膽管黏液腺癌的診斷與治療

何俊闖 閆宏憲 田建國 康紅 王劍明

·論 著·(膽道外科專題)

膽管黏液腺癌的診斷與治療

何俊闖 閆宏憲 田建國 康紅 王劍明

目的分析膽管黏液腺癌的診斷與治療。方法回顧分析鄭州大學(xué)人民醫(yī)院2015年5月至2017年7月收治的6例膽管黏液腺癌病人的臨床病理資料，總結(jié)其臨床病理學(xué)特征、診斷及治療方式，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)分析闡述。結(jié)果本組6例病人，男性2例，女性4例，年齡38～67歲，平均52.3歲。主要癥狀為腹痛、發(fā)熱、黃疸。CT及MRI均提示肝內(nèi)外膽管不同程度擴(kuò)張，磁共振胰膽管成像(MRCP)顯示腫瘤在高信號的膽汁襯托下呈結(jié)節(jié)狀、乳頭狀、斑片狀等相對低信號表現(xiàn)。6例病人均行手術(shù)治療，術(shù)后順利出院。隨訪時(shí)間1～27個(gè)月，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月，均存活。結(jié)論膽管黏液腺癌術(shù)前診斷較為困難，MRCP具有明顯的優(yōu)勢，根治性手術(shù)切除是最有效的治療手段。

膽管黏液腺癌； 診斷； 治療

膽管黏液腺癌(mucinous cholangiocarcinoma,MCC)是膽道系統(tǒng)惡性腫瘤中一種少見的病理類型，以腫瘤本身及分泌黏液引起膽道梗阻為主要特征。目前，國內(nèi)外對該病的報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道，對該病的診斷及手術(shù)處理的認(rèn)識仍有不足。故本研究將鄭州大學(xué)人民醫(yī)院肝膽胰腺外科中心2015年5月至2017年7月收治的經(jīng)病理確診的6例膽管黏液腺癌病人的臨床診療過程做一回顧性分析，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，旨在加強(qiáng)對該病診療的認(rèn)識?，F(xiàn)報(bào)告如下。

臨 床 資 料

一、一般資料及診斷

1.一般資料 本中心近2年來收治病理證實(shí)為膽管黏液腺癌6例，占同期經(jīng)手術(shù)治療膽管癌病人的3.5%(6/167)。本組6例病人中男性2例，女性4例，年齡38～67歲，平均52.3歲。主要癥狀為腹痛、發(fā)熱、黃疸，病程為1周至10年。

2.既往病史 例1病人10年前因膽囊結(jié)石行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，6年前因膽管結(jié)石行膽管切開取石+T管引流術(shù)；例2有膽囊結(jié)石病史10余年；例5病人8年前Ⅲb型肝門部膽管癌行根治性切除術(shù)；例6于7年前先后因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)、膽管結(jié)石行膽管切開取石+T管引流術(shù)，2年前發(fā)現(xiàn)肝占位性病變合并肝左葉膽管-胃瘺，行肝左外葉切除+胃部分切除+膽管探查+T管引流術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為膽管黏液腺癌。(表1)

3.實(shí)驗(yàn)室檢查 6例病人均合并不同程度的肝功能異常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)58～186 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)55～231 U/L，血清總膽紅素(TBIL)27～486 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)17～400 μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)376～713 U/L，堿性磷酸酶(AKP)237～486 U/L。腫瘤特異性抗原：腫瘤相關(guān)抗原19-9(CA19-9)為23～182 kU/L，1例癌胚抗原(CEA)水平升高，甲胎蛋白(AFP)均處于正常范圍內(nèi)。4例白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。余實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無特異性改變(表1)。

4.影像學(xué)檢查 6例病人術(shù)前行平掃+動態(tài)增強(qiáng)CT均提示不同程度肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽總管直徑1.5～12 cm，CT發(fā)現(xiàn)腹腔腫大淋巴結(jié)3例。例5病人CT顯示膽腸吻合口上段肝總管囊狀擴(kuò)張，動脈期病變強(qiáng)化不明顯，內(nèi)可見稍高密度影(圖1A)。例6病人CT顯示肝左外葉及膽囊缺如，相應(yīng)處結(jié)構(gòu)紊亂，見肝左葉片狀低密度影，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化。肝內(nèi)膽管及膽總管擴(kuò)張并積氣，膽總管內(nèi)見引流管通向腹外(圖2A)。磁共振胰膽管成像(MRCP)均提示不同程度肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張并異常信號，例5病人膽管內(nèi)可見結(jié)石影(圖1B)，例6病人見肝總管及左內(nèi)葉更低信號影(圖2B)。經(jīng)竇道膽道鏡探查可見膽管腔內(nèi)大量膠凍樣黏液，膽管上皮腸上皮化生，左肝管起始處腺瘤樣組織贅生物突入管腔，左肝管進(jìn)鏡困難。

二、治療與隨訪

6例病人均行手術(shù)治療(表2)。

例1病人術(shù)中見膽總管直徑4 cm，膽管內(nèi)大量膠凍樣黏液，膽管下段可觸及3 cm質(zhì)硬腫物，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)。行胰十二指腸切除術(shù)，病理證實(shí)為膽管黏液腺癌，術(shù)后隨訪27個(gè)月，存活。

例2病人術(shù)中見肝外膽管直徑1.5 cm，膽總管中上段4 cm×3 cm質(zhì)硬腫塊，侵犯膽囊頸部，腹腔可見腫大淋巴結(jié)。行膽囊切除+膽管癌切除+肝腸吻合術(shù)。術(shù)后病理為膽管黏液腺癌，膽囊管旁(12c)淋巴結(jié)陽性。隨訪24個(gè)月，存活。

例3病人術(shù)中見肝總管左肝管起始處2 cm質(zhì)硬腫物，侵犯右肝管起始處，左外葉多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，8、9、12、13a淋巴結(jié)腫大，考慮Ⅲb型肝門膽管癌，行左半肝+左尾狀葉切除+右前/后膽管成型+肝-腸 (Roux-en-Y)吻合術(shù)。術(shù)后病理為膽管黏液腺癌，8組淋巴結(jié)陽性。隨訪12個(gè)月，復(fù)查CT未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

例4病人術(shù)中見肝外膽管囊狀擴(kuò)張，12 cm×8 cm，梭形改變，膽管下段腔內(nèi)可觸及質(zhì)硬多發(fā)腫物，位置固定，較大者1.5 cm。行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理為膽管黏液腺癌，13a組淋巴結(jié)陽性。

例5病人術(shù)中見原肝-腸吻合口上方膽管囊狀擴(kuò)張，內(nèi)有含膿液膠凍樣黏液及結(jié)石數(shù)枚，切除原吻合口及囊性病變，右前/后/尾狀葉膽管成型后重新行肝膽管-空腸吻合。病理為膽管黏液腺癌(圖1C、D)；免疫組化：尾型同源轉(zhuǎn)錄因子(CDX-2)(-)，細(xì)胞角蛋白抗原19(CK19)(+),CK20(-)，CK7(+)，細(xì)胞增殖抗原標(biāo)志物Ki67(+5%),黏蛋白1(Mucin-1)(+)，Mucin-2(-)，絨毛蛋白(Villin)(+)，CEA(+)。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

例6病人術(shù)中見腹腔粘連嚴(yán)重，膽總管直徑4 cm，肝左內(nèi)葉表面凹凸不平，質(zhì)硬。行左內(nèi)葉連同肝外膽管切除，肝右前/后葉膽管成型后行肝膽管-空腸吻合。病理為膽管黏液腺癌(圖2C、D)；免疫組化：CDX-2(+),CK19(+),CK20(部分+),Ki67(+5%),Mucin-1(+),Mucin-2(+),Villin(+),CEA(+)。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

表1 6例膽管黏液腺癌病人術(shù)前資料

注：TBIL.總膽紅素；DBIL.直接膽紅素；CA19-9.腫瘤相關(guān)抗原19-9

圖1 例5病人影像學(xué)及病理資料 1A.CT提示膽腸吻合口上段肝總管囊狀擴(kuò)張,動脈期病變強(qiáng)化不明顯,內(nèi)可見稍高密度影;1B.MRCP提示肝總管囊腫并異常信號,考慮膽總管囊腫并結(jié)石可能;1C、1D.肝門部膽管組織病理:見膽管黏液腺癌組織(HE染色,×200)。免疫組化:尾型同源轉(zhuǎn)錄因子(CDX-2)(-),細(xì)胞角蛋白抗原19(CK19)(+),CK20(-),CK7(+),細(xì)胞增殖抗原標(biāo)志物Ki67(+5%),黏蛋白1(Mucin-1)(+),Mucin-2(-),絨毛蛋白(Villin)(+),CEA(+) 圖2 例6病人影像學(xué)及病理資料 2A.CT提示肝左葉片狀低密度影,增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化,肝內(nèi)膽管及膽總管擴(kuò)張并積氣;2B.MRCP示左內(nèi)葉及肝外膽管不均質(zhì)低信號,肝總管及左內(nèi)葉更低信號影;2C、2D.病理:低級別黏液腺癌(HE染色,×200)。免疫組化:CDX-2(+),CK19(+),CK20(部分+),Ki67(+5%),Mucin-1(+),Mucin-2(+),Villin(+),CEA(+)

表2 6例膽管黏液腺癌病人手術(shù)資料

討 論

膽管黏液腺癌是膽管細(xì)胞癌的一種較為罕見的特殊病理類型[1]，與其他組織部位的黏液腺癌一樣，是以腫瘤組織分泌大量的胞外黏液為特征。膽管黏液腺癌有兩種組織學(xué)類型，一種表現(xiàn)為腺體擴(kuò)張、分泌黏液，覆以杯狀細(xì)胞及輕到中度的核異型性；另一種以大量黏液圍繞的小團(tuán)簇腫瘤細(xì)胞為特征，有時(shí)兩者兼有[2]。有報(bào)道稱膽管黏液腺癌由膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB)演變而來[3]。IPNB以突出于膽管腔內(nèi)的易碎乳頭狀增生及大量黏液分泌為其病理學(xué)特征，與胰腺的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤相似。一旦IPNB成侵襲性生長，可轉(zhuǎn)變?yōu)楣軤钕侔┗蝠ひ盒韵侔?。IPNB以腸道表型(Mucin-2+ /Cytokeratin20+)為特征，其演變的膽管管狀腺癌或黏液性腺癌可表達(dá)Mucin-1[1,3]。本組6例病人Mucin-1均呈陽性表達(dá)，Mucin-2/Cytokeratin20陽性者5例，與先前報(bào)道一致。

查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，膽管黏液腺癌的報(bào)道多為中國、日本和韓國等亞洲國家，推測亞洲人種更易罹患此病，可能與該區(qū)域膽石癥發(fā)病率較高有關(guān)[1,4]。Zen等[4]報(bào)道在因肝內(nèi)膽管結(jié)石行手術(shù)治療的110例病人中發(fā)現(xiàn)9例膽管黏液腺癌。本組6例病人中4例合并膽道結(jié)石，另外2例病人膽道亦呈慢性炎癥改變。有報(bào)道稱膽道結(jié)石與慢性炎癥是IPNB[5]及膽管癌[6]發(fā)生的高危因素，這個(gè)危險(xiǎn)因素應(yīng)該同樣適用于膽管黏液腺癌。膽道結(jié)石、慢性炎癥、蛔蟲等因素的慢性刺激，可導(dǎo)致膽管上皮增生、不典型增生，最終導(dǎo)致局部癌變。

與普通膽管腺癌一樣，CA19-9與CEA也用于膽管黏液腺癌的診斷。有報(bào)道CA19-9水平>100 kU/L時(shí)診斷膽管癌的敏感性為53%，而CEA盡管常用于膽管癌的檢測，其敏感性與特異性大不如CA19-9[7-8]。本組病人中CA19-9水平>100 kU/L者3例，其對膽管黏液腺癌診斷的敏感性為50%。有報(bào)道CEA對膽管黏液腺癌診斷的敏感性為54.5%[1]，但本組只有1例(16.7%)病人血CEA水平升高，并伴有病理組織中CEA免疫組化陽性表達(dá)，其對膽管黏液腺癌的診斷價(jià)值還有待于進(jìn)一步評估。

影像學(xué)檢查方面，由于膽管黏液腺癌常合并結(jié)石、炎癥及膽管纖維化，容易掩蓋膽管癌的超聲征象；另外，由于病變的范圍、程度不同，腫塊可能會呈現(xiàn)高回聲或低回聲及其他異?；芈暤谋憩F(xiàn)[1,9]。所以，彩超對膽管黏液腺癌診斷的敏感性較差，可作為篩選及術(shù)后復(fù)查。而膽管黏液腺癌在CT及MRI的表現(xiàn)相對比較一致。在CT上主要表現(xiàn)為病灶周圍多個(gè)囊性腫塊，囊壁厚薄不均，動態(tài)增強(qiáng)腫瘤外周可強(qiáng)化或不強(qiáng)化[1,10]。T2W MRI影像上，由于大量黏液的影響，病灶可表現(xiàn)為極強(qiáng)的高信號團(tuán)塊[11]。MRCP顯示腫瘤在高信號的膽汁襯托下呈結(jié)節(jié)狀、乳頭狀、斑片狀等相對低信號，部分黏液與膽汁呈現(xiàn)分層征象是膽管黏液腺癌MRCP的特征表現(xiàn)[10]。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)及經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)(PTCD)，因大量黏液對造影劑產(chǎn)生干擾，很難提供對診斷有價(jià)值的信息。經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡檢查(PTCS)可較好地明確梗阻原因并準(zhǔn)確定位腫瘤，但可能引起腫瘤沿針道轉(zhuǎn)移這一嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生。

膽管黏液腺癌的首選治療方式仍然是手術(shù)治療。手術(shù)方式應(yīng)該根據(jù)病變部位制定“個(gè)體化”的手術(shù)方案，力爭完全切除病灶，建立通暢的膽道引流。對于難以根治性切除或病人身體情況難以耐受手術(shù)時(shí)，可選擇PTCD或經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(ENBD)引流膽汁，解除黃疸。本組6例病人術(shù)后隨訪恢復(fù)可，未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Sasaki等[12]認(rèn)為，膽管黏液腺癌與IPNB相比，腫瘤生長更加迅速，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且預(yù)后更差。而Zen等[4]在110例因肝內(nèi)膽管結(jié)石手術(shù)治療的病人中發(fā)現(xiàn)19例IPNB，其中，病理證實(shí)為膽管黏液腺癌9例，均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此認(rèn)為，膽管黏液腺癌與其他類型的膽管癌相比，惡性程度較低。施洋等[10]對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(6例)和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(7例)膽管黏液腺癌病人進(jìn)行生存分析，采用Log-rank法比較兩組生存率的差異，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)，提示無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的預(yù)后顯著優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。本組6例病人3例出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例病人肝左外葉切除后病理證實(shí)為膽管黏液腺癌，術(shù)后2年復(fù)發(fā)，再次行手術(shù)治療，目前仍在密切隨訪中。由于病例數(shù)較少的限制，目前對于膽管黏液腺癌的預(yù)后分析存在局限性，需進(jìn)一步研究。

總之，膽管黏液腺癌是膽管癌的一種臨床上較為少見的特殊病理類型，缺乏特異性較強(qiáng)的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。CT和MRCP是術(shù)前診斷的重要影像學(xué)依據(jù)，最終診斷仍需術(shù)中術(shù)后病理。根治性手術(shù)切除仍是膽管黏液腺癌唯一的有效治療方式，預(yù)后欠佳，術(shù)后需密切隨訪。

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Diagnosisandtreatmentofmucinouscholangiocarcinoma

HeJunchuang*,YanHongxian,TianJianguo,KangHong,WangJianming.

*DepartmentofHepatobiliaryandPancreaticSurgery,ZhengzhouUniversityPeople’sHospital,Zhengzhou450003,China

WangJianming,Email:wjm18jgm@aliyun.com

ObjectiveTo analyze the diagnosis and treatment of mucinous cholangiocarcinoma (MCC).MethodsA retrospective study was made on the clinicopathological features of 6 MCC patients in Zhengzhou University People's Hospital from May 2015 to July 2017.The clinical and pathological features,diagnosis and treatment of these 6 cases of MCC were summarized,and the relative literatures were reviewed.ResultsThere were 2 males and 4 females with age ranging from 38 to 67 years old (average of 52.3 years old).The common symptoms were abdominal pain,fever and jaundice.Intra- and extra-hepatic bile duct dilation to varying degrees was seen in CT and MRI scans.Nodal,mammillary,plaque relative low signal mass was displayed in MRCP scan.Six patients were discharged after surgery.At a median follow up for 18 months (range 1 to 27 months),all patients survived.ConclusionsThe diagnosis of MCC is very difficult preoperatively.MRCP has obvious advantages compared with other methods.Radical surgical resection is the most effective method for MCC patients.

Mucinous cholangiocarcinoma; Diagnosis; Treatment

450003 鄭州，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院肝膽胰腺外科(何俊闖、閆宏憲、田建國)，病理科(康紅)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院膽胰外科(王劍明)

王劍明，Email：wjm18jgm@aliyun.com

R735.8

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.05.005

2017-08-01)