通陽祛瘀中藥輔助化療方案治療Her—2陽性乳腺癌的臨床效果

何娜娜+王巧琳+陳音

[摘要] 目的 探討通陽祛瘀中藥聯(lián)合化療方案治療人類表皮生長因子受體2（Her-2）陽性乳腺癌患者的臨床效果。 方法 選取2013年5月～2016年5月新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的150例Her-2陽性乳腺癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（75例）和觀察組（75例）。分別給予曲妥珠單抗為主的化療方案和通陽祛瘀中藥聯(lián)合化療方案治療，兩組患者治療時間均為18周。比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-B）評分、血液流變學(xué)指標(biāo)水平、血清心肌肌鈣蛋白（cTnI）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-a（TNF-α）及毒副作用差異。 結(jié)果 觀察組患者客觀緩解率和臨床受益率均顯著高于對照組（P < 0.05）。觀察組患者治療后中醫(yī)證候積分顯著低于對照組（P < 0.05）。觀察組患者治療后生理狀況、社會家庭情況、情感情況、功能狀況、附加關(guān)注等FACT-B指標(biāo)評分低于對照組（P < 0.05）。觀察組治療后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、cTnI、H-FABP、IL-6及TNF-α水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。觀察組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損傷、心臟毒性等毒副作用發(fā)生率較對照組顯著降低（P < 0.05）。 結(jié)論 通陽祛瘀中藥聯(lián)合化療方案治療Her-2陽性乳腺癌可有效控制疾病進(jìn)展，有較好的臨床治療效果，提高患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥；化療；Her-2陽性；乳腺癌

[中圖分類號] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（a）-0089-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Tongyang Quyu Decoction with combination chemotherapy scheme in the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） positive breast cancer. Methods 150 cases with Her-2 positive breast cancer received in Traditional Chinese Medicine Hospital from May 2013 to May 2016 were divided into control group （75 cases） and observation group （75 cases） by random number table. The control group was treated with trastuzumab based chemotherapy， while the observation group was treated with Tongyang Quyu Decoction assisted with combination chemotherapy scheme. The two groups were treated for 18 weeks. The TCM Syndrome scores of breast cancer patients， quality of life scale （FACT-B） score， blood rheology， serum level of cardiac troponin （cTnI）， heart fatty acid binding protein （H-FABP）， interleukin -6 （IL-6） and tumor necrosis factor -a （TNF- alpha） and poison side effect difference in patients were compareds. Results The objective response rate and clinical benefit rate in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）. The TCM Syndrome scores in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. The physiological status， family status， emotional status， social function， additional attention index FACT-B score in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. Whole blood viscosity， whole blood viscosity， whole blood low shear viscosity， plasma viscosity， cTnI， H-FABP， IL-6 and TNF- levels of the observation group after treatment were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The incidence rate of observation group was lower than that of the control group （P < 0.05）. Conclusion The treatment of Her-2 positive breast cancer with Tongyang Quyu Decoction with combination chemotherapy scheme can effectively control the progress of disease， have better clinical treatment effect and improve the quality of life of patients.endprint

[Key words] Traditional Chinese medicine； Chemotherapy； Her-2 positive； Breast cancer

乳腺癌患者占女性罹患惡性腫瘤人數(shù)的8%～13%，我國乳腺癌發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)均逐年增高[1]，這可能是由于環(huán)境污染加重，飲食習(xí)慣改變及工作生活壓力增加的影響，其中乳腺癌患者人類表皮生長因子受體2（Her-2）表達(dá)陽性比例為22%～35%，而這一遺傳學(xué)表征是患者預(yù)后不良的公認(rèn)指標(biāo)[2]。目前對于Her-2陽性乳腺癌患者，國內(nèi)外一線治療方案均為曲妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療藥物，并在延緩病情進(jìn)展和提高生存率方面取得良好效果，但其引發(fā)的心臟毒性等嚴(yán)重毒副作用可導(dǎo)致部分患者中斷治療[3]。近年來中醫(yī)藥用于乳腺癌輔助治療的臨床效果逐漸獲得認(rèn)可[4]。本次研究選取新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2013年5月～2016年5月收治乳腺癌患者110例，分別給予曲妥珠單抗為主的化療方案和在此基礎(chǔ)上聯(lián)用通陽祛瘀中藥治療的方案，探討中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治Her-2陽性乳腺癌患者共150例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各75例。對照組中，年齡為40～71歲，平均（57.93±6.25）歲；腫瘤直徑為1～6 cm，平均（3.84±1.03）cm；根據(jù)臨床分期劃分，Ⅰ期24例，Ⅱ期30例，Ⅲ期21例；根據(jù)病理分型劃分，浸潤性導(dǎo)管癌49例，浸潤性小葉癌26例。觀察組中，年齡為39～73歲，平均（58.06±6.31）歲；腫瘤直徑為1～7 cm，平均（3.94±1.08）cm；根據(jù)臨床分期劃分，Ⅰ期23例，Ⅱ期33例，Ⅲ期19例；根據(jù)病理分型劃分，浸潤性導(dǎo)管癌46例，浸潤性小葉癌29例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②免疫組織化學(xué)染色或FISH證實Her-2陽性；③臨床分期為I-III期；④符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》乳巖肝郁氣滯證[6]；⑤首次化療；⑥年齡為18～75歲；⑦患者及家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入組前4周應(yīng)用研究相關(guān)藥物；②既往接受放化療；③雙側(cè)乳腺癌；④其他系統(tǒng)惡性腫瘤；⑤精神系統(tǒng)疾病；⑥血液系統(tǒng)疾病；⑦合并影響心肌功能疾病；⑧肝腎功能障礙；⑨妊娠哺乳期女性；⑩臨床資料不全。

1.2 治療方法

對照組患者采用聯(lián)合化療方案治療，包括：①多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：150101，規(guī)格2.0 mL∶80 mg）靜脈滴注，75 mg/m2，每3周給藥1次；②曲妥珠單抗（瑞士Roche Pharma Ltd，生產(chǎn)批號75100221，規(guī)格150 mg）靜脈注射，首劑量為8 mg/（kg·次），2周后給予維持劑量為6 mg/kg，每3周給藥1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用通陽祛瘀中藥輔助治療，方劑組分包括：人參30 g、黃芪30 g、茯苓20 g、熟地黃20 g、葛根15 g、川芎15 g、當(dāng)歸15 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、肉桂10 g、干姜10 g、甘草6 g，每劑加水400 mL煎至200 mL，早晚頓服；兩組患者治療時間均為18周。

1.3觀察指標(biāo)

①臨床癥狀嚴(yán)重程度評價依據(jù)中醫(yī)證候積分[7]，評價指標(biāo)包括氣短、乏力、神疲、刺痛且痛有定處、脈絡(luò)瘀血及皮下瘀斑。②對患者進(jìn)行乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-B）評分[8]，評價指標(biāo)包括生理狀況、社會家庭情況、情感情況、功能狀況及附加關(guān)注。③血液流變學(xué)指標(biāo)包括全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度及血漿黏度，檢測儀器采用北京賽科希德公司生產(chǎn)SA-5600型自動血流變分析儀。④采用全自動生化分析儀檢測血清心肌肌鈣蛋白（cTnI）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP），白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-a（TNF-α）（瑞士羅氏有限公司，Cobas Intergra 800型）。⑤記錄患者治療期間藥胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損傷及心臟毒性發(fā)生例數(shù)，計算百分比；藥物毒副作用評價依據(jù)WHO抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1版）進(jìn)行判定：①完全緩解（CR），腫瘤病灶消失并維持4周以上；②部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小≥50%但未達(dá)CR，并維持4周以上；③穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶縮小<50%或增大未達(dá)25%；④進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解例數(shù)=CR例數(shù)+PR例數(shù)；臨床受益例數(shù)=CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者客觀緩解率和臨床受益率顯著高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候積分均顯著降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后FACT-B量表評分比較

治療前，兩組FACT-B量表各項評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組FACT-B量表各項評分均顯著降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表3。endprint

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度和血漿黏度水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組各項指標(biāo)水平低于對照組（P < 0.05）。觀察組治療后各項指標(biāo)水平較治療前顯著降低（P < 0.05），對照組治療前后各指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后cTnI和H-FABP水平比較

治療前，兩組cTnI和H-FABP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組cTnI和H-FABP水平低于對照組（P < 0.05）。觀察組治療后cTnI和H-FABP水平較治療前顯著降低（P < 0.05），對照組治療前后cTnI和H-FABP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.6 兩組治療前后炎性細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組IL-6和TNF-α水平低于對照組（P < 0.05）。觀察組治療后IL-6和TNF-α水平較治療前顯著降低（P < 0.05），對照組治療前后IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表6。

2.7 兩組毒副作用發(fā)生率比較

觀察組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損傷、心臟毒性等毒副作用發(fā)生率較對照組顯著降低（P < 0.05）。見表7。

3 討論

目前以曲妥珠單抗為代表抗Her-2靶向藥物對Her-2陽性乳腺癌患者臨床效果較好。曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，其抗腫瘤機(jī)制為靶向結(jié)合Her2胞外Ⅳ區(qū)，干擾胞內(nèi)細(xì)胞生長信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制血管生成，促進(jìn)胞內(nèi)Her-2降解及加強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)[9-10]；然而大量臨床報道顯示，使用該藥治療易出現(xiàn)明顯心臟毒副作用[11]。如何有效減輕化療藥物對乳腺癌患者毒副作用已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點。

cTnI與H-FABP是心臟毒性敏感性心肌酶譜評價指標(biāo)，化療藥物引起心肌細(xì)胞損傷后可導(dǎo)致血液cTnI水平增加，同時損傷心肌細(xì)胞還可進(jìn)一步釋放H-FABP，且心肌損傷程度加重釋放量明顯增加[12-14]。而心肌出現(xiàn)缺血缺氧性損傷時可發(fā)揮多途徑氧化應(yīng)激反應(yīng)激活效應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)炎性細(xì)胞因子大量入血；其中IL-6能夠上調(diào)中性粒細(xì)胞蛋白酶分泌水平，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和提高血管通透性，最終導(dǎo)致機(jī)體循環(huán)血量減少[15-16]。同時IL-6與TNF-α還具有協(xié)同刺激微循環(huán)細(xì)胞因子異常表達(dá)和凝血系統(tǒng)異?；罨饔?，可加快微循環(huán)血栓形成和加重心肌缺血缺氧性損傷[17]。

中醫(yī)將乳腺癌歸于“乳巖”“翻花奶”及“乳石癰”范疇，認(rèn)為乳巖肝郁氣滯證患者氣血俱虛，氣滯瘀血，痰濁及熱毒阻于乳絡(luò)；本次研究所用通陽祛瘀中藥組分中，以人參、黃芪為君藥，大補(bǔ)元氣，益氣固表；以茯苓、熟地黃、葛根為臣藥，滲濕健脾，滋陰填髓、升陽生津；以川芎、當(dāng)歸、三棱為佐藥，祛瘀通絡(luò)，養(yǎng)血行血，逐瘀行氣；以肉桂、干姜、甘草為使藥，溫陽散寒，回陽通脈，調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，人參皂苷和黃酮成分可有效抑制異常氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[18]；茯苓成分能夠增加模型大鼠左室射血分?jǐn)?shù)、降低ST -T異常改變，避免心律失常發(fā)生[19]；而葛根異黃酮則可通過增加免疫因子表達(dá)水平，促進(jìn)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[20-21]。因此通陽祛瘀中藥組分可對乳腺癌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生一定的抑制作用。

本研究結(jié)果中，觀察組患者客觀緩解率和臨床受益率均顯著高于對照組（P < 0.05）；觀察組患者治療后中醫(yī)證候積分、FACT-B量表評分及毒副作用發(fā)生率均顯著低于對照組（P < 0.05），提示中西醫(yī)結(jié)合治療Her-2陽性乳腺癌在延緩腫瘤進(jìn)展、降低毒副作用發(fā)生風(fēng)險及提高生活質(zhì)量方面優(yōu)勢明顯。而觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)水平、cTnI、H-FABP、IL-6及TNF-α水平均顯著低于對照組（P < 0.05），則證實中藥方劑輔助化療用于Her-2陽性乳腺癌患者治療有助于改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低炎性細(xì)胞因子水平及保護(hù)心臟功能。

綜上所述，通陽祛瘀中藥聯(lián)合化療方案治療Her-2陽性乳腺癌可有效控制疾病進(jìn)展，有較好的臨床治療效果，提高患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2017-05-23 本文編輯：李岳澤）endprint