急性冠脈綜合征輸血爭議:新證據(jù)投下湖心巨石
——第三屆冠心病學(xué)科交叉暨介入治療大會現(xiàn)場報道

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

急性冠脈綜合征輸血爭議:新證據(jù)投下湖心巨石
——第三屆冠心病學(xué)科交叉暨介入治療大會現(xiàn)場報道

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》蘇 暄

風(fēng)翻白浪花千片，雁點(diǎn)青天字一行。2017年9月22～24日，第三屆冠心病學(xué)科交叉暨介入治療大會（CMIT）﹑心血管急重癥醫(yī)學(xué)大會（AICC）在北京雁棲湖國際會議中心隆重召開。

大會由中國心臟學(xué)會﹑中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會﹑中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會﹑北京醫(yī)學(xué)會﹑北京心臟學(xué)會﹑北京合眾關(guān)愛心臟健康基金會聯(lián)合主辦，國內(nèi)十余個學(xué)術(shù)組織或團(tuán)體共同協(xié)辦。由中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會會長﹑首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院馬長生教授擔(dān)任大會主席。北京安貞醫(yī)院聶紹平教授﹑北京醫(yī)院季福綏教授﹑北京協(xié)和醫(yī)院沈珠軍教授擔(dān)任執(zhí)行主席。

大會邀請600余名知名專家，開設(shè)14個同步會場，覆蓋30個學(xué)科領(lǐng)域，甄選100余個精彩病例，開設(shè)110余場專題會議，奉上400余個精彩講座，來自全國32個省市自治區(qū)﹑香港特別行政區(qū)﹑澳門特別行政區(qū)以及臺灣地區(qū)的3500余名參會代表齊聚雁棲湖畔。大會力求實現(xiàn)“轉(zhuǎn)化和實踐”的目標(biāo)，突出了“心血管基礎(chǔ)與臨床研究共聚焦峰會”和“中國心血管器械創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化高峰論壇（CDIT）”兩大亮點(diǎn)，令參會者感到耳目一新。

我國心血管病的防控形勢日益嚴(yán)峻，單一學(xué)科已難以有效應(yīng)對涉及多學(xué)科的復(fù)雜臨床問題，迫切需要向整合醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化。CMIT·AICC 2017秉承“整合﹑交流﹑轉(zhuǎn)化﹑實踐”的辦會宗旨，以“整合”﹑“交流”為立足點(diǎn)，繼續(xù)圍繞“學(xué)科交叉”﹑“冠脈介入”﹑“護(hù)理醫(yī)技”核心主題，并進(jìn)一步深度實現(xiàn)“轉(zhuǎn)化”﹑“實踐”，推出“急危重癥”和“創(chuàng)新轉(zhuǎn)化”兩大特色版塊。其中，新設(shè)立的創(chuàng)新版塊旨在充分發(fā)揮臨床醫(yī)生在創(chuàng)新鏈中的源頭和驅(qū)動作用，打造心血管器械研發(fā)﹑創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化的交流平臺。

公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)專家王隴德院士，腎臟病專家劉志紅院士﹑諶貽璞教授，心血管病專家韓雅玲院士﹑楊躍進(jìn)教授﹑馬長生教授﹑張抒揚(yáng)教授；急危重癥專家李春盛教授﹑陳玉國教授，心血管基礎(chǔ)研究專家唐朝樞教授﹑馬新亮教授﹑耿永健教授，中醫(yī)基礎(chǔ)研究與臨床專家王階教授﹑宋劍南教授，耳鼻咽喉與頭頸外科專家魏永祥教授，醫(yī)學(xué)人文專家王岳教授等各領(lǐng)域?qū)＜掖笸舐?lián)袂出席。

貧血和輸血對心血管結(jié)局有何影響？

中國武警總醫(yī)院心內(nèi)科主任馬東星——

急性冠狀動脈綜合征（ACS）出血發(fā)生率情況如何？多項研究顯示，ACS的院內(nèi)30天大出血發(fā)生率為3.0% ～ 8.3%，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，接受直接PCI的STEMI患者圍術(shù)期BARC分型≥3型的出血發(fā)生率為6.4%。2015ESC NSTE-ACS指南尤其強(qiáng)調(diào)，關(guān)注抗栓治療中缺血與出血風(fēng)險平衡的重要性。缺血事件的預(yù)測因素與出血并發(fā)癥顯著相關(guān)。謹(jǐn)慎平衡缺血和出血風(fēng)險后，選擇合理的抗栓藥物。應(yīng)該根據(jù)患者出血或缺血風(fēng)險，個體化確定雙聯(lián)抗血小板治療時間。貧血是ACS患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子，CADILLAC研究也顯示伴有貧血的ACS患者，其住院期間和出院后1年內(nèi)死亡率較對照組顯著增加（P＜0.0001）。16項TIMI研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示對于STEMI和NSTEMI這兩類ACS患者，入院時血紅蛋白（Hb）低與不良預(yù)后包括心力衰竭﹑再次缺血及心源性死亡等呈正相關(guān)。血細(xì)胞比容降低與休克﹑心力衰竭和死亡等時間發(fā)生增多明顯相關(guān)。血細(xì)胞比容最低的患者中未經(jīng)調(diào)整治療的亞組30天死亡率最高。

□大會執(zhí)行主席聶紹平教授介紹會議亮點(diǎn)

不可忽略ACS患者貧血因素

馬東星教授闡述了ACS與貧血﹑ACS與出血﹑來源于輸血研究的證據(jù)和ACS患者的輸血建議。血紅蛋白濃度降低，損害梗死區(qū)或缺血區(qū)心肌的氧供，導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常和加重低血壓增大梗死面積。2015年世界衛(wèi)生組織將貧血定義為男性血紅蛋白低于130g/L和女性血紅蛋白低于120g/L。由于各臨床研究應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)和研究人群不同，貧血在ACS患者中的發(fā)生率為10%～40%左右不等。

在CADILLAC研究中，約有12.8%的急性心肌梗死患者存在貧血。在REPLACE-2研究中，23%行擇期或緊急PCI的患者存在貧血，這些貧血患者的平均血紅蛋白含量為117g/L。我國31%的老年ACS患者伴有貧血，而這些貧血老年患者PCI術(shù)后1年的全因病死率﹑主要心腦血管不良事件的發(fā)生率都較無貧血者高。

在關(guān)注貧血問題的同時，ACS患者的出血風(fēng)險也值得引起關(guān)注。隨著新型抗血小板藥物應(yīng)用越來越多，ACS患者缺血終點(diǎn)得到有限改善的同時，出血風(fēng)險尤其是致死性出血﹑顱內(nèi)出血事件顯著升高?？寡“逯委熓前央p刃劍，在改善缺血的同時增加了出血風(fēng)險。ACS患者的中高危出血風(fēng)險高，且實際出血風(fēng)險高于預(yù)期。研究顯示，試驗組中高危院內(nèi)出血風(fēng)險（CRUSADE評分＞30分）的患者比例達(dá)到41.4%，高于預(yù)期的40%（P＜0.001）。

全球急性冠狀動脈時間注冊研究（GRACE研究）是目前世界上首個對ACS患者開展的多國﹑前瞻性的研究。這一研究旨在通過調(diào)查ACS住院患者的臨床特征﹑治療情況﹑住院及出院后預(yù)后情況的調(diào)查，改善ACS患者的整體治療水平。

GRACE研究表明，ACS患者發(fā)生大出血風(fēng)險高，大出血總體發(fā)生率高達(dá)3.9%。不同類型的ACS患者——STEMI（4.8%）﹑USTEMI（4.7%）﹑UA（2.3%）的患者出血發(fā)生率均比較嚴(yán)重。ACS患者最常見的大出血是消化道出血（GIB）。GRACE研究結(jié)果顯示，穿刺部位﹑硬膜后﹑泌尿生殖道和其他等所有出血部位中，消化道出血最為常見，占所有大出血的31.5%。

GRACE研究納入的24045例患者，經(jīng)Logistic回歸分析得到大出血的預(yù)測因子，分別在全體ACS患者及ST段抬高型心梗（STEMI）﹑非ST段抬高型心梗（NSTEMI）和不穩(wěn)定心絞痛（UA）亞組中建立預(yù)測模型。結(jié)果顯示，ACS患者住院期間大出血相關(guān)的死亡率顯著高于未出血相關(guān)的死亡率。

Rao SV等發(fā)表在2005年《美國心臟病雜志》（Am J Cardiol）的一項納入26452名患者包括GustoⅡb NST﹑Paragon A﹑Paragon B﹑Pursuit臨床分析數(shù)據(jù)指出，ACS患者出血越嚴(yán)重，死亡風(fēng)險則越高。輕度出血﹑中度出血和嚴(yán)重出血的30天死亡率分別為1.6%﹑2.7%和10.6%，30天死亡率或心肌梗死分別為1.3%﹑3.3%和5.6%，6個月死亡率分別為1.4%﹑2.1%和7.5%。

出血也是ACS患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。Ndrepepa G等發(fā)表2008年在《美國心臟病學(xué)學(xué)院雜志》 （J Am Coll Cardiol）的一項研究，納入ISAR-REACT/SWEET/SMART-2/REACT-2等4項研究共4834名ACS患者進(jìn)行薈萃分析，采用TIMI出血事件定義。對術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生出血并發(fā)癥的患者隨訪1年，合并出血的ACS患者其死亡率明顯高于無出血者（14.1% vs.3.3%）。多因素回歸分析提示30天出血并發(fā)癥是1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素（HR=2.96,1.96 ～ 4.48，P＜ 0.001）。

2003年～2005年ACUITY（急性導(dǎo)管術(shù)和急診介入治療篩選策略）試驗旨在評估ACS患者消化道出血（GIB）發(fā)生率﹑預(yù)測因子和臨床結(jié)局，研究者收集17國450個中心13819例中危和高危ACS患者，隨機(jī)接受一種抗凝治療（肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，比伐盧定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，或比伐盧定單藥治療），結(jié)果顯示，消化道出血顯著增加ACS患者早﹑遠(yuǎn)期不良結(jié)局，消化道出血30天事件發(fā)生率，較消化道未出血顯著增加。全因死亡率9.6%（P＜0.0001）﹑心源性死亡7.4%（P＜0.0001）﹑心肌梗死12%（P＜0.0001）﹑復(fù)合缺血終點(diǎn)19.8%（P＜0.0001）。消化道出血是1年死亡﹑缺血事件的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。全因死亡 HR3.97（95%CI2.64 ～ 5.99,P＜ 0.0001），心源性死亡 HR3.77（95%CI2.14 ～ 6.63,P＜ 0.0001），心肌梗死（HR=1.74，95%CI1.01 ～ 3.02，P=0.047），復(fù)合缺血終點(diǎn)HR1.90 （95%CI1.37 ～ 2.64，P＜0.0001）。缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果，減少出血事件成為進(jìn)一步改善預(yù)后的重要目標(biāo)。

在ACUITY研究中，再發(fā)心肌梗死對ACS患者遠(yuǎn)期死亡的影響隨時間推移而減弱，30天已無顯著性，而大出血和非CABG相關(guān)輸血對ACS患者遠(yuǎn)期死亡存在持續(xù)影響，一年時仍具有顯著性，提示大出血/輸血持續(xù)影響著ACS患者的遠(yuǎn)期結(jié)局。

一項前瞻性﹑多中心研究納入396例ACS患者，旨在考察ACS患者服用普拉格雷后因出血的停藥情況，出血事件定義為嚴(yán)重出血﹑內(nèi)出血﹑滋擾性出血。ACS患者成功置入支架，接受ASA+普拉格雷治療≥1個月，48.5%為ST段抬高ACS患者，隨訪1個月期間13.6%的患者發(fā)生出血，96%的出血為內(nèi)出血或滋擾性出血，且因內(nèi)出血或滋擾性出血的停藥率更高（15.3% vs.4%，P=0.03），提示出血還會顯著降低ACS患者抗血小板治療依從性。

Mehran R等刊登于2013年《柳葉刀》（The lancet）的PARIS研究是一項評估PCI術(shù)后停用氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療模式與心血管風(fēng)險相關(guān)性的前瞻性﹑觀察性研究。研究包含3類DAPT停藥模式（醫(yī)生建議停藥﹑因受傷暫時停藥﹑因不依從或出血所致計劃外停藥）。術(shù)后1﹑6﹑12﹑24個月隨訪。與持續(xù)CAPT治療相比，因不依從或出血等因素中斷雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）治療者2年主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險可顯著增加達(dá)50%（校正HR1.50，95%CI1.14 ～ 1.97，P=0.004）。中斷 DAPT 后早期風(fēng)險最高（0～7天，校正HR=7.04）。校正因素包括年齡﹑性別﹑是否為ACS﹑地域﹑支架類型和置入支架數(shù)。

出血認(rèn)知的深化促進(jìn)了抗栓治療從研究設(shè)計到理念的演變。臨床研究設(shè)計不斷更新，最初的研究設(shè)計側(cè)重于觀察療效增加，研究終點(diǎn)是復(fù)合缺血事件終點(diǎn)。之后的研究設(shè)計將出血發(fā)生率列入觀察，研究終點(diǎn)是新復(fù)合終點(diǎn)（臨床凈獲益﹑臨床凈結(jié)局和四聯(lián)復(fù)合終點(diǎn)等）。最新的研究設(shè)計將安全性指標(biāo)設(shè)定為多種出血定義，研究終點(diǎn)關(guān)注出血與治療﹑臨床結(jié)局的相關(guān)性。對出血危害的認(rèn)知不斷深化還帶來治療理念的變遷。最初的治療理念強(qiáng)調(diào)缺血事件相對危險的降低，到意識到缺血和出血均可導(dǎo)致PCI﹑ACS和STEMI的死亡，再到減少出血成為抗血小板治療的主要任務(wù)，抗栓策略制訂基于缺血與出血危險的權(quán)衡。

2011年ESC指南首次推薦CRUSADE評分對ACS患者的出血風(fēng)險進(jìn)行評估。指南推薦采用既定的風(fēng)險評估工具進(jìn)行預(yù)后及出血風(fēng)險評估（如GRACE﹑CRUSADE）（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。

輸血或增ACS患者死亡風(fēng)險

來源于輸血研究的證據(jù)也指出了輸血可能導(dǎo)致ACS患者死亡風(fēng)險增加，Rao等發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）的3項大型研究的24111名ACS患者的薈萃分析，觀察了輸血與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)需要接受輸血的ACS患者，其30天死亡率﹑心肌梗死及全因死亡率均明顯增加。Sabatin等2005年發(fā)表在《循環(huán)》（Circulation）雜志的研究結(jié)果則提示，對于Hb＜120g/L的患者，輸血可使心血管死亡率下降，而對于Hb≥120g/L的患者，輸血對心血管死亡率無明顯影響。在非ST段抬高的ACS患者群中，無論Hb的基礎(chǔ)值如何，輸血均增加發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)時間的風(fēng)險。對于Hb濃度不是很低的ACS患者輸血并不能改善生存率，原因主要有3點(diǎn)：一是隨著血液存儲時間的延長，紅細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷及2,3-二磷酸甘油酯減少，使氧氣在組織水平的釋放減少；二是長時間存儲還會影響紅細(xì)胞在毛細(xì)血管中的變形及運(yùn)動能力，導(dǎo)致氧氣釋放減少；三是增加心肌氧供主要是通過增加冠脈灌注來實現(xiàn)的，而增加冠脈灌注的一個主要因素是一氧化氮（NO）介導(dǎo)的舒血管作用。NO半衰期很短，在存儲的血液中含量明顯下降。所以缺乏NO的存儲血就像一個吸塵器，會將冠脈局部的NO消耗，從而引起局部血管收縮和組織缺氧。

Salisbury AC等發(fā)表在《美國心臟病學(xué)會雜志》（JACC）最新觀點(diǎn)是，既往研究數(shù)據(jù)存在混雜因素，本研究在未調(diào)整的分析中，接受輸血的急性心肌梗死（AMI）患者死亡率高于未接受輸血的患者（11.0%vs.5.7%，P＜0.001）。研究者進(jìn)行了傾向匹配分析，共配對了3108例患者，包括1121例接受輸血的患者和1987例未接受輸血的患者，結(jié)果顯示接受輸血的患者死亡風(fēng)險降低27%。接受輸血患者年齡較大，住院期間血紅蛋白水平較低，院內(nèi)并發(fā)癥更多，住院時間更長，接受PCI/血管造影術(shù)﹑藥物治療（抗血小板﹑ACEI或ARB）的比例更低。

ACS患者能否輸血一直存在爭議，支持輸血者擔(dān)心如果不輸血可能會使心絞痛風(fēng)險增加，進(jìn)而導(dǎo)致心肌供氧減少；反對輸血者引用文獻(xiàn)表明，輸血的患者死亡風(fēng)險增加。《中華內(nèi)科雜志》2016年10月刊登了《急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識》，其中指出嚴(yán)重出血可導(dǎo)致ACS患者循環(huán)衰竭乃至死亡，但輸血本身也可導(dǎo)致或加重炎癥反應(yīng)，輸血適應(yīng)證把握不當(dāng)可能增加病死率。一般建議血紅蛋白低于70g/L時應(yīng)考慮輸血，但僅建議將血紅蛋白升至70～90g/L。有研究顯示，通過輸血將血紅蛋白升至90～110g/L反而升高病死率。因而只要ACS患者生命體征平穩(wěn)，臨床上不建議過多輸血。

馬東星教授總結(jié)說，在ACS與貧血的問題上，貧血在ACS患者中的發(fā)生率為10%～40%不等，貧血是ACS患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。在ACS與出血問題上，缺血和出血風(fēng)險平衡成為ACS患者抗血小板治療的關(guān)注焦點(diǎn)，出血風(fēng)險評估是制定ACS患者治療決策的重要組成部分，必須優(yōu)化抗栓策略，規(guī)避ACS患者出血風(fēng)險。另外，還要關(guān)注輸血可能導(dǎo)致ACS患者死亡風(fēng)險炸，因此需要在個體化評估后作出正確抉擇。