利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者對(duì)胰島素抵抗的影響

潘潤(rùn)洪 梁志群 黃麗兒 向四國(guó) 丘文干 黃敏旋 謝錦智

廣東省東莞市企石醫(yī)院內(nèi)二科，廣東東莞 523500

利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者對(duì)胰島素抵抗的影響

潘潤(rùn)洪 梁志群 黃麗兒 向四國(guó) 丘文干 黃敏旋 謝錦智

廣東省東莞市企石醫(yī)院內(nèi)二科，廣東東莞 523500

目的觀察利拉魯肽及胰島素治療2型糖尿病合并肥胖患者對(duì)胰島素抵抗的影響。方法將本研究中70例2型糖尿病合并肥胖患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各35例，試驗(yàn)組在利拉魯肽治療下和對(duì)照組在胰島素治療下，通過增加利拉魯肽的使用量及胰島素的使用量使兩組患者在1個(gè)月內(nèi)血糖控制達(dá)標(biāo)，繼續(xù)治療6個(gè)月時(shí)為觀察點(diǎn)1（即治療6個(gè)月時(shí)），停試驗(yàn)組利拉魯肽治療，若患者血糖仍高，仍繼續(xù)利拉魯肽治療，對(duì)照組持續(xù)胰島素治療1年后為觀察終點(diǎn)（即治療1.5年時(shí)）。對(duì)比治療6個(gè)月時(shí)﹑1.5年后兩組患者胰島素抵抗的差異。觀察指標(biāo)有：HOMA-IR﹑HOMA-β﹑FINS ﹑FBG﹑2hPG﹑HbA1C﹑BMI﹑TG﹑LDL-C。結(jié)果試驗(yàn)組在治療6個(gè)月后﹑1.5年后HOMA-IR水平較治療前下降（P＜0.05）。對(duì)照組在治療6個(gè)月后﹑1.5年后HOMA-IR水平較治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組在治療6個(gè)月后﹑1.5年后HOMA-IR水平差值較對(duì)照組變化顯著（P＜0.05）。結(jié)論利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者對(duì)胰島素抵抗減輕明顯，減輕體重，改善BMI﹑血糖﹑血脂，不發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2型糖尿病合并肥胖；利拉魯肽；胰島素；胰島素抵抗

據(jù)最近調(diào)查顯示我國(guó)成人糖尿病患病率已上升達(dá)11.6%，糖尿病整體防治現(xiàn)狀令人擔(dān)憂，連續(xù)四年的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)患者HbA1C的達(dá)標(biāo)率分別為35.28%﹑32.33%﹑31.77%﹑30.15%[1]，同時(shí) 2 型糖尿病合并肥胖患者顯著增多[2]。2型糖尿病發(fā)病和病情進(jìn)展的主要原因是胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗，而2型糖尿病合并肥胖患者胰島素抵抗嚴(yán)重[3-5]，減輕體重能減輕胰島素抵抗，高血糖能得到控制[6]。GLP-1類似物（代表藥：利拉魯肽）以葡萄糖濃度依賴性地促進(jìn)胰島素的合成及分泌的同時(shí)，抑制胰高血糖素分泌，刺激β細(xì)胞增殖及新生并抑制β細(xì)胞凋亡[7]，發(fā)揮其高效降糖作用，同時(shí)促進(jìn)心肌﹑骨骼肌和脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入，增加肝糖原貯積，還具有延緩胃排空，抑制食欲，減輕患者體重，改善血脂等多種胰外作用[8]。胰島素的副作用之一是增加患者體重，增加胰島素抵抗，血糖漸難控制。本研究以胰島素抵抗為切入點(diǎn)，對(duì)比此二類藥物在治療2型糖尿病合并肥胖患者的地位。具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年03～10月門診70例2型糖尿病合并肥胖患者，隨機(jī)分為利拉魯肽治療組（試驗(yàn)組）35例，胰島素治療組（對(duì)照組）35例。試驗(yàn)組有6例受試者中途退出，對(duì)照組也有6例受試者中途退出，后又各增加6例2型糖尿病合并肥胖患者進(jìn)行試驗(yàn)，共70例受試者完成試驗(yàn)。試驗(yàn)組35例（男17例，女18例），年齡（49.7±1.5）歲，BMI（31.9±0.3）kg/m2，病程（1.1±0.4）年。對(duì)照組35例（男18例，女17例），年齡（47.8±1.3）歲，BMI（31.5±0.3）kg/m2，病程（1.1±0.3）年。比較兩組受試者年齡﹑病程﹑BMI﹑HbA1C等一般情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）全部受試者均來自東莞市企石醫(yī)院門診；（2）年齡18～60歲，男女不限；（3）血糖控制不達(dá)標(biāo)者（FBG＞7.0mmol/L或2h PG＞11.1mmol/L 且 HbA1C ＞ 7%）；（4）BMI＞ 28kg/m2；（5）肝腎心功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)研究藥物不耐受或過敏或有禁忌癥；（2）半年內(nèi)使用過噻唑烷二酮（PZD）類降糖藥﹑GLP-1類似物及胰島素者；（3）嚴(yán)重糖尿病急慢性并發(fā)癥和其他內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤或炎癥；（4）1年內(nèi)曾參與藥物或手術(shù)減肥項(xiàng)目；（5）需接受長(zhǎng)期激素治療。

1.3 方法

所有受試者均由科研人員教導(dǎo)糖尿病飲食方面知識(shí)﹑運(yùn)動(dòng)方面知識(shí)﹑注射利拉魯肽的技術(shù)﹑注射胰島素的技術(shù)﹑監(jiān)測(cè)指尖血糖的技術(shù)，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的知識(shí)及與科研人員報(bào)告處理追蹤訪問。試驗(yàn)組開始予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，J20110026）0.6mg/d，早餐前皮下注射，每4～7天監(jiān)測(cè)血糖，若空腹指尖血糖（FPG）＞7.0mmol/L或餐后2小時(shí)指尖血糖（2hPG）＞11.1mmol/L，利拉魯肽每次加量0.6mg，直到血糖控制達(dá)標(biāo)。最大劑量3.0mg/d。對(duì)照組開始予體重×0.7為胰島素總量，分1/2量為睡前皮下注射的長(zhǎng)效胰島素（甘精胰島素，來得時(shí)，法國(guó)賽諾菲安萬特公司，J20140054），剩下的1/2量再等分為3份，為三餐前皮下注射的速效胰島素（賴脯胰島素，優(yōu)泌樂，美國(guó)禮來公司，J20140152），每4-5天監(jiān)測(cè)血糖，若空腹指尖血糖（FPG）＞7.0mmol/L或餐后2小時(shí)指尖血糖（2hPG）＞11.1mmol/L，胰島素個(gè)體化加量2 ～ 8U，直到血糖控制達(dá)標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組受試者治療前測(cè)量身高﹑體重﹑計(jì)算BMI；抽取靜脈血測(cè)量 FINS﹑FBG﹑2hPG﹑HbA1C﹑TG﹑LDL-C，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR=FINS×FBG/22.5）﹑胰島β細(xì)胞基礎(chǔ)功能（HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5））。到觀察點(diǎn)1及觀察終點(diǎn)時(shí)重復(fù)上述操作。

1.5 不良反應(yīng)處理

試驗(yàn)期間出現(xiàn)便秘﹑腹瀉﹑惡心﹑嘔吐﹑皮疹﹑心悸﹑胸悶﹑胸痛﹑乏力等癥狀或出現(xiàn)一般低血糖反應(yīng)予及時(shí)處理并記錄，肝腎心功能異常且進(jìn)行性升高或反復(fù)低血糖反應(yīng)，且不能緩解，予退出試驗(yàn)并記錄。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0版對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）表示，配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)治療前后，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間治療前后。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 利拉魯肽治療組（試驗(yàn)組）治療前后治療效果比較

試驗(yàn)組在治療6個(gè)月后﹑1.5年后BMI﹑HbA1C﹑FBG﹑2hPG﹑TG﹑LDL-C﹑FINS水平較治療前下降（P＜0.05）；HOMA-β水平較治療前上升（P＜0.05）；HOMA-IR水平較治療前下降（P＜0.05）。見表1～2。

2.2 胰島素治療組（對(duì)照組）治療前后治療效果比較

對(duì)照組在治療6個(gè)月后﹑1.5年后HbA1C﹑FBG﹑2hPG 水平較治療前下降（P＜ 0.05）；FINS﹑HOMA-β水平較治療前上升（P＜0.05）；HOMAIR水平較治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。1.5年后BMI水平較治療前上升（P＜0.05）。見表3 ～ 4。

2.3 兩組治療效果差值比較

試 驗(yàn) 組 在 治 療 6個(gè) 月 后 BMI﹑FBG﹑TG﹑LDL-C﹑FINS﹑HOMA-β﹑HOMA-IR 水平差值較對(duì)照組變化顯著（P＜ 0.05），HbA1C﹑2hPG 水平差值兩組變化不顯著（P＞0.05），見表5；試驗(yàn)組在治療 1.5年后 BMI﹑HbA1C﹑FBG﹑TG﹑LDL-C ﹑FINS﹑HOMA-β﹑HOMA-IR水平差值較對(duì)照組變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2hPG水平差值兩組變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表1 利拉魯肽治療組在觀察點(diǎn)1時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（ ± s）

表1 利拉魯肽治療組在觀察點(diǎn)1時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（ ± s）

（uU/mL） HOMA-β HOMA-IR（%）治療前 35 31.9±0.3 10.5±0.3 14.2±0.5 22.4±0.6 3.4±0.2 3.6±0.1 12.8±0.5 25.4±1.4 8.1±0.4治療后（觀察點(diǎn)1） 35 29.7±0.2 7.5±0.1 5.7±0.1 8.6±0.2 2.9±0.2 3.0±0.1 9.7±0.4 96.4±6.6 2.5±0.1 t 15.64 11.68 18.39 20.74 6.34 7.55 10.62 -11.51 14.87 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05項(xiàng)目 n BMI（kg/m2）HbA1C（%）FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS

表2 利拉魯肽治療組在觀察終點(diǎn)時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（± s）

表2 利拉魯肽治療組在觀察終點(diǎn)時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（± s）

（uU/mL） HOMA-β HOMA-IR（%）治療前 35 31.9±0.3 10.5±0.3 14.2±0.5 22.4±0.6 3.4±0.2 3.6±0.1 12.8±0.5 25.4±1.4 8.1±0.4治療后（觀察終點(diǎn)） 35 27.9±0.3 6.5±0.1 5.5±0.1 8.3±0.1 2.8±0.1 2.7±0.1 9.1±0.2 96.2±5.3 2.3±0.1 t 19.01 12.59 17.81 23.16 4.65 11.29 10.86 -13.85 14.13 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05項(xiàng)目 n BMI（kg/m2）HbA1C（%）FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS

表3 胰島素治療組在觀察點(diǎn)1時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（ ± s）

表3 胰島素治療組在觀察點(diǎn)1時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（ ± s）

（uU/mL） HOMA-β HOMA-IR（%）治療前 35 31.5±0.3 9.8±0.2 13.4±0.4 21.9±0.6 3.3±0.2 3.5±0.1 12.6±0.3 27.2±1.3 7.5±0.3治療后（觀察點(diǎn)1） 35 31.6±0.3 6.8±0.1 6.3±0.1 8.5±0.1 3.2±0.2 3.3±0.1 25.1±0.4 183.9±5.9 7.0±0.1 t-1.13 16.82 16.28 20.76 0.61 1.95 -37.52 -26.05 1.8 P 0.266＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.549＞0.05 0.059＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.08＞0.05項(xiàng)目 n BMI（kg/m2）HbA1C（%）FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS

表4 胰島素治療組在觀察終點(diǎn)時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（x ± s）

2.4 伴隨事件

試驗(yàn)組治療初期有14例患者感惡心﹑腹脹，能耐受，治療2～4周癥狀消失，能繼續(xù)治療，全部患者無發(fā)生低血糖事件，有6例中途退出，原因主要是藥物價(jià)格高，難以繼續(xù)治療；對(duì)照組出現(xiàn)4例一般性低血糖，及時(shí)進(jìn)食糾正，未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖，有6例中途退出，原因有搬家﹑注射胰島素次數(shù)多拒絕繼續(xù)治療等。

3 討論

世界各地糖尿病患病率均在急劇上升，糖尿病已成為目前最主要的內(nèi)分泌代謝疾病，是引起代謝綜合征的重要因素[9]，嚴(yán)重影響人們的身體健康，是全球范圍的公共健康問題。糖尿病主要致病機(jī)制是胰島β細(xì)胞功能缺陷或胰島素抵抗，而2型糖尿病合并肥胖患者胰島素抵抗為主要原因，PZD類藥對(duì)胰島素抵抗有一定的效果，但近年來研究發(fā)現(xiàn)該類藥的副作用[10]（如增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)等）限制了其應(yīng)用。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1的一種人工合成類似物，Drab[11]和Vilsboll[12]研究后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能促進(jìn)胰島素的合成及分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激β細(xì)胞增殖及新生并抑制β細(xì)胞凋亡，同時(shí)能延緩胃排空，抑制食欲，減輕患者體重，使胰島素抵抗好轉(zhuǎn)，從而發(fā)揮其高效降糖作用，還有調(diào)血脂等作用，其不良反應(yīng)輕微，作為一種新上市的降糖藥物，其臨床應(yīng)用前景優(yōu)異。

表5 兩組在觀察點(diǎn)1時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較（ ± s）

表5 兩組在觀察點(diǎn)1時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較（ ± s）

項(xiàng)目 n BMI（kg/m2）（uU/mL） HOMA-β HOMA-IR（%）治療前 35 2.2±0.8 3.0±1.5 8.4±2.7 13.6±3.9 0.5±0.5 0.6±0.5 3.0±1.7 -71.0±36.5 5.6±2.2治療后（觀察終點(diǎn)）35 -0.1±0.4 2.9±1.0 7.1±2.6 13.2±3.8 0.0±0.5 0.2±0.5 -12.4±2.0-156.7±35.6 0.5±1.7 t 14.36 0.17 2.15 0.41 4.11 3.57 35.33 9.96 10.67 P＜0.05 0.86＞0.05 ＜0.05 0.683＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 HbA1C（%）FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS

表6 兩組在觀察終點(diǎn)時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較（ ± s）

表6 兩組在觀察終點(diǎn)時(shí)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較（ ± s）

項(xiàng)目 n BMI（kg/m2）（uU/mL） HOMA-β HOMA-IR（%）治療前 35 3.9±1.2 4.1±1.9 8.6±2.9 14.1±0.6 0.6±0.7 0.8±0.4 3.6±2.0 -70.8±30.2 5.8±2.4治療后（觀察終點(diǎn)） 35 -0.7±0.5 2.9±1.0 7.1±2.7 13.4±0.6 -0.2±0.7 0.3±0.5 -13.2±2.0-164.6±50.0 0.3±2.0 t 20.4 3.27 2.3 0.85 4.22 4.24 35.79 9.51 10.41 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 HbA1C（%）FBG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FINS

2型糖尿病合并肥胖患者的血糖需控制良好，減輕胰島素抵抗是關(guān)鍵[13]，HOMA-IR是胰島素抵抗嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)[14]，胰島素抵抗程度越嚴(yán)重該值越高，胰島素抵抗程度減輕該值下降。本研究表明，試驗(yàn)組治療6個(gè)月后﹑1.5年后HOMA-IR與治療前比較及與對(duì)照組比較均顯著下降，提示受試者的胰島素抵抗能被利拉魯肽減輕，且體重也減輕，部分受試者血糖得到蜜月期緩解（本次試驗(yàn)組中有5例患者達(dá)到蜜月期緩解）；而對(duì)照組HOMA-IR較治療前反而增加，提示胰島素雖然能控制2型糖尿病合并肥胖患者的血糖，但胰島素抵抗加重，胰島素使用量也漸增加，患者體重漸增加；兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差值比較，提示利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者效果明顯，且利拉魯肽以葡萄糖濃度依賴性地起降糖作用，極少引起低血糖[15]，本研究中試驗(yàn)組的患者均未發(fā)生低血糖，故利拉魯肽可作為今后治療該類患者的優(yōu)先選擇，而胰島素在治療該類患者作為次要選擇。

本研究是受試者在血糖控制達(dá)標(biāo)的情況下評(píng)估使用利拉魯肽后及使用胰島素后受試者胰島素抵抗在不同的時(shí)間點(diǎn)是否有減輕，因利拉魯肽固有的藥物特性在治療后患者可能減量或暫停使用該藥時(shí)血糖仍能控制達(dá)標(biāo)，或血糖達(dá)標(biāo)時(shí)仍使用該藥也不會(huì)引起低血糖，故本研究人為規(guī)定6個(gè)月內(nèi)都必須使用該藥，而6個(gè)月后到1.5年內(nèi)根據(jù)血糖是否達(dá)標(biāo)來決定是否繼續(xù)使用利拉魯肽，不能使用其他降糖藥物來干擾研究。而胰島素在2型糖尿病合并肥胖這類患者中是必須使用才能血糖控制達(dá)標(biāo)的，停用血糖肯定升高，故方案中患者是一直使用胰島素的。

綜上所述，胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖患者效果優(yōu)異，不良反應(yīng)輕微，具有很好的臨床應(yīng)用前景，但目前該藥價(jià)格高昂，希望逐漸下調(diào)藥價(jià)，使更多患者能優(yōu)先選擇該藥治療，從而獲益更多。

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Effect of liraglutide on insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus combined with obesity

PAN Runhong LIANG Zhiqun HUANG Lier XIANG Siguo QIU Wengan HUANG Minxuan XIE Jinzhi
Second Division of Neurology,Qishi Hospital of Dongguan City,Dongguan 523500,China

ObjectiveTo observe the effect of liraglutide and insulin on insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus combined with obesity.MethodsSeventy patients with type 2 diabetes mellitus combined with obesity were randomly divided into two groups of 35 patients.The patients in experimental group were treated with liraglutide and the patients in control group were treated with insulin.By increasing the use of liraglutide and the use of insulin,the blood glucose control of the two groups reached the standard within 1 month.To continue treatment for 6 months was observation point 1 (6 months of treatment),the experimental group stopped the treatment of liraglutide therapy,if the patient's blood glucose remained high, continued to be treated with liraglutide.The control group continued insulin treatment 1 year later was the end point of observation (1.5 years).The differences in insulin resistance in 2 groups after 6 months and 1.5 years were compared.The observation indicators were HOMAIR﹑HOMA-β﹑FINS ﹑FBG﹑2hPG﹑HbA1C﹑BMI﹑TG﹑LDL-C.ResultsAfter the treatment of 6 months and 1.5 years,the HOMA-IR level decreased (P＜0.05).In the control group,HOMA-IR levels was not statistically significant after 6 months and 1.5 years of treatment(P＞0.05).The difference of HOMA-IR between experimental group and the control group was significant(P＜0.05) after 6 months and 1.5 years of treatment.ConclusionLiraglutide which treatment in patients with type 2 diabetes mellitus combined with obesity can reduce insulin resistance,reduce weight,improve BMI blood lipid, and no hypoglycemia risk.

Type 2 diabetes mellitus combined with obesity;Liraglutide;Insulin;Insulin resistance

R587.1

A

2095-0616（2017）19-61-05

廣東省東莞市科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研項(xiàng)目（2015105101163）。

2017-06-21）