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    狼瘡性腎炎治療爭(zhēng)議,中國(guó)證據(jù)“亮了”!
    ——廣東醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)余學(xué)清教授談國(guó)際LN治療最新進(jìn)展

    2017-11-01 11:55:22中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)
    中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2017年19期
    關(guān)鍵詞:狼瘡克莫司腎炎

    文/圖 《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

    狼瘡性腎炎治療爭(zhēng)議,中國(guó)證據(jù)“亮了”!
    ——廣東醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)余學(xué)清教授談國(guó)際LN治療最新進(jìn)展

    文/圖 《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

    狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。其特征是有明顯的家族聚集性,其中一級(jí)親屬發(fā)病率最高,提示遺傳易感性在LN的發(fā)病及疾病進(jìn)展過(guò)程中意義重大。此外,LN患者臨床及病理表現(xiàn)多樣,治療反應(yīng)個(gè)體差異大,缺乏疾病特異性治療藥物,LN早期干預(yù)是否對(duì)患者預(yù)后更好?余學(xué)清教授為代表的中國(guó)腎臟病專家正在通過(guò)收集和分析臨床證據(jù),帶領(lǐng)國(guó)內(nèi)多中心研究人員向國(guó)際指南提出了不同的思考,向世界發(fā)出最強(qiáng)的“中國(guó)聲音”。

    日前,在2017中國(guó)免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)年會(huì)上,余學(xué)清教授作了狼瘡性腎炎治療進(jìn)展與爭(zhēng)議的中國(guó)證據(jù)的講座。2011年余學(xué)清教授團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》(Am J Kidney Dis)報(bào)道了一項(xiàng)非劣效性﹑多中心﹑隨機(jī)對(duì)照臨床研究。這項(xiàng)81例中國(guó)人群中口服他克莫司(TAC)對(duì)比靜脈注射環(huán)磷酰胺(CTX)治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎的研究結(jié)果顯示,亞洲人群尤其是中國(guó)漢族人的自然反應(yīng)率和完全緩解率明顯高于非裔美國(guó)人和非洲裔加勒比人。經(jīng)6個(gè)月誘導(dǎo)治療后,他克莫司組比環(huán)磷酰胺組獲得了更高的完全緩解率和反應(yīng)的高累積概率(52.4% vs 38.5%和90.5%vs 82.1%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn),P=0.2,P=0.7)。即使是調(diào)整基線蛋白尿(蛋白排泄率0.01與0.23 g/d,P=0.02),他克莫司與靜脈注射環(huán)磷酰胺治療的患者在治療第一個(gè)月后的蛋白尿(log轉(zhuǎn)換)顯著下降。治療組的血清肌酐水平和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)顯著差異,但他克莫司組的白細(xì)胞減少和胃腸道癥狀等不良反應(yīng)較少。

    2005年,Alarcón-Segovia等在《關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病》(Arthritis&Rheum)雜志報(bào)道,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)有明顯的家族聚集性。一級(jí)親屬的患病率(父母或子女2.7%﹑兄弟姐妹2.9%)高于二級(jí)親屬(姨媽﹑叔叔﹑侄子/外甥﹑侄女/外甥女患病率1.95%)和三級(jí)親屬(堂兄弟姐妹或表兄弟姐妹患病率1.1%)的患病率,因此即使無(wú)法斷言SLE是遺傳性疾病,至少可以確定其具有高度遺傳易感性和家族聚集性。

    在一系列的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome Wide Association Studies,GWAS)結(jié)果顯示,在亞洲人群找到了15個(gè)SLE變異位點(diǎn),歐洲人群只找到5個(gè)SLE變異位點(diǎn)。Hom G等2008年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(N Engl J Med)的文章,報(bào)道了GWAS曼哈頓散點(diǎn)圖(Manhattan Plot)顯示的5個(gè)歐洲人群SLE變異位點(diǎn):STAT4﹑HLA﹑IFR5﹑BLK﹑ITGAM-ITGAX(發(fā)現(xiàn)階段樣本量為1311病例/3340對(duì)照,驗(yàn)證階段樣本量為793病例/857對(duì)照)。美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所(NHGRI)發(fā)表了SLE易感基因研究現(xiàn)狀,10篇主要組織相容性復(fù)合體區(qū),90%是非編碼變異,3%是低頻和罕見(jiàn)變異,共解釋不超過(guò)20%的表型差異,需要更好的方法來(lái)找到更多的易感基因。

    余學(xué)清教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)新一代測(cè)序技術(shù),對(duì)1331例經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)的LN患者和1296例正常對(duì)照組,對(duì)整個(gè)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)區(qū)域進(jìn)行細(xì)致全貌的深度捕獲測(cè)序,發(fā)現(xiàn)了5個(gè)MHC與LN獨(dú)立相關(guān)的易感位點(diǎn),且均為功能性位點(diǎn):DRB1 11AA﹑DQB1 45AA﹑A156AA﹑DPB1 76AA﹑PRRC2A(錯(cuò) 義突 變,rs114580964);DRB1 11AA與 DQB1 45AA能解釋大部分DRB1-DQA1-DQB1的關(guān)聯(lián)信號(hào);非MHC免疫基因也有4個(gè)基因的5個(gè)SNPs與LN顯著相關(guān):ANKS1A(rs41270044)﹑STAT4(rs1517351)﹑TNFAIP3(rs2230926)﹑CD4(rs16932921)﹑STAT4(rs11676659),其中ANKS1A和CD4基因?yàn)檫@次研究的新發(fā)現(xiàn)。上述位點(diǎn)共解釋了16.2%的LN患者表型的差異。

    □余學(xué)清:應(yīng)同時(shí)關(guān)注患者存活和腎臟存活的問(wèn)題

    隨后又納入950例LN患者和1000例正常對(duì)照,對(duì)發(fā)現(xiàn)階段的5個(gè)易感位點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證。兩階段的聯(lián)合結(jié)果顯示,MHC區(qū)域最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號(hào)位于DRB1-DQB1-DQA1基因區(qū)域,通過(guò)逐步條件回歸分析發(fā)現(xiàn)位于DRB1和DQB1的2個(gè)氨基酸可以解釋該區(qū)域的關(guān)聯(lián)信號(hào)。同時(shí),該研究還發(fā)現(xiàn)MHC區(qū)其他與LN相關(guān)的功能性變異,分別位于HLA-DPB1﹑HLA-A和PRRC2A基因。研究所發(fā)現(xiàn)的氨基酸變異均為功能性變異,上述位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)易感基因的臨床關(guān)聯(lián)研究﹑生物功能學(xué)研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究,未來(lái)能從普通人群中篩查出LN易感人群,早期預(yù)測(cè)LN患者的預(yù)后與治療反應(yīng),指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療。同時(shí)開(kāi)發(fā)LN疾病特異性的靶點(diǎn)藥物,提高治療效果,減少副作用,實(shí)現(xiàn)LN的精準(zhǔn)預(yù)防和治療。

    研究發(fā)現(xiàn),與LN易感性相關(guān)的位點(diǎn)也與LN患者的臨床表型顯著相關(guān),尤其是抗心磷脂抗體IgM﹑IgG和低C4水平。HLA-DRB1第11位脯氨酸和STAT4(rs11676659)與LN患者的腎病進(jìn)展密切相關(guān)。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科聯(lián)合深圳華大基因以及我國(guó)20多個(gè)腎臟病中心,通過(guò)對(duì)MHC區(qū)域的深度測(cè)序,發(fā)現(xiàn)多個(gè)功能性變異位點(diǎn)與狼瘡性腎炎(LN)的發(fā)病密切相關(guān)。該研究成果于2017年7月28日在腎臟病領(lǐng)域排名第一的《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》(J Am Soc Nephrol)在線全文發(fā)表。相關(guān)基因的臨床關(guān)聯(lián)分析納入308例有基因分型數(shù)據(jù)的LN患者,隨訪至2014年1月31日,腎臟疾病進(jìn)展28例,未進(jìn)展280例,與單核苷酸多態(tài)性(SNP)密切相關(guān)(P<0.001,OR > 1),G1(常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs< 4),G2(常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)SNPs4~ 6),G3(常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs> 6),G4(常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs< 2),G5(常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn) SNPs≥ 2),比較臨床終點(diǎn)﹑臨床病理特點(diǎn)發(fā)現(xiàn),G3(常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)SNPs>6)的患者預(yù)后明顯較差,必須收集準(zhǔn)確﹑完整和及時(shí)追蹤的信息。LN患者罕見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因(Rare Risk Alleles)<2,患者的生存較好,但風(fēng)險(xiǎn)等位基因≥2,患者的預(yù)后就很差。

    找到早期干預(yù)狼瘡性腎炎的“鐵證”

    綜合Moroni G等2015年《臨床免疫學(xué)專家評(píng)論》﹑Sprangers B等2012年《自然綜述-腎臟病學(xué)》(Nat Rev Nephrol),Anisur R在2008年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)文獻(xiàn)可知,我國(guó)狼瘡性腎炎發(fā)病率高,每10萬(wàn)人有50~80人發(fā)病,目前治療和預(yù)后得到改善,但仍有14%~33%狼瘡腎炎患者藥物治療無(wú)效,27%~66%治療有效的LN患者復(fù)發(fā),5%~20%的LN患者10年后發(fā)展至尿毒癥。LN患者早期主要死于感染,后期則主要死于心血管事件和尿毒癥。

    北歐人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎(SLEN)患病率約為40/10萬(wàn),黑種人200/10萬(wàn),美國(guó)的紅斑狼瘡患者超過(guò)25萬(wàn),這些患者的預(yù)期壽命有了很大改善,1950年僅一半的紅斑狼瘡患者能生存4年,而今天紅斑狼瘡患者15年生存率為80%。但20歲時(shí)確診為狼瘡的患者有1/6在35歲時(shí)死于狼瘡或感染。狼瘡腎炎的治療策略和目標(biāo)非常清晰,在誘導(dǎo)期的治療盡快控制炎癥,爭(zhēng)取完全緩解;維持期治療注意防止復(fù)發(fā),保護(hù)腎功能;最終目標(biāo)是防止疾病復(fù)發(fā),減少藥物毒副作用,保護(hù)腎功能。

    余學(xué)清教授參與了亞洲患者狼瘡腎炎治療的指導(dǎo)建議的制定,這一指南由來(lái)自亞洲各區(qū)域具備豐富狼瘡腎炎治療經(jīng)驗(yàn)的15名腎臟學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家-亞洲狼瘡腎炎指導(dǎo)小組網(wǎng)絡(luò)(ALNN)制定。他認(rèn)為,對(duì)國(guó)外指南建議不能一味聽(tīng)從,應(yīng)考慮到疾病表現(xiàn)和治療反應(yīng)的種族差異和亞洲的實(shí)質(zhì)性疾病負(fù)擔(dān),中國(guó)專家必須進(jìn)行獨(dú)立思考,拿出大樣本﹑長(zhǎng)期隨訪的可靠證據(jù)修正指南。因?yàn)橹改嫌袝r(shí)受到樣本量和隨訪時(shí)間的限制,當(dāng)時(shí)在一定的樣本量和隨訪情況下得到的結(jié)論是正確的,但更大的樣本量和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間可能帶來(lái)新的證據(jù),有時(shí)甚至得出與之前的指南建議截然相反的結(jié)論。比如教科書(shū)提到肉眼血尿都是良性的,但肉眼血尿伴蛋白尿(尿蛋白定量>0.3g/d)應(yīng)考慮腎活檢;如果血尿未伴有蛋白尿,則腎功能正常。

    余學(xué)清教授舉例說(shuō),2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)腎小球腎炎指南提出了LN的6種分型和治療原則。其中“Ⅰ型LN僅在出現(xiàn)狼瘡腎外表現(xiàn)時(shí)才實(shí)施治療”這條原則,他本人并不贊同,對(duì)于早期LN患者,臨床醫(yī)師應(yīng)考慮是否需要干預(yù)﹑怎么干預(yù)﹑干預(yù)的結(jié)果如何等問(wèn)題。觀察干預(yù)與否的預(yù)后差異,不能僅停留在質(zhì)疑層面,而要用多年隨訪的大型隊(duì)列研究的中國(guó)臨床證據(jù)和數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話,余學(xué)清教授決定從Ⅰ型LN開(kāi)始進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的對(duì)照研究,他同時(shí)呼吁腎臟學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué)家共同尋找證據(jù)來(lái)確認(rèn)或修訂指南的這條原則。

    另外,國(guó)際指南建議膜性腎病尿蛋白定量<6g/d,不主張使用免疫抑制治療;尿蛋白定量6~8g/d才給予一定的干預(yù)。蛋白尿被公認(rèn)為腎損害最重要的臨床指標(biāo),6個(gè)月后再治療結(jié)果是否會(huì)更好?這些問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議,反對(duì)盡早干預(yù)的主要觀點(diǎn)是有的患者出現(xiàn)自發(fā)緩解,但余學(xué)清教授認(rèn)為,蛋白尿僅是表象,應(yīng)關(guān)注腎臟損害。

    余學(xué)清教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了他克莫司(TAC)對(duì)比環(huán)磷酰胺(CYC)/硫唑嘌呤(AZA)初始治療的我國(guó)南方人群的LN隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs),研究結(jié)果發(fā)表在2011年《美國(guó)腎臟病雜志》(Am J Kidney Dis)和2012年《狼瘡》 (LuPus)雜志。研究納入2006年~2008年國(guó)內(nèi)12個(gè)省﹑市﹑自治區(qū)9個(gè)腎臟病中心81例活檢證實(shí)的狼瘡性腎炎患者,隨機(jī)分配(n=81)為兩組,一組(n=39)每月環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(IVC)0.75g/m2,另一組(n=42)他克莫司0.05~0.1mg/d起,目標(biāo)谷濃度5~10ng/ml。接受6個(gè)月的誘導(dǎo)治療。另將有效患者(n=70)隨機(jī)分配為兩組:一組(n=36)硫唑嘌呤2mg/d;另一組(n=34)他克莫司 0.05~0.1mg/d維持治療6個(gè)月。主要終點(diǎn)是完全緩解率;次要終點(diǎn)是部分緩解率﹑不良反應(yīng)發(fā)生率等。治療1個(gè)月后,他克莫司組校正后的蛋白尿顯著低于環(huán)磷酰胺組(P=0.02),且血清白蛋白水平更高(P=0.05)。

    6個(gè)月誘導(dǎo)治療后,兩組間Ⅲ型和Ⅳ型患者的完全緩解率相似;他克莫司組組11例Ⅴ型(單純Ⅴ型﹑Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型)患者中4例達(dá)到完全緩解,而環(huán)磷酰胺組9例患者無(wú)緩解(P=0.09),提示他克莫司可能是Ⅴ型LN更為有效的治療方案,他克莫司組的緩解時(shí)間短且不良反應(yīng)(如白細(xì)胞減少﹑胃腸道癥狀)更少。誘導(dǎo)治療1個(gè)月后,他克莫司組蛋白尿快速降低,顯著低于環(huán)磷酰胺組(0.01g/d vs.0.23g/d,P=0.02);維持治療6個(gè)月后,他克莫司組無(wú)復(fù)發(fā),硫唑嘌呤組2例復(fù)發(fā),他克莫司組白細(xì)胞減少(<2000/mm3)的發(fā)生率顯著低于硫唑嘌呤組(9% vs.47%,P<0.001)。

    2015年劉志紅院士團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的中國(guó)LN多靶點(diǎn)治療研究刊登于《內(nèi)科學(xué)年鑒》(Ann Intern Med),是世界首個(gè)對(duì)中國(guó)LN患者的多靶點(diǎn)治療研究,我國(guó)26個(gè)研究中心參與。霉酚酸酯(MMF)+ 他克莫司(TAC)對(duì)比靜脈沖擊環(huán)磷酰胺 (IVCY) 誘導(dǎo)治療,患者18~65歲,LN類型包括Ⅲ型﹑Ⅳ型﹑Ⅴ型﹑Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型?;颊咴u(píng)估(n=544)后排除176例(其中未滿足條件者151人,拒絕參加者25人),甲強(qiáng)龍0.5g/d沖擊治療3天,隨機(jī)分為2組:多靶點(diǎn)治療組(n=181例)應(yīng)用MMF 0.5g 每日2次 +他克莫司 2mg 每日2次;IVCY組(n=181),IVCY起始劑量0.75g/m2,后調(diào)整至0.5~1.0g/m2,每4周一次,共6次。強(qiáng)的松起始劑量 0.6mg/(kg·d),維持 4周后每 2周減 5mg/d,到20mg/d時(shí)改為每2周減2.5mg/d,至10mg/d維持。多靶點(diǎn)治療組和IVCY組總的不良事件(包括嚴(yán)重不良事件及腹瀉﹑肝功能損傷﹑肌痛等)分別為91(50.3%)和95(52.5%);嚴(yán)重的不良事件(肺炎﹑上呼吸道感染﹑皮膚軟組織感染﹑敗血癥)分別為13(7.2%)和5(2.8%);因不良事件而中止治療分別為10(5.5%)和3(1.7%)。結(jié)果提示,多靶點(diǎn)治療治療效果明顯改善且不良事件減少。

    余學(xué)清教授提出,在LN診治中應(yīng)重視2個(gè)問(wèn)題,一是患者存活及相關(guān)危險(xiǎn)因素,二是腎臟存活及相關(guān)危險(xiǎn)因素。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科負(fù)責(zé)狼瘡腎炎登記系統(tǒng)和隊(duì)列研究(HELP),截止2017年6月30日,共納入81家單位,錄入5360例患者,這項(xiàng)研究還將在未來(lái)10年~20年持續(xù)開(kāi)展。目前隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示,狼瘡腎炎患者年齡分布以中青年居多(11~50歲),11歲至 20歲患者 598例,占 18.7%;21歲至30歲患者925例,占28.9%;31歲至40歲773例,占24.2%;41歲至50歲560例,占17.5%。女性居多,占84.46%;狼瘡腎炎患者以Ⅵ型(43.9%)和Ⅴ型(17.9%)居多,同時(shí)Ⅲ+Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型較多,與黑種人LN的病理類型不同。狼瘡腎炎復(fù)發(fā)患者497例,占15.5%,低于國(guó)外患者22%~46%的復(fù)發(fā)率。對(duì)系統(tǒng)登記的1407例狼瘡腎炎患者存活率統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,患者3年存活率達(dá)到95.1%,患者5年存活率達(dá)到94.2%,患者10年存活率達(dá)到92.1%。

    影響LN患者生存預(yù)后的相關(guān)因素分析結(jié)果顯示,單因素分析性別(男vs.女)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR2.167,95%CI1.318 ~ 3.563,P=0.002),多 因 素分析 HR 1.832(95%CI1.088 ~ 3.083,P=0.023);平均動(dòng)脈壓每上升10mm Hg,單因素分析HR 1.324(95%CI1.154 ~ 1.519,P< 0.001),多因素分析 HR 1.227(95%CI1.049 ~ 1.435,P=0.011);尿蛋白(≥ 2+vs.< 2+)單 因 素 分 析 HR 4.847(95%CI1.525 ~15.406,P=0.007),多因素分析 HR 3.425(95%CI1.050~ 11.174,P=0.041); 肌 酐(> 2mg/dL vs.≤ 2mg/dL)的單因素分析 HR 2.896(95%CI1.772,4.733,P< 0.001),多 因 素 分 析 HR 2.233(95%CI1.327~ 3.755,P=0.002)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)每上升1分,單因素分析HR 1.041(95%CI1.001 ~ 1.083,P=0.045);免疫抑制治療(有 vs.無(wú))多因素分析 HR 0.583(95%CI0.358 ~ 0.949,P=0.030)。

    2012年《腎臟病與透析腎移植雜志》(NePhrol Dial TransPlant)和2015年《風(fēng)濕病學(xué)》(Rheumatology)的文章揭示了系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者及狼瘡性腎炎(LN)患者死亡原因:SLE患者50%死于感染,20.8%死于心血管疾病,12.5%死于腫瘤患者;LN患者37.8%死于感染,27%死于心血管疾病,13.5%死于腫瘤。中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院LN患者27.5%死于感染,21.5%死于心血管疾病,尚無(wú)死于腫瘤的患者數(shù)據(jù)(目前隨訪6年,需要隨訪10年的研究結(jié)果)。該院(華南地區(qū))LN患者感染部位與華北﹑華東地區(qū)有一定差異,全身性感染(SePsis)3%,淋球菌感染(GI)5%,上呼吸道(uPPer ResP tract)22%,皮膚感染15%,泌尿道感染(urinary tract)16%,肺部感染36%,其他3%。感染病原也有很大區(qū)別。登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示華南地區(qū)的感染病原以革蘭氏陽(yáng)性菌(G+菌)﹑大腸埃希氏菌(E.coli)﹑巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus)﹑帶狀皰疹病毒(HerPes zoster virus)為主。

    影響LN患者腎臟預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果顯示,男性高血壓﹑大量的蛋白尿﹑高肌酐﹑未使用免疫抑制劑是導(dǎo)致預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素。SLE病程每增加1個(gè)月,給預(yù)后帶來(lái)不利的影響,單因素分析HR 1.005(P=0.040,95%CI1.000 ~ 1.009),多因素分析 HR 1.006(95%CI1.001 ~ 1.011,P=0.023)??剐牧字贵w(ACLA)陽(yáng)性與陰性存在差異,單因素分析HR 1.714(95%CI1.024 ~ 2.871,P=0.040),多因素分析 HR 1.832(95%CI1.066 ~ 3.149,P=0.028)。平均動(dòng)脈壓每上升10mm Hg也會(huì)影響預(yù)后,單因素分析HR 1.179,95%CI1.004 ~ 1.384,P=0.045;尿蛋白和肌酐也影響預(yù)后,尿蛋白單因素分析 HR 1.363,95%CI1.064 ~ 1.745,P<0.014;多因素分析HR1.374,95%CI1.059 ~ 1.782,P=0.017;肌酐(>2mg/dL vs.≤2mg/dL)單因素分析HR 2.109(95%CI1.158 ~ 3.839,P=0.015),多因素分析 HR 1.908(95%CI1.035 ~ 3.518,P=0.038)。

    病例1:女性16歲患者反復(fù)發(fā)作顏面﹑雙下肢浮腫3個(gè)月,面部紅斑5天,血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)2.8×109/L,血紅蛋白(Hb)72g/L;尿常規(guī):蛋白(4+),紅細(xì)胞(3+),血白蛋白 19g/L,24小時(shí)尿蛋白定量6.12g。血肌酐 201μmol/L升至 276μmol/L,抗 ANA抗體 8.44,抗 ds-DNA 抗體 3.88,抗 Sm 抗體(+),抗SSA抗體(+),抗 SSB 抗體(+),抗RNP 抗體(+),低補(bǔ)體;腎臟增大,實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。腎活檢診斷為 LN Ⅳ-G(A)型。實(shí)驗(yàn)室檢查:23個(gè)腎小球中,9個(gè)小球見(jiàn)細(xì)胞性新月體形成(6個(gè)小細(xì)胞性新月體,3個(gè)大細(xì)胞性新月體);球叢體積明顯增大,系膜細(xì)胞及基質(zhì)彌漫性重度增生;內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞增生﹑腫脹,基底膜彌漫性不規(guī)則增厚,節(jié)段白金耳形成;毛細(xì)血管腔明顯狹窄﹑閉塞;腎間質(zhì)少量淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)。血常規(guī):白細(xì)胞(WBC) 3.7×109/L,中性粒細(xì)胞(N)85.8%,痰培養(yǎng)(細(xì)菌真菌)陰性,CMV-IgG﹑IgM和CMV-Ag陰性,PPD皮試陰性。

    治療方案主要是強(qiáng)的松55mg 每晨一次(qm),甲強(qiáng)龍0.5g/d×3d靜脈沖擊。2006年4月19日納入多中心﹑隨機(jī)﹑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究——Aspreva狼瘡治療研究(ALMS研究),評(píng)估霉酚酸酯(MMF)治療活動(dòng)性狼瘡腎炎的療效和安全性。MMF 1.0g/d增加到2.0g/d再增加到3.0g/d,MMF 3.0g/d治療5天時(shí),患者出現(xiàn)咳嗽﹑咳痰﹑寒戰(zhàn)﹑高熱,肺部感染,6月18日最高體溫達(dá)39.7℃,立即入院治療。肺炎治療強(qiáng)的松減至20mg qm,停用霉酚酸酯??垢腥舅幨嫫丈?.0g 靜脈注射(iv)每日2次(bid);阿奇霉素0.5g 靜脈滴注(iv drip)每天1次(qd);霧化吸入,祛痰。

    入院5天后發(fā)熱﹑咳嗽得到控制,病情明顯好轉(zhuǎn),出院后繼續(xù)進(jìn)行霉酚酸酯2.0g/d治療,誘導(dǎo)期末達(dá)到完全緩解。維持期治療霉酚酸酯1.0g bid+硫唑嘌呤(安慰劑)100mg qd或硫唑嘌呤 100mg qd+MMF(安慰劑)1.0 bid;強(qiáng)的松10mg qm,維持期復(fù)發(fā),重復(fù)腎活檢LN IV-G(A)。復(fù)發(fā)后治療應(yīng)用美卓樂(lè)40mg qm+MMF 1.0g bid,6個(gè)月后減至0.5g bid+美卓樂(lè)(逐漸減量)。隨訪至目前患者無(wú)發(fā)熱﹑面部紅斑﹑浮腫等不適;尿常規(guī):蛋白+~++,紅細(xì)胞±;血常規(guī):Hb 114g/L,WBC 4.3×109/L;血肌酐 91μmol/L,白蛋白42g/L;尿蛋白0.46g/24h。

    此例揭示,由于東西方人存在體型和體重差異,國(guó)外指南的用藥指導(dǎo)量并不適用于國(guó)人。ALMS研究失敗主要是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的失敗。11名LN患者死亡事件中6名來(lái)自亞洲,其中5名來(lái)自中國(guó),說(shuō)明亞洲人不適用霉酚酸酯3g/d的劑量。慢性腎臟病的心血管事件發(fā)生率高,非透析患者是普通人群的5倍。透析患者的死亡原因50%~60%以上是由于心血管事件。因此腎臟病醫(yī)師必須與心血管醫(yī)師密切合作,減少心血管事件的發(fā)生。

    ACLA陽(yáng)性,如何影響著患者預(yù)后?

    LN易感基因與低C4a﹑抗Smith抗體﹑抗心磷脂lgM抗體﹑抗心磷脂lgG抗體等臨床表型相關(guān)??剐牧字贵w(ACLA)陽(yáng)性與不同的臨床活動(dòng)性指標(biāo)具有相關(guān)性。lgG-ACLA陽(yáng)性的患者主要與發(fā)熱﹑關(guān)節(jié)炎和血尿相關(guān),而lgM-ACLA陽(yáng)性的患者則主要與光過(guò)敏和脫發(fā)相關(guān)。

    lgG-ACLA陽(yáng)性的患者發(fā)熱的比值比(OR)1.652(95%CI1.184 ~ 2.307,P=0.003),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。lgM-ACLA陽(yáng)性的患者光過(guò)敏OR 0.507(95%CI0.276~ 0.934,P=0.029)且脫發(fā) OR 0.613(95%CI0.392 ~0.959,P=0.032)。lgG-ACLA陽(yáng)性的患者關(guān)節(jié)炎OR 1.829(95%CI1.378 ~ 2.427,P< 0.001)且血尿 OR 1.376(95%CI1.003 ~ 1.888,P=0.048)。

    lgG-ACLA陽(yáng)性與局灶/彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生﹑核碎裂﹑微血栓﹑白金耳﹑AI評(píng)分等病理活動(dòng)性指標(biāo)相關(guān)。lgM-ACLA陽(yáng)性的患者局灶/彌漫內(nèi)皮細(xì)胞增生 OR 1.530(95%CI1.000 ~ 2.340,P=0.050),核 碎裂 OR 1.422(95%CI1.001 ~ 2.021,P=0.049),微 血栓 OR 1.530(95%CI1.011 ~ 2.314,P=0.044),白金耳 OR 1.645(95%CI1.144 ~ 2.366,P=0.007),AI評(píng)分 OR 1.063(95%CI1.002 ~ 1.127,P=0.041)。ACLA陽(yáng)性與腎臟病理慢性化指標(biāo)無(wú)相關(guān),但ACLA陽(yáng)性組腎臟無(wú)終點(diǎn)事件存活較差(Log Rank X=4.305,P=0.038)。研究結(jié)果顯示,lgG-ACLA陽(yáng)性是腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    ANCA陽(yáng)性,如何影響著患者預(yù)后?

    抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽(yáng)性和陰性的狼瘡腎炎患者存活無(wú)差異(log rank:Chi-Square=2.409,P=0.121)。ANCA陽(yáng)性組腎臟存活差(log rank:Chi-Square=7.648,P=0.006)。ANCA與LN患者終點(diǎn)事件的多因素分析結(jié)果顯示,ANCA 的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)1.94(95%CI1.16 ~ 3.23,P=0.011);ANCA﹑年 齡﹑性 別HR1.91(95%CI1.15 ~ 3.19,P=0.013);ANCA﹑年齡﹑性別﹑平均動(dòng)脈壓﹑24小時(shí)蛋白尿HR1.88(95%CI1.11~ 3.16,P=0.018)。

    合并AKI的LN患者腎臟存活差,非AKI組對(duì)比AKI組10年腎臟存活為82.6% vs.75.5%(Log RankP=0.016)。AKI分級(jí)與LN患者存活相關(guān)(Log Rankp<0.001)。結(jié)果顯示,評(píng)分越高,患者預(yù)后越差。

    腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),如何影響患者預(yù)后?

    指南并未重視的LN患者腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)預(yù)后的影響,是未來(lái)關(guān)注的要點(diǎn)。比如間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。中-重度腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與患者預(yù)后密切相關(guān)。

    中-重度腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)組患者存活差,與正常組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);中重度組對(duì)比輕度組(P<0.001)。中重度組和正常組在3年生存(49 vs.110)﹑5年生存(35 vs.59),10年生存(3 vs.15)存在差異,多因素校正后仍有顯著差異。單因素未校正模型:中重度組HR7.45,95%CI3.05 ~18.19,P<0.001;多因素未校正模型:中重度組HR2.91,95%CI1.29 ~ 6.56,P=0.01。多因素校正模型中變量納入根據(jù)臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,包括年齡﹑性別﹑血壓﹑LN病程﹑SLEDAI評(píng)分﹑血紅蛋白﹑白蛋白﹑血糖﹑甘油三酯﹑LDL﹑HDL﹑尿酸﹑CRP﹑24小時(shí)尿蛋白﹑血肌酐﹑C3﹑C4,使用激素聯(lián)合免疫抑制劑,球性硬化﹑節(jié)段硬化和新月體占腎小球的百分比,系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生,內(nèi)皮細(xì)胞增生,白細(xì)胞浸潤(rùn),AI和CI評(píng)分。余學(xué)清團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在早期干預(yù)減輕患者的炎癥,對(duì)患者腎臟的存活會(huì)造成什么影響。

    研究還發(fā)現(xiàn),有無(wú)新月體LN的腎臟存活是相近的,新月體組vs.無(wú)新月體組的腎臟存活率86.2%vs.89.7%(Log rank=0.223,P=0.637)。另外,新月體形成是LN預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。新月體比例(每增加10%)單因素分析預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR1.18,95%CI1.05 ~ 1.33,P=0.004),多因素分析也得出同樣的結(jié)果(HR1.17,95%CI1.01 ~ 1.35,P=0.034)。

    病例2:38歲女性LN患者,雙手關(guān)節(jié)疼痛半年,加重伴下肢浮腫2個(gè)月,實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血常規(guī):WBC 7.2×109/L,Hb 77g/L,血 小板 計(jì) 數(shù)(PLT)166×109/L;尿常規(guī):蛋白(4+),紅細(xì)胞(3+),血白蛋白23g/L,24小時(shí)尿蛋白定量9.3g。血肌酐104μmol/L升至 189μmol/L,抗ANA 抗體(+),抗 ds-DNA 抗體(+),抗SSB抗體±,抗DNP抗體(+),C3 0.21g/L下降,C4 0.05g/L下降;胸片正常,B超示雙側(cè)腎臟增大,實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。

    后續(xù)強(qiáng)的松逐漸減量,環(huán)磷酰胺(CTX)每3個(gè)月1g靜脈點(diǎn)滴維持治療。隨訪結(jié)果顯示W(wǎng)BC7.6×109/L,血紅蛋白濃度(Hb)120g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)189×109/L;尿常規(guī):蛋白(+),紅細(xì)胞(2+),血白蛋白 40g/L,24小時(shí)尿蛋白定量0.38g;腎功能正常。

    伴新月體LN患者基線相對(duì)無(wú)新月體者差,但兩組遠(yuǎn)期腎臟及患者存活無(wú)顯著性差異,提示目前積極的治療有助于改善預(yù)后。新月體比例每增加10%是LN患者發(fā)生不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加17%。伴新月體形成的LN患者整體預(yù)后良好,5年及10年生存率約為90%和80%,然而新月體型LN預(yù)后較差,其5年及10年生存率約為78.9%和52.6%?!癓N患者早期干預(yù)﹑預(yù)防和充分治療非常重要,臨床醫(yī)師必須了解更多的信息,以更好地把握患者是否要加強(qiáng)和維持治療?!庇鄬W(xué)清教授總結(jié)說(shuō)。

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