恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效及安全性

方楚葵

廣東省汕尾市人民醫(yī)院感染科，廣東汕尾 516600

恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效及安全性

方楚葵

廣東省汕尾市人民醫(yī)院感染科，廣東汕尾 516600

目的評(píng)價(jià)恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效及安全性。方法將我院2013年6月～2016年8月期間收治的64例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，給予對(duì)照組患者拉米夫定﹑阿德福韋酯聯(lián)合治療，給予研究組患者恩替卡韋﹑阿德福韋酯聯(lián)合治療，治療周期為48周。結(jié)果治療后12﹑36周研究組患者的肝功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P＜0.05），治療期間的病毒學(xué)反彈發(fā)生率為1.85%，低于對(duì)照組的12.96%（P＜0.05），治療結(jié)束后的臨床治療總有效率為90.74%，高于對(duì)照組的70.37%（P＜0.05）。結(jié)論恩替卡韋用于治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者，能夠獲得確切療效，且治療期間的病毒學(xué)反彈發(fā)生率低，安全性高。

拉米夫定耐藥；慢性乙型肝炎；恩替卡韋；HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率；病毒學(xué)反彈

現(xiàn)階段藥物治療仍是各國(guó)臨床治療慢性乙型肝炎的首選方法。拉夫米定是全球范圍內(nèi)第一個(gè)被應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物，在過(guò)去的十幾年里，使諸多慢性乙型肝炎患者受益[1-2]。但與此同時(shí)，慢性乙型肝炎患者的拉夫米定耐藥問(wèn)題也引起了各國(guó)臨床的廣泛關(guān)注[3]。調(diào)查結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者在使用拉夫米定到第五年時(shí)的耐藥率高達(dá)70%，隨著拉夫米定耐藥率的上升，患者的治療效果也會(huì)受到越來(lái)越明顯的影響[4]。因此，探討能夠進(jìn)一步改善拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者臨床療效的治療方案十分必要[5]。恩替卡韋是2005年上市應(yīng)用的一種核苷類藥。本研究對(duì)該藥物治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎的療效及安全性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2013年6月～2016年8月期間收治的64例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）明確診斷為慢性乙型肝炎；（3）使用拉夫米定治療48周，HBeAg仍為陽(yáng)性；（4）同意參與研究及隨訪，簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并免疫系統(tǒng)疾病；（2）合并惡性腫瘤疾??；（3）妊娠期﹑哺乳期女性。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將64例患者隨機(jī)平均分為研究組和對(duì)照組。研究組的男女比例為31 : 23，年齡25～68歲，平均（40.4±5.3）歲，病程3～11年，平均（5.56±0.83）年。對(duì)照組男33例，女21例，年齡27～64歲，平均（39.9±5.2）歲，病程2～13年，平均（5.62±0.90）年。兩組患者性別﹑年齡﹑病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲取醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組治療前、治療后12、36周的ALT、TBIL、DBIL檢測(cè)結(jié)果比較（± s）

表1 兩組治療前、治療后12、36周的ALT、TBIL、DBIL檢測(cè)結(jié)果比較（± s）

組別 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L）治療前 治療后12周 治療后36周 治療前 治療后12周 治療后36周 治療前 治療后12周 治療后36周研究組 84.11±5.83 76.25±6.22 71.46±5.93 9.86±1.14 7.65±1.02 5.20±1.14 8.05±1.10 5.59±0.88 4.38±0.76對(duì)照組 83.96±5.45 87.39±6.13 82.45±5.80 9.90±1.04 8.99±0.95 6.68±1.21 8.14±1.12 7.48±0.71 6.70±0.68 t 0.084 5.705 5.925 0.116 4.299 3.981 0.256 7.475 10.174 P 0.934 0.000 0.000 0.908 0.000 0.000 0.799 0.000 0.000

表3 兩組臨床治療總有效率比較[n（%）]

1.2 方法

研究組給予研究組患者恩替卡韋（海南中和藥業(yè)有限公司，H20100065，0.5mg）﹑阿德福韋酯（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20110088，10mg）聯(lián)合治療。用藥方法：恩替卡韋，口服，每次0.5mg，每日1次，阿德福韋酯，口服，每次10mg，每日1次，治療周期為48周。對(duì)照組給予對(duì)照組患者拉米夫定（安徽貝克生物制藥有限公司，H20103618，0.1g）﹑阿德福韋酯聯(lián)合治療。用藥方法：阿德福韋酯用藥方法與研究組相同，拉夫米定，口服，每次0.1g，每日1次，治療周期為48周。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究對(duì)比兩組患者治療12﹑36周時(shí)的肝功能﹑HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率以及治療期間的病毒學(xué)反彈發(fā)生率和治療結(jié)束后的臨床治療總有效率。肝功能指標(biāo)：包括ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）﹑TBIL（總膽紅素）﹑DBIL（直接膽紅素）。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者臨床癥狀變化情況和肝功能指標(biāo)變化情況進(jìn)行療效判定。（1）基本治愈：治療結(jié)束后，肝區(qū)疼痛﹑腹脹等臨床癥狀基本消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；（2）有效：治療結(jié)束后，上述臨床癥狀均得到明顯緩解，肝功能指標(biāo)下降≥50%；（3）無(wú)效：治療結(jié)束后，患者上述臨床癥狀和肝功能均無(wú)明顯改善。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰：HBV-DNA定量檢查值＜1000cps/mL時(shí)即判定為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)占總例數(shù)的百分比即為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。病毒學(xué)反彈：治療過(guò)程中患者依從性良好，間隔1個(gè)月的兩次血清HBV-DNA檢查顯示血清HBV-DNA載量比獲得應(yīng)答后的最低值的上升值高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

基于統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0建立數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析模型，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量資料以（）表示，分別采用χ2和t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療后12、36周的肝功能比較

兩組治療前﹑治療后 12﹑36周的 ALT﹑TBIL﹑DBIL檢測(cè)結(jié)果，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療后12、36周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

兩組治療前均為陽(yáng)性，研究組患者治療后12周﹑36周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，明顯高于對(duì)照組，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后12、36周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]

2.3 兩組患者的臨床治療總有效率比較

研究組臨床治療總有效率為90.63%，明顯高于對(duì)照組的71.88%。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療期間的病毒學(xué)反彈發(fā)生率比較

研究組治療期間病毒學(xué)反彈率為3.13%，明顯低于對(duì)照組的15.63%，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間的病毒學(xué)反彈發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎是指由感染HBV（乙型肝炎病毒）引起的肝臟疾病，為誘發(fā)肝硬化﹑肝癌等嚴(yán)重肝臟疾病的主要危險(xiǎn)因素，具有病程長(zhǎng)﹑根治難度大的特點(diǎn)，現(xiàn)階段已成為全球共同關(guān)注的健康問(wèn)題[6-10]。拉米夫定為慢性乙型肝炎抗病毒治療的代表性藥物，應(yīng)用初期為很多患者帶來(lái)了福音，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)發(fā)現(xiàn)該藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性，治療期間易發(fā)生病毒學(xué)反彈[11]。

研究證實(shí)阿德福韋酯與拉夫米定聯(lián)合應(yīng)用能夠減少拉夫米定耐藥的產(chǎn)生，故該藥物方案在一段時(shí)間內(nèi)為我國(guó)臨床治療拉夫米定耐藥的慢性乙型肝炎的常用方案[12]。慢性乙型肝炎防治指南（2005年）中指出，建議長(zhǎng)期應(yīng)用拉夫米定治療產(chǎn)生耐藥的患者改用其他批準(zhǔn)上市應(yīng)用的核苷類藥治療[13]。藥理研究證實(shí)，該藥物能夠抑制HBV的多種活性，發(fā)揮強(qiáng)大的抗病毒作用，具體抗病毒機(jī)制為：（1）通過(guò)抑制前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成，減少和阻止HBV的復(fù)制；（2）能夠抑制HBV多聚酶的啟動(dòng)；（3）通過(guò)抑制HBV-DNA正鏈的形成，控制肝炎性反應(yīng)[14]。且近年來(lái)報(bào)道的一部分體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物與拉夫米定無(wú)交叉耐藥性，安全性較高[15]。

本研究對(duì)恩替卡韋治療拉夫米定耐藥的慢性乙型肝炎的臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。由上文表1﹑2數(shù)據(jù)可知，兩組患者隨著治療周期的延長(zhǎng)，肝功能不斷改善，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率不斷升高，但研究組患者的肝功能改善幅度和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率上升幅度均較對(duì)照組患者大。由上文表3數(shù)據(jù)可知，治療結(jié)束后，研究組患者的臨床治療效果優(yōu)于對(duì)照組患者。由上文表4數(shù)據(jù)可知，研究組患者治療期間的病毒學(xué)反彈發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者。對(duì)上述研究結(jié)果進(jìn)行深入分析，本研究認(rèn)為恩替卡韋治療拉夫米定耐藥的慢性乙型肝炎，療效可靠，病毒學(xué)反彈發(fā)生率低，安全性高，值得在臨床上得到深入推廣應(yīng)用。

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Efficacy and safety of entecavir in the treatment of lamivudine -resistant chronic

FANG Chukui
Department of Infectious Diseases,the People's Hospital of Shanwei City,Shanwei 516600,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of entecavir in the treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Methods64 patients with chronic hepatitis B treated in our hospital from June 2013 to August 2016 were randomly divided into study group and control group.Patients in control group were treated with lamivudine,trevfloxacin combined treatment,and patients in study group were treated with entecavir,adefovir dipivoxil combined treatment.The treatment cycle was 48 weeks.ResultsThe results of liver function test at 12 weeks and 36 weeks after treatment in the study group were significantly higher than those in the control group (P＜0.05).HBVDNA negative rate was higher than that of the control group (P＜0.05).The total effective rate of clinical treatment after treatment was 90.74%,which was higher than that of the control group with 70.37%(P＜0.05).ConclusionEntecavir for the treatment of lamivudine-resistant patients with chronic hepatitis B can achieve the exact effect.And the incidence of virological rebound during treatment is low,it has high safety.

Lamivudine resistance;Chronic hepatitis B;Entecavir;HBV-DNA negative rate;Virological rebound

R512.62

A

2095-0616（2017）19-68-03

2017-06-20）