干燥綜合征合并腎臟損害患者遠期預后及影響因素分析

白麗杰 李鴻斌

·論著·

干燥綜合征合并腎臟損害患者遠期預后及影響因素分析

白麗杰 李鴻斌

目的探討干燥綜合征合并腎臟損害(renal involvement in Sj?gren syndrome，RISS)患者的遠期預后及影響因素分析。方法回顧性研究2005年1月至2010年1月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科收治的104例RISS患者，所有患者均接受免疫抑制劑治療，以血肌酐水平是否倍增評價患者的遠期預后，分為預后良好組與預后不良組，并分析相關(guān)影響因素。結(jié)果隨訪2～10年期間104例RISS患者中有19例患者血肌酐水平倍增，即預后不良發(fā)生率為18.27%。單因素分析顯示，性別、血肌酐、球蛋白、尿蛋白、免疫球蛋白G及腎間質(zhì)慢性化程度分級與RISS預后不良相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，球蛋白、尿蛋白、免疫球蛋白G是遠期不良預后的獨立危險因素。Pearson相關(guān)性分析顯示，球蛋白、免疫球蛋白G、尿蛋白與患者血肌酐水平呈顯著正相關(guān)。ROC曲線顯示：尿蛋白曲線下面積為0.825、最佳閾值為0.66 g/24h時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.826，特異度為0.764；球蛋白曲線下面積為0.845、最佳閾值為54.36 g/24h時，敏感度為0.816，特異度為0.762；IgG曲線下面積為0.812、最佳閾值為34.72 g/L時，敏感度為0.806，特異度為0.752。結(jié)論球蛋白、尿蛋白及免疫球蛋白G與RISS不良預后密切相關(guān)，且球蛋白、尿蛋白、免疫球蛋白G對RISS預后具有較好的預測價值。

干燥綜合征；腎臟損害；遠期預后；影響因素

干燥綜合征(sj?gren syndrome，SS)主要累及淚腺、唾液腺等外分泌腺，是以高度淋巴細胞特征性浸潤為主的彌漫性結(jié)締組織病，其臨床表現(xiàn)有口干燥癥、干燥性角結(jié)膜炎及鼻、氣管、消化腺等外分泌腺異常分泌減少[1]。另外，SS可累及全身多個系統(tǒng)，如皮膚、骨骼肌、肺、腎等[2-3]。其中干燥綜合征腎損害(renal involvement in Sj?gren syndrome，RISS)約占SS的30%～50%，主要累及遠端腎小管，臨床表現(xiàn)為以腎小管酸中毒為主的周期性低鉀性肌肉無力，少數(shù)病例可出現(xiàn)腎結(jié)石、腎性尿崩癥及軟骨病等。部分RISS患者以腎小球損害為主，可出現(xiàn)蛋白尿、低白蛋白血癥，嚴重可致腎衰竭[4]。因此，評估RISS患者遠期預后至關(guān)重要，本研究主要通過收集2～10年期間104例RISS患者血肌酐(SCr)水平，從而探討RISS患者的遠期預后及影響因素，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2005年1月1日至2010年1月31日內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的104例RISS患者,其中男31例，女73例,年齡20～75歲，平均年齡為(32.5±6.8)歲。入組的RISS患者符合SS診斷標準[5]及慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的診斷標準[6]。腎臟損害是指下列兩種情況之一: ①異常的病理改變，出現(xiàn)腎臟損害的標志，包括血或尿成分的異常以及影像學檢查的異常；②GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且持續(xù)時間超過3個月，伴有或不伴有腎臟的損害。排除標準：①年齡<20歲或>75歲；②類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致的腎損害等；③其他腎臟疾病如高血壓腎病，糖尿病腎病或急、慢性腎小球腎炎等所致的腎功能異常等；④合并嚴重心功能不全、肝衰竭等疾病。根據(jù)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平分期，其中CKD 1期54例，CKD 2期29例，CKD 3期20例，CKD 4期1例，CKD 5期0例。104例RISS患者中101例為腎間質(zhì)性腎炎，約占97.12%，其他3例為腎小球腎炎。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理會批準，患者均簽署知情同意書。

二、方法

1.資料收集 整理所有入組患者一般臨床資料信息，如性別、年齡、病程等。

2.相關(guān)實驗室檢查 入院第二天對患者進行相關(guān)實驗室檢查: ①查尿常規(guī)、eGFR、24 h尿蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等，其中eGFR采用簡化MRDR計算公式，即eGFR=1.86×(SCr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)；②查血常規(guī)、肝腎功能、類風濕因子、抗核抗體譜及免疫功能等；③腎組織活檢，根據(jù)光鏡下腎皮質(zhì)與髓質(zhì)交接處病灶病變程度分為4級[7]，即正常為0級，病灶范圍<25%為1級，標準范圍處于26%～50%為2級，病灶范圍>50%為3級。

3.治療方案 所有患者給予免疫抑制劑，主要以潑尼松聯(lián)合其他免疫抑制劑進行對癥治療，待病情緩解后緩慢停藥。

4.隨訪 按計劃隨訪2～10年，以患者死亡、SCr異常升高2倍或尿毒癥為隨訪終點，根據(jù)SCr水平判斷患者預后情況。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；兩變量間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析；采用多因素Logistic回歸模型分析與RISS的獨立因素；利用ROC曲線評價相關(guān)指標的評估價值，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、RISS遠期預后

隨訪患者2～10年，結(jié)果104例RISS患者中2例死亡，合并腎小管酸中毒39例，低鉀血癥23例，腎結(jié)石11例，尿崩癥9例，多尿7例，血尿5例，蛋白尿4例，低蛋白血癥2例，其他癥狀2例。

根據(jù)是否發(fā)生隨訪終點事件將104例RISS患者分為預后不良組和預后良好組。預后不良組19例，其中有15例SCr水平倍增，2例發(fā)生尿毒癥，2例死亡；預后良好組85例。通過對RISS的單因素分析顯示，性別、SCr、球蛋白(globulin，GLO)、尿蛋白、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)及腎間質(zhì)慢性化程度分級與RISS預后不良相關(guān)。(表1)

表1 2組一般資料比較

二、RISS預后不良的多因素Logistic回歸分析

以RISS預后為應變量(預后不良=1、預后良好=0)，患者的基線資料為自變量納入多因素Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，GLO、尿蛋白及IgG(實際值)是RISS預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。(表2)

表2 RISS預后不良的多因素Logistic回歸分析

三、相關(guān)指標的Pearson分析

SCr與尿蛋白(r=0.663，P=0.007)、GLO(r=0.772，P=0.005)、IgG(r=0.634，P=0.009)呈顯著正相關(guān)。

四、尿蛋白、GLO、IgG水平預測RISS預后不良的ROC曲線

尿蛋白曲線下面積為0.825、最佳閾值為0.66 g/24h時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.826，特異度為0.764；GLO曲線下面積為0.845、最佳閾值為54.36 g/24h時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.816，特異度為0.762；IgG曲線下面積為0.812、最佳閾值為34.72 g/L時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.806，特異度為0.752。(圖1)

討 論

SS確切病因不明，多數(shù)學者認為是多種因素相互作用的結(jié)果，如遺傳背景、環(huán)境因素、內(nèi)分泌方面。其病理發(fā)病機制主要累及外分泌腺，以淚腺、唾液腺為主要代表。另外，腺體間質(zhì)大量淋巴細胞浸潤使腺體箜腔受阻至狹窄，功能嚴重受損[8]。其他外分泌腺受累典型代表有腎小管，形成腎小管酸中毒，臨床稱之為RISS[9]。目前國內(nèi)外關(guān)于RISS相關(guān)方面的研究報道較少，本研究試圖探討RISS患者的遠期預后及影響因素分析。

圖1 預測RISS預后不良的ROC曲線

本次研究在內(nèi)蒙古自治區(qū)共收集104例滿足條件的RISS患者，病例數(shù)如此之多分析原因如下：①本次收集病例來自綜合型三級甲等醫(yī)院—內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，是內(nèi)蒙古各大型醫(yī)院中年門診量及住院人數(shù)最多的醫(yī)療機構(gòu)；②我院風濕免疫科及腎內(nèi)科在周邊醫(yī)院影響廣大，多數(shù)風濕腎病方面的疑難雜癥可有下級醫(yī)院轉(zhuǎn)至我院進一步診治，且年門診量高達15 000人次；③內(nèi)蒙古全區(qū)面積為118.3萬平方公里，占全國總面積的12.3%，全區(qū)常住人口為2 500萬人左右，故因SS就診的病例數(shù)亦相對較多；④國內(nèi)學者Fang等[10]報道，SS的易感基因STAT4在亞歐人群中多見，而內(nèi)蒙古自治區(qū)地處亞歐大陸內(nèi)部，此部分人群可能容易攜帶STAT4易感基因；⑤有報道稱30%～50%SS患者合并有腎損害[11]。另外收集的104例RISS患者中有101例為腎間質(zhì)性腎炎，約占97.12%，說明腎間質(zhì)性腎炎占RISS的絕大多數(shù)，即RISS多見于腎間質(zhì)部，與Wang等[12]報道結(jié)果相一致。

本研究通過對RISS患者進行2～10年隨訪發(fā)現(xiàn)，其遠期并發(fā)癥中主要以合并腎小管酸中毒(39例，占37.50%)、低鉀血癥(23例，占22.12%)、腎結(jié)石(11例，占10.58%)等多見。因RISS主要累及腎遠端腎小管，引起腎小管酸中毒進而至低血鉀性肌肉癱瘓，另外尿滲透量低而出現(xiàn)腎鈣化、腎結(jié)石及腎性尿崩癥等[13]。本研究通過對RISS預后不良的單因素分析顯示，性別、SCr、GLO、尿蛋白、IgG及腎間質(zhì)慢性化程度分級與RISS預后不良相關(guān)。而將RISS預后不良的相關(guān)危險因素納入多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，GLO、尿蛋白及IgG(實際值)是RISS預后不良的獨立危險因素。具體分析如下：SS患者主要以女性多見[14]，故本研究中女性是RISS預后不良的相關(guān)危險因素。因女性患者約占入組患者的70.20%，即女性樣本含量明顯偏高，使得研究結(jié)果中未得出是RISS預后不良的獨立危險因素。研究亦證實，高水平GLO、尿蛋白及IgG是RISS預后不良的獨立危險因素。隨著腎小管間質(zhì)病變惡化，最終可累及部分腎小球而造成預后不良，表現(xiàn)為GLO、尿蛋白和IgG水平異常升高，三者過多集聚于腎小球造成腎小球濾過屏障障礙，血紅蛋白降低，攜氧能力亦降低，久之導致腎臟慢性缺氧損害[15]。針對以上三種指標與SCr的Pearson相關(guān)分析顯示，GLO、尿蛋白和IgG水平均與SCr呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。故可以在隨訪中用以上三者聯(lián)合檢測用于預測RISS預后不良的相關(guān)指標，三者預測RISS預后不良的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，當尿蛋白為0.66 g/24h時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.826，特異度為0.764；GLO為54.36 g/24h時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.816，特異度為0.762；血IgG為34.72 g/L時，其預測RISS預后不良的敏感度為0.806，特異度為0.752。即三者對預測RISS預后不良均具有較高的特異性及敏感性，與國內(nèi)的相關(guān)的報道[16-17]相符。

綜上所述，RISS遠期主要以腎小管酸中毒、低血鉀、腎鈣化等多見。性別、SCr、GLO、尿蛋白、IgG及腎間質(zhì)慢性化程度分級與RISS預后不良相關(guān)，其中GLO、尿蛋白和IgG水平對預測RISS預后不良均具有較高的特異性及敏感性，值得臨床推廣。

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Analysis of the long-term prognosis and the influencing factors of the patients with renal damage in Sj?gren syndrome

BAILi-jie,LIHong-bing.

DepartmentofRheumatology,TheAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China

Correspondingauthor:LIHong-bin,E-mail:lhbwb73@qq.com

ObjectiveTo analyze the long-term prognosis and influencing factors of renal involvement in Sj?gren syndrome (RISS).MethodsA total of 104 patients with RISS in Department of Nephrology in our hospital from January 2005 to January 2010 were selected as the research objects, and all wer given immunosuppressive agents. To assess whether doubled blood creatinine as standard can accurately evaluate the long-term prognosis of the patients, good prognosis group and poor prognosis group were set up, and the influencing factors were analyzed.ResultsDuring the follow-up period of 2-10 years, the incidence of poor prognosis was 18.27%. Univariate analysis showed that the poor prognosis of RISS was associated with female, serum creatinine, globulin, albumin, serum IgG, chronic renal tubulointerstitial lesions.Multiple Logistic regression revealed that globulin, albumin and serum IgG were the independent risk factors for poor prognosis of RISS.Pearson correlation analysis indicated that globulin, albumin and serum IgG levels were positively correlated with serum creatinine level (P<0.05).ROC curve analysis demonstrated that the optimal cutoff of globulin to predict renal damage was 0.66 g/24h (AUC=0.825, sensitivity 0.826, specificity 0.764), that of albumin was 54.36 g/24h (AUC=0.845, sensitivity 0.816, specificity 0.762), and that of IgG was 34.72 g/L (AUC=0.812, sensitivity 0.806, specificity 0.752).ConclusionsThe globulin, albumin and serum IgG are positively correlated with the incidence of poor prognosis, suggesting that globulin, albumin and serum IgG are of early assessment value for poor prognosis in RISS.

Sj?gren syndrome; Renal involvement; Long-term prognosis; Influencing factors

2017-01-12

2017-07-15)

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.09.003

基金名稱：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學科技百萬工程項目計劃書(No.YKD2015KJBW013)

010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院風濕科

李鴻斌，E-mail:lhbwb73@qq.com