鐵蛋白評(píng)估鐵儲(chǔ)備對(duì)治療維持性血液透析患者貧血的臨床價(jià)值

黃雁

·短篇論著·

鐵蛋白評(píng)估鐵儲(chǔ)備對(duì)治療維持性血液透析患者貧血的臨床價(jià)值

黃雁

貧血是終末期腎病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。重組人促紅細(xì)胞生成素(rec-ombinant human erythropietin, r-HuEPO)和鐵劑的臨床應(yīng)用，已顯著改善了大部分終末期腎病患者的貧血狀態(tài)，明顯改善患者生存率及生活質(zhì)量，但有研究報(bào)道大約10%患者仍表現(xiàn)為難治性貧血，目前認(rèn)為這與機(jī)體微炎性反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)[1]。血清鐵蛋白(serum ferrin,SF)不僅反映機(jī)體鐵儲(chǔ)備情況，同時(shí)也是反映炎癥的指標(biāo)，本研究目的觀察維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者貧血的治療有效性，并探討難治性貧血患者SF水平及其與白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)相關(guān)性，以評(píng)價(jià)SF作為貧血患者鐵儲(chǔ)備標(biāo)志物的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、研究資料

選擇2013年4月至2015年10月武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液凈化中心MHD患者78例，其中男53例，女25例，年齡(56.1±15.3)歲，透析時(shí)間3～12個(gè)月。78例MHD患者原發(fā)病分別為慢性腎炎35例，慢性間質(zhì)性腎炎3例，糖尿病腎病14例，多囊腎3例，高血壓腎損害21例，梗阻性腎病2例。全部病例以上肢動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或隧道式頸內(nèi)靜脈置管作為血管通路，每周透析12 h。納入標(biāo)準(zhǔn)：終末期腎病行MHD患者，病情穩(wěn)定≥3個(gè)月，血紅蛋白(hemoglobin,Hb)≤90 g/L，持續(xù)使用r-HuEPO治療時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有腫瘤、嚴(yán)重心臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、活動(dòng)性肝病、出血、手術(shù)或創(chuàng)傷、4周內(nèi)有輸血及急性感染史。

二、研究方法

1.治療方案 遵從KDIGO指南[2]糾正患者貧血：r-HuEPO初始劑量每周100～150 IU·kg-1，透析結(jié)束時(shí)靜脈一次性使用，目標(biāo)Hb≥110 g/L；每4周監(jiān)測(cè)Hb，根據(jù)Hb情況調(diào)整r-HuEPO劑量，Hb增加<10 g/L，r-HuEPO增加25%，Hb增加>20 g/L，r-HuEPO減少25%。缺鐵患者給予口服多糖鐵復(fù)合物膠囊或靜脈蔗糖鐵補(bǔ)鐵治療。靜脈補(bǔ)鐵劑量按照公式計(jì)算：靜脈鐵劑劑量(mg)= (目標(biāo)Hb-實(shí)際Hb)×體質(zhì)量(kg)×0.24+500，總劑量≤1 000 mg。補(bǔ)鐵目標(biāo)：鐵蛋白>100 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)>20%。適當(dāng)予以葉酸、維生素B12 治療。根據(jù)每4周監(jiān)測(cè)Hb結(jié)果及時(shí)調(diào)整r-HuEPO劑量、補(bǔ)鐵方案及營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)。臨床觀察共24周。

2.分組 KDIGO指南建議MHD患者目標(biāo)Hb≥110 g/L，因我國(guó)貧血達(dá)標(biāo)率低，且本研究主要目的是觀察貧血療效不佳時(shí)鐵蛋白作為鐵儲(chǔ)備評(píng)判臨床價(jià)值，故將Hb≥100 g/L作為達(dá)標(biāo)值。根據(jù)治療后Hb值將入選患者分為達(dá)標(biāo)組(Hb≥100 g/L)及未達(dá)標(biāo)組(Hb<100 g/L)，為排除年齡、性別、維持透析時(shí)間、方式及基礎(chǔ)疾病的干擾，最終達(dá)標(biāo)組共入選18人，未達(dá)標(biāo)組15人。

達(dá)標(biāo)組18例，其中男10例，女8例，年齡47～75歲，平均年齡(59. 6±11.4)歲，平均透析時(shí)間(7.44±3.26)個(gè)月；原發(fā)病分別為慢性腎炎8例，糖尿病腎病6例，高血壓腎損害3例，梗阻性腎病1例。未達(dá)標(biāo)組15例，其中男9例，女6例，年齡51～73歲，平均年齡(60.6±13.5)歲，平均透析時(shí)間(8.87±3.02)個(gè)月；原發(fā)病分別為慢性腎炎7例，糖尿病腎病5例，多囊腎1例，高血壓腎損害2例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.觀察指標(biāo) 檢測(cè)觀察初時(shí)、12周末及24周末甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、腎功能、白蛋白(albumin，Alb)、SF、TSAT、CRP及IL-6水平。MHD患者均于血液透析前,采空腹外周靜脈血6 ml,其中3 ml分離血清后-20 ℃冰箱保存?zhèn)錂zIL-6；另3 ml送檢生化及免疫學(xué)檢查。血清IL-6選用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒是使用Bender MedSytems Gmbh公司試劑盒，試驗(yàn)方法遵照說(shuō)明書講解進(jìn)行使用。CRP采納比濁法，血清鐵、總鐵結(jié)合力采用比色法，TSAT即為血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%，鐵蛋白、葉酸、維生素B12采用化學(xué)發(fā)光法，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)Hb。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差方式表示；組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析行Pearson統(tǒng)計(jì)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、MHD患者貧血治療效果

以Hb≥100 g/L為達(dá)標(biāo)值，治療12周末時(shí)達(dá)標(biāo)率74.36%(58例)，24周末時(shí)達(dá)標(biāo)率80.77%(63例)。隨著療程進(jìn)展，患者平均Hb逐漸升高。(圖1)

圖1 所有患者治療后平均血紅蛋白值

二、2組貧血相關(guān)指標(biāo)比較

與達(dá)標(biāo)組比較，未達(dá)標(biāo)組24周末時(shí)SF明顯升高(P<0.01)；TAST、葉酸及維生素B12的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

三、2組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)及Alb、PTH水平比較

與達(dá)標(biāo)組比較，24周末未達(dá)標(biāo)組CRP及IL-6水平升高(P<0.01)；2組Alb、PTH組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表2)

四、2組患者鐵蛋白與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

相關(guān)分析顯示未達(dá)標(biāo)組鐵蛋白與CRP (r=0.542，P<0.05)、IL-6(r=0.615，P<0.01)呈正相關(guān)；達(dá)標(biāo)組鐵蛋白與CRP、IL-6水平相關(guān)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組均未顯示鐵蛋白與Alb、PTH有相關(guān)性。

討 論

MHD患者給予r-HuEPO及鐵劑等治療后貧血明顯改善，本研究結(jié)果顯示，治療12周末時(shí)貧血達(dá)標(biāo)率74.36%，24周末時(shí)達(dá)標(biāo)率80.77%，高于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[3]，可能與我們略降低了貧血達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有一定關(guān)系，但仍有部分患者貧血不能很好改善。研究表明，有5%～10%接受r-HuEPO 治療患者存在促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)低反應(yīng)性，其原因包括炎癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、透析不充分、鋁負(fù)荷過(guò)重、腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良等可能降低了骨髓對(duì)EPO的敏感性[4]，其中鐵缺乏是主要因素。

在MHD患者中，由于存在透析管路失血、頻繁采血等因素導(dǎo)致鐵丟失，某些藥物(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)和炎癥狀態(tài)會(huì)影響鐵的吸收，以及使用紅細(xì)胞刺激生成素促進(jìn)紅細(xì)胞生成時(shí)需要消耗大量的鐵，因此，鐵缺乏在MHD患者中十分普遍，因此，對(duì)于MHD患者的貧血治療，補(bǔ)充鐵劑十分重要。

目前臨床常用的評(píng)估鐵貯備的標(biāo)準(zhǔn)是SF[5]，但有研究觀察，SF與Hb高低無(wú)顯著相關(guān)，認(rèn)為SF不僅僅是反映鐵儲(chǔ)備情況[6]，還是腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)也是反映炎癥的指標(biāo)，MHD患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)，這時(shí)SF值不能完全反映鐵儲(chǔ)備情況。當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)而實(shí)際鐵儲(chǔ)備不足時(shí)，SF也可顯著增高，從而影響鐵代謝的評(píng)估。研究顯示，持續(xù)性EPO受體激活劑治療慢性腎臟病透析患者腎性貧血也有一定的療效[7]。美國(guó)將近一半的MHD患者SF≥500 μg/L[8]，因此，如果僅僅只是使用SF指標(biāo)是無(wú)法精確反映體內(nèi)鐵儲(chǔ)備的情況。SF在500～1 200 μg/L范圍間可能與鐵儲(chǔ)備情況無(wú)關(guān)[9]。給予這些患者鐵劑治療可以促進(jìn)腎性貧血改善[10]。此外，炎性反應(yīng)誘發(fā)的高血清鐵蛋白可導(dǎo)致功能性鐵缺乏癥，急慢性炎癥可利用網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)鐵抑制，慢性炎癥最終會(huì)導(dǎo)致難治性的貧血發(fā)生。

表1 各組患者貧血檢查指標(biāo)比較

注：與相同時(shí)間點(diǎn)達(dá)標(biāo)組比較,aP<0.05；與相同時(shí)間點(diǎn)達(dá)標(biāo)組比較,bP<0.01

表2 各組患者血清IL-6、CRP、Alb、PTH比較

注：與相同時(shí)間點(diǎn)達(dá)標(biāo)組比較,aP<0.05；與相同時(shí)間點(diǎn)達(dá)標(biāo)組比較,bP<0.01

CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6、TNF-α、纖維素原升高都是目前明確的炎性標(biāo)志物。衛(wèi)剛等[11]觀察顯示多數(shù)患者在透析間期呈現(xiàn)了高炎性細(xì)胞因子血癥，經(jīng)透析治療之后，IL-1、6、12, TNF-a等炎癥性細(xì)胞因子水平呈現(xiàn)了明顯下降的趨勢(shì)。我們?cè)谂R床治療中發(fā)現(xiàn)對(duì)貧血治療效果未達(dá)標(biāo)者，通過(guò)改變血液凈化方式(增加血液灌流及血液濾過(guò)時(shí)間)，部分患者有一定效果。

本研究中，與達(dá)標(biāo)組比較，貧血未達(dá)標(biāo)組24周末SF明顯升高，CRP及IL-6水平同時(shí)升高，相關(guān)分析顯示未達(dá)標(biāo)組SF與CRP水平(r=0.542，P<0.05)及IL-6水平(r=0.615，P<0.01)呈正相關(guān)；達(dá)標(biāo)組SF與CRP及IL-6水平相關(guān)性分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TAST、葉酸及維生素B12兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，SF與TAST不平行時(shí)，其臨床價(jià)值可能同CRP，可作為炎癥指標(biāo)，不能反映機(jī)體鐵水平，文獻(xiàn)有類似報(bào)道[12]。MHD患者在臨床上貧血治療效果不理想時(shí)，是不可以過(guò)量補(bǔ)充靜脈鐵劑，鐵超負(fù)荷可引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化以及感染風(fēng)險(xiǎn)增加。但也不能僅僅因SF升高減停鐵劑應(yīng)用，應(yīng)參考CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)水平，為臨床正確評(píng)估鐵儲(chǔ)備狀態(tài)提供幫助。

總之，MHD患者貧血患病率極高，雖然大部分患者都接受貧血治療，但貧血治療仍不充分，特別是靜脈鐵劑應(yīng)用不足，造成總體貧血治療的達(dá)標(biāo)率較低，如何正確評(píng)估機(jī)體鐵儲(chǔ)備狀態(tài)對(duì)鐵劑使用有重要臨床指導(dǎo)意義。SF升高評(píng)估鐵儲(chǔ)備狀態(tài)應(yīng)考慮機(jī)體炎性反應(yīng)因素，我們的觀察結(jié)果還需要更大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

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2016-10-24

2017-04-18)

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.09.011

430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院腎內(nèi)科