片陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>50%為陽(yáng)性；N-cadherin和Twist-1，以細(xì)胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>1%為陽(yáng)性切片[16]。

四、手術(shù)方法及標(biāo)本淋巴結(jié)獲取

入組病人均接受日本胃癌研究會(huì)所推薦的D2淋巴結(jié)清掃的標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)[17]。手術(shù)切除范圍包括近全胃或全胃切除。術(shù)中，對(duì)于浸潤(rùn)漿膜或周圍器官、N2陽(yáng)性(懷疑者行術(shù)中冰凍切片檢查)、或者腫瘤浸潤(rùn)肌層且合并活檢病理提示低分化或EMT相關(guān)因子免疫組織化學(xué)評(píng)分總和大于2分者行擴(kuò)大清掃(D3/D3+)。所有淋巴結(jié)檢測(cè)總數(shù)需≥15枚，實(shí)際摘取淋巴結(jié)數(shù)目為15～42枚，平均18.34枚/例。按照日本胃癌協(xié)會(huì)指定的規(guī)約對(duì)淋巴結(jié)予以分組和分站[17]。每一枚淋巴結(jié)需切3～5片。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS(21.0版)統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Spearman相關(guān)性分析胃鏡活檢組織免疫組織化學(xué)染色與手術(shù)后標(biāo)本免疫組織化學(xué)染色之間的相關(guān)性，各組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)比使用χ2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、胃癌活檢標(biāo)本EMT相關(guān)指標(biāo)E-cadherin、N-cadherin、Twist-1的表達(dá)(圖1)

活檢胃癌標(biāo)本中E-cadherin、N-cadherin和Twist-1的情況見(jiàn)圖1，活檢的胃癌標(biāo)本中也有E-cadherin的表達(dá)下降，N-cadherin和Twist-1表達(dá)升高。我們還將這3個(gè)指標(biāo)在活檢標(biāo)本的陽(yáng)性結(jié)果、手術(shù)切除后標(biāo)本免疫組織化學(xué)染色結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)一致性分別為89.49%、94.56%、93.48%，E-cadherin的rs=0.789，P<0.001；N-cadherin的rs=0.883，P<0.001；Twist-1的rs=0.869，P<0.001(表2)。說(shuō)明活檢標(biāo)本E-cadherin、N-cadherin和Twist-1與EMT相關(guān)的蛋白免疫組織化學(xué)結(jié)果能較客觀地反映腫瘤原發(fā)灶的實(shí)際情況。

表1 胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表

注：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=(ET+ EI+EN)+(HD+HN-cadherin+HE-cadherin+HTwist-1)

圖1 胃鏡活檢胃癌組織和癌旁組織E-cadherin、N-cadherin及Twist-1免疫組織化學(xué)染色 細(xì)胞質(zhì)內(nèi)或(和)細(xì)胞膜顯示棕色染色的為陽(yáng)性胃癌細(xì)胞(×200)

表2 胃鏡活檢標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本免疫組織化學(xué)染色相關(guān)性(例)

二、內(nèi)鏡下的腫瘤指標(biāo)評(píng)分與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

術(shù)后淋巴結(jié)病理檢查結(jié)果分為兩組，一組是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有第一站內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的(A組)；另外一組是有第二或第三站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(B組)。我們僅使用超聲內(nèi)鏡下的評(píng)分(ET+ EI+EN) (表3)，發(fā)現(xiàn)即使內(nèi)鏡下評(píng)分≤1分的病例，也有11.11%(1/9)發(fā)生了第二站以上轉(zhuǎn)移的。而評(píng)分≤2分和≤3分的發(fā)生第二站轉(zhuǎn)移的可能性分別為13.33%(2/15)和13.04%(6/46)。這一結(jié)果說(shuō)明僅用超聲內(nèi)鏡下的評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際手術(shù)后大體標(biāo)本的病理結(jié)果出入較大。

表3 276胃癌病人超聲內(nèi)鏡評(píng)分和實(shí)際淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的對(duì)應(yīng)關(guān)系(例)

注：A組為N0或N1轉(zhuǎn)移；B組為≥N2轉(zhuǎn)移

三、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)病理檢查相關(guān)性

加上內(nèi)鏡活檢組織病理學(xué)染色的評(píng)分，即我們提出的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表4。評(píng)分≤5分的，未發(fā)現(xiàn)第二站以上轉(zhuǎn)移的病例；而評(píng)分≤6分的，其第二站以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率是1.14%(1/88)；如果≤7分，概率則達(dá)到8.33%(10/120)；評(píng)分≤6分的病人約占總病人數(shù)的31.52%(88/276)。用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤6分的病人發(fā)生第一站以內(nèi)轉(zhuǎn)移與評(píng)分>6分的病人比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與手術(shù)標(biāo)本淋巴結(jié)病理檢查相關(guān)性較好。

表4 276胃癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和實(shí)際淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的對(duì)應(yīng)關(guān)系(例)

注：A組為N0或N1轉(zhuǎn)移；B組為≥N2轉(zhuǎn)移

表5 276例胃癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和實(shí)際淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組間的卡方檢驗(yàn)(例)

注：A組為N0或N1轉(zhuǎn)移；B組為≥N2轉(zhuǎn)移

討 論

以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主要轉(zhuǎn)移方式的胃癌，其手術(shù)清掃范圍一直存在爭(zhēng)議。臨床也采取了多種嘗試去研究如何能夠在術(shù)前確定是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而達(dá)到個(gè)體化治療，如通過(guò)注射示蹤劑觀察前哨淋巴結(jié)等，但仍未能很好地解決問(wèn)題。

影響胃癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是多因素的。腫瘤的大小、浸潤(rùn)深度、腫瘤分化程度、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子標(biāo)記等。盡可能綜合以上因素來(lái)分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)才有可能較好地預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

近年來(lái)，超聲內(nèi)鏡已經(jīng)相對(duì)比較普及。在此基礎(chǔ)上，可以對(duì)胃癌的大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行一定程度的估計(jì)。在腫瘤大小中，既往的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)早期胃癌直徑大于3 cm轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。而對(duì)于進(jìn)展期胃癌，直徑大于5 cm的風(fēng)險(xiǎn)較直徑小于5 cm的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。因此，本研究在腫瘤大小評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)選擇上，以5 cm和3 cm作為標(biāo)準(zhǔn)。而對(duì)于超聲內(nèi)鏡下其他參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)則參考第7版AJCC的TNM分期。但是，我們的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，僅靠超聲內(nèi)鏡的數(shù)據(jù)對(duì)第一站以內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的預(yù)測(cè)不能讓人滿意。我們分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)出現(xiàn)偏差的多發(fā)生在腫瘤分化低與轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記陽(yáng)性的病人身上。

鑒于上面的分析，結(jié)合胃癌診斷過(guò)程中活檢標(biāo)本的獲取十分容易這個(gè)特點(diǎn)，我們想能否結(jié)合分析活檢標(biāo)本，從而進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)胃癌第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性？上皮來(lái)源的癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)移時(shí)要發(fā)生表型的變化，如細(xì)胞間的連接減少甚至消失、細(xì)胞極性散失等。這些表型的變化可以概括為EMT。EMT被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制[20]。有研究表明，EMT密切相關(guān)的分子標(biāo)記E-cadherin和N-cadherin與胃癌病人的預(yù)后相關(guān)[21]。Twist-1可以促進(jìn)胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[22]。因此，我們?cè)诔晝?nèi)鏡評(píng)分的基礎(chǔ)上，加上活檢標(biāo)本的腫瘤分化程度和E-cadherin、N-cadherin和Twist-1陽(yáng)性與否的指標(biāo)建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果加上這些指標(biāo)，可以較好地預(yù)測(cè)第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否。重要的是，所預(yù)測(cè)的第一站以內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人可以達(dá)到總病人數(shù)的31.88%。本研究的實(shí)際意義還在于，對(duì)于胃癌手術(shù)來(lái)說(shuō)，其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的第一站是緊貼胃壁的。因此，只要行胃癌手術(shù)，切除第一站淋巴結(jié)既相對(duì)容易，也不會(huì)給病人增加創(chuàng)傷。

當(dāng)然，本研究是單中心、小樣本的回顧性研究，具有一定的局限性。因此，要驗(yàn)證該評(píng)分是否真的具有臨床指導(dǎo)意義，則需要大樣本多中心的研究。而且還需要觀察以評(píng)分為指導(dǎo)的治療對(duì)預(yù)后的影響。

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上海市崇明縣科委基金項(xiàng)目(CKY2016-13)

202150 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院普外科

朱松明，Email:zhusongming2007@126.com

R656.6

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10.3969/j.issn.1003-5591.2017.05.019

2016-04-18)