局部晚期喉癌患者術(shù)后放療時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響及多因素分析

郭立兵 鄢 文 林俞丞 胡偉漢

1.廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 510317；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科，廣東廣州 510060

局部晚期喉癌患者術(shù)后放療時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響及多因素分析

郭立兵1鄢 文1林俞丞1胡偉漢2▲

1.廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 510317；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科，廣東廣州 510060

目的分析影響接受手術(shù)+術(shù)后輔助放療的局部晚期喉癌患者預(yù)后的因素并評(píng)估放療時(shí)間因素對(duì)總生存時(shí)間的影響。方法回顧性分析2003年1月～2013年12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心和廣東省第二人民醫(yī)院接受手術(shù)+輔助放療的105例晚期喉癌患者的臨床病理資料。總生存率采Kaplan-Meier和Logrank法檢驗(yàn)組間差異，采用Cox比例多因素分析風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果全組中隨訪(fǎng)期在3﹑5和10年總生存率分別為68.6%﹑56.9%和47.7%。單因素分析顯示N分期（P=0.001）﹑切緣（P=0.007）和腫瘤局部處理情況（P=0.008）對(duì)患者預(yù)后的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頸部淋巴結(jié)清掃情況（P=0.087）﹑放療中斷時(shí)間（P=0.063）對(duì)患者預(yù)后的影響接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示N分期（P=0.004）和切緣（P=0.002）是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論N分期和切緣是影響患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。保證放療如期完成是改善這部分患者預(yù)后的有效方法。

喉癌；手術(shù)；術(shù)后放療；預(yù)后因素；時(shí)間因素

頭頸部惡性腫瘤（head and neck malignant tumor）是世界范圍內(nèi)第6大常見(jiàn)的惡性腫瘤，位列腫瘤相關(guān)死因的第8位[1-2]。每年新增發(fā)病例數(shù)約65萬(wàn)左右，占所有新增發(fā)病腫瘤的6%，死亡人數(shù)大約每年35萬(wàn)[3]。其中20%發(fā)病在喉部。局部晚期喉癌主要治療采用行根治性手術(shù)加行輔助放療和（或）輔助化療。目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為術(shù)后放療能有效的治療手術(shù)后微小殘留灶所致的腫瘤復(fù)發(fā)[4]。除直接與腫瘤或外科術(shù)后病理標(biāo)本相關(guān)的因素外，放療相關(guān)因素同樣影響患者治療預(yù)后，其主要包括放療設(shè)備﹑放療劑量和手術(shù)到放療開(kāi)始的時(shí)間間隔（TSPRT）﹑總放療時(shí)間和放療中斷時(shí)間等。由時(shí)間因素對(duì)術(shù)后放療患者預(yù)后影響的綜合性研究，需考慮腫瘤相關(guān)因素和其他治療相關(guān)因素，并由大量的樣本量通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)完成。由于倫理的原因，其延長(zhǎng)放療時(shí)間不允許納入前瞻性研究。另一方面，在臨床工作中，延長(zhǎng)治療時(shí)間有時(shí)是不可避免的。因此，我們利用回顧性資料分析不同治療時(shí)間因素對(duì)患者預(yù)后的影響，并分析腫瘤相關(guān)因素及治療相關(guān)因素對(duì)術(shù)后放療患者總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 病研究對(duì)象和納入標(biāo)準(zhǔn)

2003年1 月～2013年12月中山大學(xué)腫瘤防治中心和廣東省第二人民醫(yī)院收治的105例以手術(shù)治療為首次治療方式的局部晚期喉癌，全部病例均經(jīng)我院病理科確診為局部晚期喉癌。本組納入標(biāo)準(zhǔn)為[5]：（1）按2002年UICC喉癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均為III ～ IV期患者，不包括有遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移者，首次治療方式均為手術(shù)治療；（2）所有病例均由術(shù)前活檢﹑影像學(xué)檢查（主要為喉部增強(qiáng)CT）結(jié)合術(shù)中探查及術(shù)后病理分期來(lái)確定原發(fā)灶的范圍及轉(zhuǎn)移情況；（3）所有病例臨床資料完整，且隨訪(fǎng)期均超過(guò)36個(gè)月。

1.2 臨床資料

本組晚期喉癌患者共 105 例，其中男94例，女11例；年齡23～74歲，中位年齡61歲。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2002分期標(biāo)準(zhǔn)喉癌臨床分期重新分期：T3（72 例）﹑T4（33 例）；N0（58 例）﹑N1（22例）﹑N2（22例）和N3（3例）；Ⅲ期（56例）和Ⅳ期（49例）。病理類(lèi)型：高分化鱗癌34例﹑中分化鱗癌52例和低分化鱗癌19例。解剖部位：聲門(mén)型41例﹑聲門(mén)上型61例和聲門(mén)下型3例。

1.3 治療方式

在105例患者中，全喉切除術(shù)有50例﹑喉部分切除術(shù)有51例和行頸清掃有4例。其中65例患者分別實(shí)施單側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃手術(shù)。術(shù)后放療的指證：（1）肉眼或顯微鏡下的切緣呈陽(yáng)性；（2）術(shù)后病理證實(shí)多個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有包膜外侵犯；（3）病理證實(shí)原發(fā)腫瘤為T(mén)3～T4；（4）患者一般情況良好且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移才進(jìn)行放療。全組放射治療主要采用Co60﹑6 ～ 8MVX線(xiàn)及6 ～12Mev電子線(xiàn)。照射方式主要采取雙側(cè)對(duì)穿野和根據(jù)淋巴結(jié)侵犯范圍頸部淋巴結(jié)采用部分或（全部）頸淋巴結(jié)照射。外照射脊髓DT至40Gy后避開(kāi)脊髓，后頸部采用電子線(xiàn)照射。照射劑量DT：38-70Gy（中位劑量60Gy）；另外44例患者接受頸部淋巴結(jié)照射，照射劑量DT：38～70Gy（中位劑量 56Gy）。

1.4 隨訪(fǎng)情況

隨訪(fǎng)信息采用電話(huà)隨訪(fǎng)及門(mén)診復(fù)查資料。隨訪(fǎng)時(shí)間自放療結(jié)束日開(kāi)始計(jì)算（截止至2016年1月29日），中位隨訪(fǎng)期50個(gè)月（3～203個(gè)月），失訪(fǎng)患者3例，隨訪(fǎng)率達(dá)97.1%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存分析用Kaplan-Meier法，組間比較用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

全組患者3，5和10年總生存率分別為68.6%﹑56.9%和47.7%（圖1）。Ⅲ期3年總生存率為78.6%﹑5年總生存率為65.9%，10年總生存率為52.6%；IV期3年總生存率為57.1%，5年總生存率為46.9%，10年總生存率為43.7%。

圖1 全組患者生存曲線(xiàn)

2.2 單因素分析結(jié)果

對(duì)105例患者的基本信息（性別﹑年齡﹑分化程度和解剖部位）﹑臨床分期（T分期和N分期）﹑手術(shù)相關(guān)信息（切緣和手術(shù)方式）和放療信息（設(shè)備﹑劑量和放療相關(guān)時(shí)間因素）等作單因素分析。結(jié)果顯示：N分期（P=0.001）﹑切緣（P=0.007）和腫瘤局部處理（P=0.008）對(duì)預(yù)后的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），頸部淋巴結(jié)清掃（P=0.087）和放療中斷時(shí)間（P=0.063）對(duì)預(yù)后的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表 1，圖 2。

2.3 多因素分析結(jié)果

采用單因素分析5個(gè)P＜0.1的變量引入COX回歸模型方程與總生存的關(guān)系，結(jié)果顯示：N分期（P=0.004）和切緣（P=0.002）對(duì)預(yù)后的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），放療中斷時(shí)間（P=0.066）對(duì)預(yù)后的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 105例喉癌患者預(yù)后單因素分析結(jié)果（總生存率%）

圖2 Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)：（A）根據(jù)N分期；（B）根據(jù)手術(shù)切緣；（C）根據(jù)腫瘤局部處理情況；（D）根據(jù)頸部淋巴結(jié)處理情況；（E）根據(jù)放療中斷時(shí)間

表2 105例喉癌患者預(yù)后因素的COX回歸模型

3 討論

喉癌（laryngeal carcinoma）是耳鼻噴喉頭頸外科臨床上常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率在頭頸部惡性腫瘤中列居第二位，每年新增發(fā)病例數(shù)占全世界所有惡性腫瘤新發(fā)病例0.8%[6]。喉癌治療手段主要有手術(shù)﹑放療﹑化療和生物靶向治療。其中手術(shù)由單純?nèi)砬谐l(fā)展到保留或恢復(fù)喉功能的各種類(lèi)型的部分喉切除術(shù)和經(jīng)口微創(chuàng)手術(shù)；而喉癌的放療也從常規(guī)技術(shù)發(fā)展到精確放療技術(shù)及調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)。上述新技術(shù)的發(fā)展及運(yùn)用已對(duì)提高喉癌患者的生存率及生活質(zhì)量起到積極作用，然而對(duì)喉癌最佳治療方式的選擇仍是困擾臨床醫(yī)生的問(wèn)題，也是臨床醫(yī)生關(guān)注和爭(zhēng)議的問(wèn)題。

（1）總生存率方面研究：目前，研究報(bào)道[7-8]放﹑化療療效與根治性手術(shù)相近，對(duì)局部晚期（T3﹑T4期）喉癌主要采取手術(shù)加術(shù)后放療為主的綜合治療。本研究組中患者在3﹑5和10年的總生存率分別為68.6%﹑56.9%和47.7%，與國(guó)外報(bào)道一致[9]。其中喉癌患者在5年Ⅲ期的總生存率為65.9%，Ⅳ期總生存率為46.9%，聲門(mén)型喉癌的總生存率為68.3%，聲門(mén)上型喉癌的總生存率為49.0%。聲門(mén)型喉癌的預(yù)后優(yōu)于聲門(mén)上型喉癌，其與聲門(mén)上型喉癌較高的復(fù)發(fā)率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能有關(guān)。

（2）頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面研究：Hirabayashi H等[10]研究報(bào)道局部晚期聲門(mén)上型喉癌的隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為20%～30%，聲門(mén)型喉癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.6%～30.0%，但腫瘤侵入聲門(mén)上型和聲門(mén)下型結(jié)構(gòu)后，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。本研究組測(cè)得患者局部晚期聲門(mén)型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21.9%，門(mén)上型喉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為62.3%；N0﹑N1﹑N2和N3患者5年的總生存率分別為68.9%﹑49.6%﹑40.9%和0%。多因素分析結(jié)果：頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的N分期越晚預(yù)后越差，表明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響本組喉癌預(yù)后的重要因素。

（3）陽(yáng)性的切緣方面研究：陽(yáng)性的切緣大致可分為肉眼殘留﹑顯微鏡下殘留和手術(shù)安全邊界不足等。本研究組發(fā)現(xiàn)：與切緣陰性組5年的生存率（66%）相比，陽(yáng)性組的生存率（42.2%）具有顯著性差異（P=0.007）。單因素和多因素分析表明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響本組喉癌預(yù)后的獨(dú)立因素，完全切除腫瘤是極其重要，這與其他學(xué)者得出的結(jié)論一樣[11-12]。

（4）加速超分割方面研究：本研究組通過(guò)單因素和多因素分析均表明放療中斷導(dǎo)致放療時(shí)間延長(zhǎng)與患者不良預(yù)后有關(guān)，差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Sanguineti等[13]將患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組（60Gy/6周）和連續(xù)加速超分割組（64Gy/5周），結(jié)果連續(xù)加速超分割組比常規(guī)治療組局部區(qū)域的控制率提高6%。Ang等[14]隨機(jī)將151例晚期頭頸部腫瘤病人分為常規(guī)治療組（63Gy/7周）和加速超分割組（63Gy/5周），加速超分割組比常規(guī)治療組局部區(qū)域控制率提高15%。同時(shí)有學(xué)者建議[15]認(rèn)為放療總時(shí)間每延長(zhǎng)1天，可以通過(guò)增加1Gy來(lái)補(bǔ)償，但劑量的增加不以增加總的放療時(shí)間為前提。

綜上所述，就原發(fā)腫瘤治療效果和和生活質(zhì)量?jī)煞矫嬉蛩鼐C合考慮，N分期和切緣是影響患者總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，保證放療如期完成是改善這部分患者預(yù)后的有效方法。

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Influence of postoperative radiotherapy time on prognosis in patients with locally advanced laryngeal cancer and multivariate analysis

GUO Libing1YAN Wen1LIN Yucheng1HU Weihan2
1. Department of Oncology, Guangdong No.2 People’s Hospital, Guangzhou 510317, China; 2. Department of Radiotherapy, Cancer Prevention Center of Zhongshan University, Guangzhou 510060, China

ObjectiveTo analyze the prognostic factors of locally advanced laryngeal cancer after surgery plus adjuvant radiotherapy, and to evaluate the effect of radiotherapy time on total survival time.MethodsThe clinical and pathological data of 105 patients with advanced laryngeal carcinoma who were treated with surgery and adjuvant radiotherapy at the cancer prevention and treatment center of Zhongshan University and Guangdong No.2 People’s Hospital from January 2003, December 2013 were analyzed retrospectively. The overall survival rate was examined by Kaplan-Meier and Log-rank methods, and the risk model was analyzed by Cox proportional multiple factor.ResultsThe overall survival rates at 3, 5 and 10 years were 68.6%, 56.9%, and 47.7%, respectively. Univariate analysis showed that N staging (P=0.001), margins of resection (P=0.007) and local tumor processing (P=0.008) had statistically significant effects on the prognosis of the patients. The effect of neck lymph node dissection (P=0.087) and radiation interruption time (P=0.063) on the prognosis of the patients was not statistically significant. Multivariate analysis showed that N stage (P=0.004) and incisal margin (P=0.002) were independent prognostic factors.ConclusionN staging and resection margins are independent prognostic factors affecting overall survival. Ensuring the completion of radiotherapy is an effective method to improve the prognosis of these patients.

Laryngeal cancer; Surgery; Postoperative radiotherapy; Prognostic factors; Time factors

R739.65

A

2095-0616（2017）19-31-04

▲通訊作者

2017-07-07）