維持性血液透析患者：高血磷、高血鈣、高甲狀旁腺素伴心血管鈣化

陳佩玲 龔德華

·臨床集錦·

維持性血液透析患者：高血磷、高血鈣、高甲狀旁腺素伴心血管鈣化

陳佩玲 龔德華

2例中年男性維持性血液透析患者，在透析充分性、貧血、營養(yǎng)狀況等指標方面無明顯差異，而鈣、磷、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)指標的控制情況，兩者形成鮮明對比，透析齡短的患者A血鈣、磷、iPTH持續(xù)高于上限，而年齡較大的患者B透析齡長，血鈣、磷、iPTH控制持續(xù)達標。經(jīng)過長期隨訪，對比兩者心血管鈣化情況，慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)相關(guān)血清學指標控制持續(xù)達標的患者B心血管鈣化進展緩慢，血清指標持續(xù)不達標的患者A心血管鈣化嚴重，且進展迅速。

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常 心血管鈣化

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)是CKD 5D期患者常見并發(fā)癥之一，心血管鈣化發(fā)生率高。本文回顧了2例維持性血液透析(MHD)患者的長期隨訪資料，分析CKD-MBD相關(guān)血清學指標的控制達標與患者心血管鈣化進展的相關(guān)性。

病史摘要

患者A

現(xiàn)病史 45歲男性患者，MHD治療8年余。

患者2000年發(fā)現(xiàn)尿檢異常，尿蛋白+++、隱血++，血清肌酐(SCr)141.11 mmol/L，未重視，2009年至南京總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心就診，查SCr 1 788.33 μmol/L，腎臟超聲提示：LK/RK 100 mm×43 mm/96 mm×41 mm，雙腎皮質(zhì)變薄，皮髓界限不清楚，腎內(nèi)結(jié)構(gòu)不清楚；于2009年1月開始行MHD治療，血管通路為左側(cè)前臂動靜脈內(nèi)瘺，3次/周，4h/次，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。透析之后身高無明顯變化，透析期間血壓控制在120/80 mmHg左右，目前未使用促紅細胞生成素?；颊咂剿伢w力正常，活動耐力可，偶有皮膚瘙癢、骨痛等表現(xiàn)。

既往史 無吸煙史，2009年戒酒，否認早發(fā)性心血管疾病家族史，否認糖尿病病史，否認心腦血管疾病史，“高血壓”病史20年余，長期服用硝苯地平控制片、美托洛爾控制血壓在130/80 mmHg左右。未用降脂藥。

體格檢查 體溫36.5℃，脈搏 80次/min，呼吸18次/min，血壓134/86 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 24.2 kg/m2。神志清，精神可，心肺無異常；腹軟，無壓痛、反跳痛；左前臂動靜脈內(nèi)瘺可觸及震顫。

實驗室及輔助檢查 定期監(jiān)測患者A血紅蛋白、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、血脂、血鈣、血磷、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)等指標變化情況(表1)，依據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整相關(guān)用藥(圖1)；定期進行心臟超聲檢查評估心臟瓣膜鈣化情況，通過冠狀動脈CT、腹部側(cè)位X片(圖2)分別評估冠狀動脈鈣化積分(CACS)(Agatston法[1]計算)、腹主動脈鈣化積分(AACS)(Kauppila法[2]計算)(表2)。

表1 患者A隨訪期間kt/V及主要血液指標

Kt/V:尿素清除指數(shù)；iPTH:全段甲狀旁腺激素

圖2 患者A 冠狀動脈CT檢測冠狀動脈鈣化和腹部側(cè)位片檢測腹主動脈鈣化情況(A、C：2013年，B、D：2016年)

2013年2014年2016年CACS484 51336 13316 6AACS3109瓣膜鈣化002

CAC：冠狀動脈鈣化；AAC：腹主動脈鈣化；CACS:冠狀動脈鈣化積分；AACS：腹主動脈鈣化積分

病史摘要

患者B

現(xiàn)病史 52歲男性患者，MHD治療20年余。

患者于1997年10月檢查發(fā)現(xiàn)SCr升至1 000.69 μmol/L，伴貧血(血紅蛋白79 g/L)，至我科就診，腎臟超聲提示腎臟體積縮小，未行腎活檢術(shù)，病理不詳，結(jié)合患者病史特點及相關(guān)檢查結(jié)果考慮“慢性腎功能不全”。于同年10月份開始行MHD治療。血管通路為：左側(cè)前臂動靜脈內(nèi)瘺，常規(guī)HD 3次/周，每次透析4h，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。病程中無皮疹、關(guān)節(jié)痛等腎外表現(xiàn)。患者目前血壓110/70 mmHg左右，未服用降壓藥物和降脂藥。透析之后身高無明顯變化，目前未使用促紅細胞生成素。平素體力正常，活動耐力可，無明顯皮膚瘙癢、骨痛癥狀。

既往史 否認糖尿病、冠心病等病史，無吸煙、飲酒史，否認心腦血管疾病史；既往有高血壓病史20余年，服用CCB類(具體不詳)控制血壓在120/80 mmHg左右。

體格檢查 體溫36.5℃，脈搏74次/min，呼吸14次/min，血壓122/74 mmHg，BMI 23.1 kg/m2。神志清，精神可，心肺無異常；腹軟，無壓痛、反跳痛；左前臂動靜脈內(nèi)瘺可觸及震顫。

實驗室及輔助檢查 定期監(jiān)測患者B血紅蛋白、Kt/V、血脂、血鈣、血磷、血iPTH等指標變化情況(表3)，依據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整相關(guān)用藥(圖3)；定期進行心臟超聲檢查評估心臟瓣膜鈣化情況，通過冠狀動脈CT、腹部側(cè)位X片(圖4)分別評估冠狀動脈鈣化積分(CACS)、腹主動脈鈣化積分(AACS)(表4)。

表3 患者B隨訪期間kt/V及主要血液指標

Kt/V:尿素清除指數(shù)；iPTH:全段甲狀旁腺激素

圖3 患者B血鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)變化及治療

圖4 患者B冠狀動脈CT檢測冠狀動脈鈣化和腹部側(cè)位片檢測腹主動脈鈣化情況(A、C：2013年，B、D：2016年)

表4 患者B隨訪期間CAC、AAC、心臟瓣膜鈣化積分情況

CAC：冠狀動脈鈣化；AAC：腹主動脈鈣化；CACS:冠狀動脈鈣化積分；AACS：腹主動脈鈣化積分

診療分析兩例長期MHD患者，在臨床隨訪過程中發(fā)現(xiàn)兩者在心血管鈣化方面存在顯著差異，患者A存在多處心血管鈣化，且鈣化積分值逐漸上升，患者B心血管鈣化積分較低，且相對穩(wěn)定，未進行性升高?；仡櫺苑治鰞烧吲R床指標及診治情況，發(fā)現(xiàn)如下特征：

共同點：兩例均為MHD患者，在透析充分性、營養(yǎng)狀況、貧血、血壓控制等方面均達標，均未合并糖尿病、血脂異常、吸煙、超重等經(jīng)典心血管疾病危險因素。

不同之處：患者A透析齡相對短，年齡輕，而患者B透析齡相對較長，近20余年，且年齡相對患者A而言較大；兩者在鈣、磷、PTH等指標控制方面有著明顯的差異，患者A長期隨訪持續(xù)高鈣、高磷、PTH進行性升高，長期服用含鈣磷結(jié)合劑及骨化三醇，形成惡性循環(huán)，高鈣、高磷無法糾正，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進持續(xù)進展，偶有皮膚瘙癢、骨痛等癥狀；而患者B無明顯皮膚瘙癢、骨痛等表現(xiàn)。

透析齡是CKD 5D期患者心血管鈣化危險因素之一，但透析齡相對較短的患者A心血管鈣化積分明顯高于透析齡較長的患者B。通過上述比較分析發(fā)現(xiàn)，兩者在CKD-MBD相關(guān)血清學指標控制方面存在明顯差異；結(jié)合患者相關(guān)血清學指標及臨床診治經(jīng)過，考慮高鈣、高磷、高PTH在患者A的心血管鈣化進程中起著重要的推動作用。

討 論

近年來，隨著腎臟替代治療技術(shù)的發(fā)展與普及，如何早期診斷和處理好CKD患者的各種并發(fā)癥已經(jīng)成為影響其生命和生活質(zhì)量的主要因素。CKD-MBD是CKD患者常見并發(fā)癥之一，CKD 5D期患者發(fā)病率更高，而心血管鈣化問題尤其突出，導致患者全因和心血管死亡率明顯增加[3]。有研究顯示，長期接受血液透析的患者，冠狀動脈鈣化發(fā)生率高達90%[3]。

CKD-MBD的病理生理機制早在1943年，我國劉世豪和朱憲彝兩位教授率先在國際上提出了腎性骨營養(yǎng)不良的概念[4]，隨著對CKD病理生理機制研究的深入，腎臟病學家開始認識到這些患者骨骼成分和結(jié)構(gòu)的改變，往往與鈣磷代謝、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和血管及軟組織鈣化同時存在。2005年改善全球腎臟疾病預后組織(KDIGO)召開專題討論會，將這一組病理生理改變命名為CKD-MBD。明確指出它是慢性腎功能不全引起的一組綜合征，可表現(xiàn)為鈣、磷、PTH和(或)維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨容積、骨線性生長或骨強度異常，或者血管、心臟瓣膜和其他軟組織的鈣化[5]。

隨著CKD病情進展，患者的腎小球濾過率進行性下降，導致腎臟磷的清除減少，血磷升高，隨之機體出現(xiàn)一系列連鎖病理生理反應來應對高血磷，進而構(gòu)成CKD-MBD發(fā)生和發(fā)展的惡性循環(huán)；血磷的升高將刺激PTH和成纖維細胞生長因子23(FGF-23)分泌增加，盡管PTH會增加1α羥化酶的活性，但FGF-23及高磷均會抑制1α羥化酶的活性，總體效應是1α羥化酶水平及活性下降，使1，25(OH)2VitD3生成減少，導致腸道和腎臟近曲小管對鈣的吸收下降，血鈣水平降低。高PTH還會促進成骨細胞活性，增加破骨細胞數(shù)量，最終使骨鈣和磷釋放入血，導致纖維性骨病，骨量和骨強度下降，骨折風險增加。同時高磷血癥和高PTH會促使血鈣平滑肌細胞向成骨樣細胞轉(zhuǎn)化，引起血管鈣化，心臟瓣膜鈣化和軟組織鈣化增加CKD患者心力衰竭和心血管死亡風險，嚴重影響患者生活質(zhì)量。其中，高磷血癥是始動因素，但其后續(xù)的一系列改變，都可以增加CKD患者，尤其是透析患者骨折、心力衰竭、心血管死亡或全因死亡等嚴重臨床事件的風險[6]。

CKD患者心血管鈣化的危險因素近年來，有研究表明[7]，血管鈣化形成過程是一個與骨發(fā)育相似的主動地、可逆的、高度可調(diào)控的生物學過程。主要特征是血管平滑肌細胞發(fā)生骨樣變化的主動調(diào)節(jié)。心血管鈣化是CKD高發(fā)且后果嚴重的并發(fā)癥，與心血管疾病發(fā)病率、病死率密切相關(guān)，經(jīng)典心血管疾病的危險因素有：高齡、高血壓、糖尿病、吸煙、超重、血脂異常、高尿酸等[8]；但這些并不能完全解釋CKD患者心血管鈣化的高發(fā)病率，CKD特征性的危險因素如：透析齡、鈣磷代謝異常、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、慢性炎癥狀態(tài)等，是CKD患者心血管事件發(fā)生的更為重要因素[9]。尤其是高磷血癥是血管鈣化的獨立危險因素，與CKD患者的病死率呈正相關(guān)。血磷每上升0.32 mmol/L，相對死亡危險性增加6%[10]。

現(xiàn)今有許多方法用于評估心血管鈣化。目前臨床中CACS通過多層螺旋CT(Agatston法[1])檢測，AACS通過腹部側(cè)位片(Kauppila法[2])檢測；心臟超聲檢測二尖瓣、主動脈瓣鈣化。

CKD-MBD的治療進展

控制高磷血癥 KDIGO指南建議[11]，CKD 5D期患者血磷水平超過目標值時，飲食控制是基礎(chǔ)。建議限制每日磷攝入量為800～1 000 mg。建議選擇磷吸收率低，磷/蛋白比值低的食物，如肉類中選擇牛羊肉，雞胸肉等，限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑的食物，如咖啡、碳酸飲料、香腸、咖喱粉等。充分透析，調(diào)整透析方案。CKD 5D期患者應首先達到充分透析，若血磷水平仍超過正常值，HD患者可考慮增加透析頻率和延長透析時間增加血磷的清除。磷結(jié)合劑的使用，食物是磷的主要來源，磷結(jié)合劑可在胃腸道中結(jié)合食物中的磷，減少磷的吸收，從而降低血磷，與不含鈣磷結(jié)合劑相比，含鈣磷結(jié)合劑引起血管鈣化的危險性更高。當存在以下情況時，建議選擇非含鈣磷結(jié)合劑降磷治療：(1)CKD 5D期伴高磷血癥，血清校正鈣>2.5 mmol時；(2)CKD 5D期患者伴高磷血癥，血清校正鈣<2.5 mmol/L，予足量含鈣磷結(jié)合劑后(鈣元素量1 500 mg)，血清磷仍高于目標值；(3)CKD 5D期患者伴高磷血癥，同時伴血管鈣化，和(或)iPTH持續(xù)降低(低于正常上限的2倍)和(或)低轉(zhuǎn)運骨病。非含鈣的磷結(jié)合劑如碳酸鑭、司維拉姆，可降低血磷而不升高血鈣，減輕鈣負荷，減少腸道鈣吸收。本例患者B長期口服非含鈣磷結(jié)合劑，嚴格限制飲食磷攝入，血鈣、磷持續(xù)達標，心血管鈣化無明顯進展；而患者A長期口服碳酸鈣、骨化三醇，未嚴格控制飲食磷攝入，血磷長期不達標，血鈣持續(xù)高于上限，iPTH進行性升高。鈣-磷-PTH不是相互獨立的，能夠有效治療其中一種而對其他指標控制無效的療法可能不會帶來凈獲益。如活性維生素D會降低PTH但提高血清磷、血清鈣水平，含鈣磷結(jié)合劑可降低血磷，但會帶來鈣負荷的增加。

控制甲狀旁腺功能亢進(SHPT) CKD 5D期患者出現(xiàn)SHPT時，應首先控制血磷及血鈣水平達標[11]。如果通過控制血鈣和血磷水平后，患者的iPTH水平仍不能達標，應合理應用維生素D，使PTH控制在合適的范圍，對于嚴重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，可行甲狀旁腺部分切除術(shù)；另外，擬鈣劑可增加CaR活性，降低鈣磷和PTH水平，從而對血管鈣化起到保護作用[11]。患者A長期高鈣、高磷，iPTH進行性升高，但仍持續(xù)口服骨化三醇抑制SHPT，效果不佳，形成惡性循環(huán)，高鈣、高磷無法糾正，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進持續(xù)進展，且隨訪心血管鈣化進行性加重。雖目前未出現(xiàn)心血管事件，但有研究顯示，心血管鈣化是心血管事件的獨立危險因素，應警惕該例患者心血管事件的發(fā)生。

血管鈣化的防治 對合并血管鈣化的高磷血癥患者，建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。對高鈣血癥持續(xù)存在的高磷血癥患者，不建議使用含鈣磷結(jié)合劑。防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進應避免長期大劑量使用活性維生素D及其類似物，引起體內(nèi)維生素D水平過高或過度抑制iPTH水平。治療過程中應注意監(jiān)測血清學指標，避免高鈣或高磷血癥的發(fā)生[11]。本文中患者B相較于患者A透析齡長，但臨床控制血鈣、血磷、iPTH持續(xù)達標，長期隨訪結(jié)果顯示血鈣鈣化進展緩慢。

近來，國外有研究資料表明[12-14]，腎移植能減緩、阻止血管鈣化進展。其機制可能是恢復腎功能及血清鈣調(diào)節(jié)蛋白水平、調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝、炎癥指標的下降、清除血管鈣化相關(guān)因子，改善腎性貧血、脂質(zhì)代謝紊亂、腎性骨營養(yǎng)不良等。

小結(jié)：兩例患者的臨床隨訪觀察結(jié)果顯示，在CKD-MBD相關(guān)指標控制不佳時，透析患者的心血管鈣化會快速進展，如患者A長期高鈣、高磷、高iPTH，心血管鈣化進行性加重；而患者B長期持續(xù)控制血鈣、磷、iPTH等指標達標，心血管鈣化進展一定程度上得到了遏制。在臨床工作中，針對CKD患者，應早期、持之以恒、有效地對CKD-MBD相關(guān)指標控制達標。隨著透析技術(shù)不斷發(fā)展，透析患者的生存期逐漸延長，應提高對CKD-MBD的進一步認知，減少心血管鈣化發(fā)生率，從而降低心血管事件發(fā)生率，提高血液透析患者的生活質(zhì)量，延長其生存期。

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Hyprecalcemia、hyperphosphatemia、hyperparathyroidismandcardiovascularcalcificationinmaintenancehemodialysispatients

CHENPeiling，GongDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

Two middle-aged men with maintenance hemodialysis，with no significant differences in dialysis adequacy,anemia and nutritional status，has sharp contrast in the control of calcium,phosphate and iPTH.The calcium,phosphate and iPTH of the patient A continued to be higher than the upper limit,while the older patient B with longer vintage keep continuous qualified serum level of calcium,phosphate and iPT.After a long-term follow-up,comparing the cardiovascular calcification of the two patients,the patient B experienced slow progression of cardiovascular calcification，while the patient A with severe cardiovascular calcification,and progressed rapidly.

chronic kidney disease-mineral and bone disorder cardiovascular calcification

2017-08-31

(本文編輯 律 舟)

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.05.022

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院) 碩士研究生(陳佩玲)國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)