疏肝化濁方治療糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床效果及機(jī)制研究

李悅+苗秋麗+張文銳

[摘要] 目的 觀察疏肝化濁方對(duì)糖尿病合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的臨床療效，研究其作用機(jī)制。 方法 選擇2015年6月～2017年1月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的80例糖尿病合并NAFLD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，每組各40例。對(duì)照組服用多烯磷脂酰膽堿膠囊，觀察組服用多烯磷脂酰膽堿膠囊及疏肝化濁方；比較兩組患者肝功能、血脂代謝、胰島素抵抗變化情況。 結(jié)果 兩組患者治療后谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)均顯著降低（P < 0.05）。與對(duì)照組治療后比較，除LDL-C、空腹血糖外，觀察組其他指標(biāo)均顯著降低（P < 0.05）。觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 疏肝化濁方對(duì)糖尿病合并NAFLD患者的臨床療效確切，其作用機(jī)制可能與改善血脂代謝，降低胰島素抵抗有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 疏肝化濁方；糖尿?。环蔷凭灾靖?；臨床療效；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R256 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（a）-0119-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Shugan Huazhuo Decoction on patients with diabetes mellitus combined with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， in order to study its mechanism. Methods From June 2015 to January 2017， 80 patients with diabetes mellitus combined with NAFLD treated in the First Hospital of Jilin University were selected and divided into control group and observation group by random number table， with 40 cases in each group. The control group was treated with Polyene Phosphatidylcholine Capsule， while the observation group was treated with Polyene Phosph atidy leholine Capsule Shugan Huazhuo Decoction. The liver function， lipid metabolism and insulin resistance in the two groups were compared. Results After treatment， the levels of aspartate aminotransferase， alanine aminotransferase， glutamyl transpeptidase， transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， total cholesterol triglyceride， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting insulin and insulin resistance index （HOMA-IR） were significantly decreased， with statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with the control group after treatment， except for the levels of LDL-C and fasting blood glucose （FPG）， the other indexes in the observation group were significantly lower， with statistically significant difference （P < 0.05）. The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion The clinical effect of Shugan Huazhuo Decoction on patients with diabetes mellitus combined with NAFLD is accurate， and its mechanism may be related to improve blood lipid metabolism， reduce insulin resistance.

[Key words] Shugan Huazhuo Decoction； Diabetes； Nonalcoholic fatty liver disease； Clinical efficacy； Mechanism of action

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生于胰島素抵抗（IR）及遺傳易感性具有密切關(guān)系[1]。由于目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，普通認(rèn)為某些特定的外界因素如：肥胖、糖尿病等會(huì)造成機(jī)體產(chǎn)生IR，使大量脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，同時(shí)機(jī)體過高的氧化應(yīng)激水平會(huì)造成脂質(zhì)的變性，造成肝細(xì)胞的損傷進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死或纖維化[2-4]，即“二次打擊學(xué)說”，有研究發(fā)現(xiàn)，有50%的2型糖尿病患者伴有NAFLD的發(fā)生[5]。NAFLD的臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“脹滿”“積聚”“肝瘀”范疇，NAFLD發(fā)病的基本病機(jī)為脾氣虧虛，肝失調(diào)達(dá)，瘀毒互結(jié)，治療應(yīng)遵循健脾益氣、調(diào)肝解毒的治療原則[6-8]。疏肝化濁方以上述理論為依據(jù)，由柴胡、佛手、陳皮、蒼術(shù)、澤瀉、丹參、枳實(shí)等13味中藥組成，具有扶正祛邪，疏肝利膽，協(xié)調(diào)臟腑等多種功用。本研究觀察了疏肝化濁方對(duì)糖尿病合并NAFLD患者的臨床療效，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了研究。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2017年1月吉林大學(xué)第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的糖尿病合并NAFLD患者80例，患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，每組各40例。對(duì)照組中，男21例，女19例；年齡為32～63歲，平均（48.3±7.6）歲；平均病程（5.7±3.2）年。觀察組中，男23例，女17例；年齡為29～62歲，平均（48.6±6.9）歲；平均病程（6.1±3.7）年。兩組患者性別、年齡、病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有納入患者應(yīng)符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組聯(lián)合修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》及2015年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）制定的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》中2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有酒精性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病等肝臟疾??；②合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病；③患有嚴(yán)重精神類疾病及腫瘤；④3周內(nèi)曾使用過影響脂質(zhì)代謝的藥物；⑤存在其他影響療效和安全性判定的因素。

本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者口服多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲安萬(wàn)特北京制藥有限公司，批號(hào)：20160423），3次/d，456 mg/次。觀察組患者服用多烯磷脂酰膽堿膠囊及疏肝化濁方，藥方組成：柴胡10 g、佛手15 g、陳皮15 g、蒼術(shù)10 g、澤瀉12 g、丹參15 g、枳實(shí)10 g、川芎15 g、茯苓15 g、人參8 g、山楂15 g、虎杖10 g、地黃10 g，每日水煎服用1劑，煎煮2次后合并濾液，150 mL/次，早晚各服1次，治療周期為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1 肝功能指標(biāo)檢測(cè) 清晨空腹采取靜脈血5 mL，離心半徑為13.5 cm，3500 r/min 離心5 min，取上清，利用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀，測(cè)定兩組患者血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平；利用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平，按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5.2 血脂水平檢測(cè) 清晨空腹采取靜脈血5 mL，離心取上清，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

1.5.3 胰島素抵抗指數(shù)計(jì)算 空腹抽取靜脈血5 mL，離心取上清，自動(dòng)生化儀比色法測(cè)定空腹血糖（FPG），化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（FINS）水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.5.4 療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

顯效：臨床癥狀消失，B超檢查顯示肝內(nèi)回聲均勻，肝內(nèi)小血管走行清晰，肝臟實(shí)質(zhì)恢復(fù)正常或脂肪肝程度下降2級(jí)或2級(jí)以上；

有效：臨床癥狀改善，B超檢查顯示肝內(nèi)回聲輕度減弱及小血管顯示尚可，肝深部回聲輕度減弱，脂肪肝下降1級(jí)或者明顯好轉(zhuǎn)；

無(wú)效：臨床癥狀未見改善，B超檢查顯示肝內(nèi)回聲及小血管較治療前無(wú)變化，脂肪肝程度無(wú)變化。

治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

兩組患者治療后AST、ALT、GGT及TGF-β1水平較治療前顯著降低（P < 0.05）；觀察組患者治療后AST、ALT、GGT及TGF-β1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血脂水平比較

兩組患者治療后TC、TG、LDL-C水平與治療前比較，均顯著降低（P < 0.05），觀察組患者治療后TG、TC水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者FPG、FINS及HOMA-IR比較

兩組患者治療后，F(xiàn)PG水平未發(fā)生明顯變化（P > 0.05），F(xiàn)INS及HOMA-IR水平顯著降低（P < 0.05）；觀察組患者治療后FINS及HOMA-IR水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療有效率比較

觀察組患者治療有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表4。

3 討論

近年來，由于不合理的飲食及生活習(xí)慣導(dǎo)致NAFLD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，有研究表明，15%的NAFLD可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，3%會(huì)發(fā)展為肝功能衰竭[12]。目前對(duì)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未有統(tǒng)一的結(jié)論，主流觀點(diǎn)為“二次打擊”學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為，由于肥胖、糖尿病、遺傳及藥物作用等因素造成機(jī)體產(chǎn)生IR，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)大量沉積，使肝細(xì)胞活力下降，高氧化應(yīng)激水平使得脂肪變性，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)壞死或纖維化[13-14]。

NAFLD的臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“脹滿”等范疇，治療應(yīng)遵循健脾益氣、調(diào)肝解毒的治療原則[15]。疏肝化濁方中柴胡疏肝健脾，陳皮除痰理氣，澤瀉利水滲濕，丹參活血化瘀，枳實(shí)破氣消積[16]，全方具有扶正祛邪，和解少陽(yáng)，疏肝利膽，調(diào)和陰陽(yáng)，協(xié)調(diào)臟腑的功用。

AST、ALT及GGT主要存在于肝細(xì)胞中，當(dāng)肝細(xì)胞受損細(xì)胞內(nèi)酶類物質(zhì)大量外流，使血清中AST、ALT及GGT含量呈現(xiàn)病理性升高；TGF-β1促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生，血清中TGF-β1的含量也是反映肝功能變化情況的重要指標(biāo)[17]。本研究觀察了疏肝化濁方對(duì)NAFLD患者肝功能的改善作用，研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清中AST、ALT、GGT及TGF-β1含量顯著降低，且低于對(duì)照組（P < 0.05）。提示患者在治療后肝功能得到了較好的改善，表明疏肝化濁方對(duì)NAFLD患者的肝功能具有良好的改善作用。endprint

血液中TC、TG、LDL-C水平升高，導(dǎo)致脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟，在肝功能存在異常或轉(zhuǎn)運(yùn)量過大的情況下，極易造成脂肪在肝臟的堆積，進(jìn)而引發(fā)脂肪肝的發(fā)生。本研究觀察了疏肝化濁方對(duì)糖尿病合并NAFLD患者血脂代謝情況的影響。研究結(jié)果顯示，疏肝化濁方具有良好的將血脂作用，與治療前比較，血脂水平顯著降低（P < 0.05），結(jié)果表明，疏肝化濁方可有效降低患者血脂水平，減少肝臟中脂肪合成原料的來源，改善脂肪肝發(fā)生情況。

IR在NAFLD發(fā)病過程中起著重要作用，IR可引起機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂，使得外周脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟，抑制脂肪酸的氧化，促進(jìn)TG的合成，造成脂質(zhì)在肝臟的堆積，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生[18-20]。本研究通過測(cè)定兩組患者治療前后FPG及FINS水平，比較兩組患者HOMA-IR的變化情況，結(jié)果顯示，兩組患者治療后HOMA-IR均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P < 0.05）；結(jié)果表明，疏肝化濁方可有效改善患者的IR情況。

本研究結(jié)果顯示，疏肝化濁方可有效改善糖尿病合并NAFLD患者的肝功能，降低患者血脂水平，改善患者IR情況，臨床效果優(yōu)于單獨(dú)服用多烯磷脂酰膽堿膠囊。綜上所述，疏肝化濁方對(duì)糖尿病合并NAFLD具有良好的臨床療效，其作用機(jī)制可能與改善患者血脂代謝及降低IR有關(guān)。

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（收稿日期：2017-06-02 本文編輯：李岳澤）endprint