中藥注射劑：再臨“十字路口”

事實(shí)上，中藥注射劑是我國(guó)特有的藥品品類，最早歷史可以追溯到1941年，八路軍129師制藥所研制了柴胡注射劑，以防治流感。

“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的方案已初步形成，近期可能會(huì)征求意見(jiàn)。但再評(píng)價(jià)將會(huì)是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，可能五年，也可能十年。”

南方周末記者 袁端端

南方周末特約撰稿 姚瓊

曾被譽(yù)為“我國(guó)中藥現(xiàn)代化發(fā)展里程碑”的中藥注射劑走到了十字路口。

“國(guó)家對(duì)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的方案已經(jīng)初步形成，目前還在業(yè)內(nèi)討論，近期可能會(huì)征求意見(jiàn)，下一步將制定具體評(píng)價(jià)方法?！?017年10月9日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）副局長(zhǎng)吳湞在介紹藥品審評(píng)審批改革、鼓勵(lì)創(chuàng)新工作時(shí)透露。

次日，全國(guó)安全用藥宣傳月啟動(dòng)儀式上，中國(guó)藥學(xué)會(huì)發(fā)布“十大公眾用藥誤區(qū)”，其中讓人無(wú)法忽視的一條便是“中藥認(rèn)識(shí)太片面，安全無(wú)毒不正確”。

在醫(yī)藥研究者看來(lái)，中藥注射劑的出現(xiàn)嚴(yán)重顛覆了臨床用藥的基本原則：“能口服不注射，能肌注不靜注”，加之普遍存在的原料工藝不過(guò)關(guān)、給藥方式不合理、劑量大、濃度高、時(shí)間長(zhǎng)等諸多問(wèn)題，中藥注射劑的不良反應(yīng)高發(fā)成了不可避免的結(jié)果。“百分之八九十都沒(méi)有做過(guò)符合現(xiàn)行法規(guī)要求的藥理、臨床、安全性評(píng)價(jià)研究。”北京一家知名投行醫(yī)藥分析師王奕（化名）說(shuō)。

作為我國(guó)中藥領(lǐng)域市場(chǎng)份額最大的劑型，也是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的支柱品種，中藥注射劑正在歷經(jīng)“生死劫”。

是安全隱患，還是救命藥

“中藥竟然出現(xiàn)了靜脈制劑！但是靜脈給藥，西醫(yī)沒(méi)說(shuō)過(guò)可以這樣打，中醫(yī)理論里也沒(méi)說(shuō)可以打。誰(shuí)教我們這樣注射呢？”2017年9月，一位中國(guó)工程院院士、醫(yī)學(xué)專家在數(shù)百人參與的醫(yī)藥研發(fā)大會(huì)上演講，質(zhì)疑中藥注射劑的合理性。

按照《中國(guó)藥典》解釋，中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的注射用制劑。

事實(shí)上，中藥注射劑是我國(guó)特有的藥品品類，最早歷史可以追溯到1941年，八路軍129師制藥所研制了柴胡注射劑，以防治流感。到上世紀(jì)六七十年代，國(guó)家鼓勵(lì)發(fā)展中醫(yī)藥，中藥注射劑進(jìn)入快速發(fā)展期，達(dá)一千多種。經(jīng)過(guò)歷次藥政管理與標(biāo)準(zhǔn)提高后，不少品種已被淘汰。目前，經(jīng)國(guó)家正式批準(zhǔn)生產(chǎn)使用的中藥注射劑有一百多種。

吳湞表示，在缺醫(yī)少藥的年代里，中藥注射劑起到了很好作用，但大多數(shù)品種都獲批于1985年之前，臨床有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足。浙江省麗水市人民醫(yī)院醫(yī)生謝雅清等曾在2011年一篇論文中，調(diào)查分析了30份中藥注射劑說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)其中僅有4份具體描述了臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上，自2006年魚(yú)腥草注射液事件（當(dāng)時(shí)多名患者因使用魚(yú)腥草注射液而出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡）之后，一連串危及生命的不良反應(yīng)事件，中藥注射劑已經(jīng)成為不可忽視的臨床安全隱患。

“過(guò)去對(duì)于中藥注射劑使用中暴露出來(lái)的問(wèn)題沒(méi)有辦法進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，所以無(wú)法斷言它是否安全?！比A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥品政策與管理研究中心研究員陳昊說(shuō)，全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)建成以后，中藥注射劑成為重要監(jiān)測(cè)對(duì)象，其不良反應(yīng)/事件的發(fā)生比例高到了觸目驚心的程度。

南方周末記者查詢歷年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告得知，2010年到2016年，中藥注射劑連續(xù)占據(jù)中藥不良反應(yīng)/事件排行的首位，且報(bào)告數(shù)、嚴(yán)重報(bào)告占比也逐年上升。2012年監(jiān)測(cè)網(wǎng)收到的所有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告中，排名前20位的中成藥均為中藥注射劑。

“若是現(xiàn)代的化學(xué)注射藥品，有這樣的不良事件發(fā)生率，早就退市了。”陳昊感嘆。

最近十余年，質(zhì)疑聲音始終在業(yè)內(nèi)延宕，但禁用的理由并不充足。

無(wú)論在中醫(yī)還是西醫(yī)看來(lái)，某些中藥注射劑在臨床確實(shí)有其獨(dú)特價(jià)值?！爸T如血必凈注射液，臨床適用于膿毒癥，多用于ICU急救，而化學(xué)藥品并無(wú)太好的解決方案，因此，該產(chǎn)品的使用范圍多集中在高等級(jí)的二級(jí)和三級(jí)醫(yī)院，其臨床價(jià)值有著較為廣泛的認(rèn)可度?！蓖蹀日f(shuō)，他曾持續(xù)跟蹤調(diào)研我國(guó)中藥注射劑產(chǎn)業(yè)。

“有些好的中藥注射劑用對(duì)癥的話，真是能救命的！”廣東省中醫(yī)院新藥開(kāi)發(fā)辦公室主任陳更新舉例，比如一些病人虛脫（休克）搶救時(shí)，用上參附注射液很快就能轉(zhuǎn)危為安，還有丹參、清開(kāi)靈、魚(yú)腥草注射液，以及一些抗腫瘤的中藥注射劑，只要用對(duì)癥的都是很有效的。如果這些撇下不用，反而是患者的損失。在他看來(lái)，談中藥注射劑應(yīng)該談如何加強(qiáng)監(jiān)管、未來(lái)如何發(fā)展，而不是一刀切直接槍斃。

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院李連達(dá)院士等在論文中也指出，盡管這幾年《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》顯示中藥注射劑不良反應(yīng)“例次數(shù)”都很高，但因?yàn)槿鄙儆盟幦藬?shù)，無(wú)法計(jì)算出各藥的“不良反應(yīng)發(fā)生率”，難以作為全面禁用中藥注射劑的證據(jù)。

濫用的后果

中藥注射劑的高不良反應(yīng)率原因何在？各方爭(zhēng)論不一。

中藥注射劑的源頭材料是中藥材，因此對(duì)中藥材的篩選、提取、純化、濃縮等系列生產(chǎn)工藝研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究直接決定了中藥注射劑的安全性與有效性。2009年，有研究者對(duì)當(dāng)時(shí)12個(gè)廠家生產(chǎn)的雙黃連注射劑進(jìn)行了質(zhì)量分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：同一廠家不同批號(hào)產(chǎn)品的總固形物、綠原酸、黃芩苷、連翹苷含量不統(tǒng)一；不同廠家之間的主要控制物差異較大；固型物中非有效成分含量較多；較為明顯的是綠原酸和連翹苷的含量差距較大。

“以前光是控制終端產(chǎn)品，但很多中藥安全性是源頭污染導(dǎo)致的，所以現(xiàn)在國(guó)家鼓勵(lì)注射劑的企業(yè)自己建基地，把控藥材質(zhì)量?！眹?guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心主任曹暉介紹。

但有一點(diǎn)，卻是業(yè)界共識(shí)——中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件數(shù)據(jù)，不只是中藥注射劑本身的問(wèn)題，還包括不規(guī)范使用和濫用的問(wèn)題。據(jù)媒體報(bào)道，目前中藥注射劑銷售規(guī)模在800億元左右，存在大量濫用。中醫(yī)科班出身的陜西省山陽(yáng)縣衛(wèi)生局副局長(zhǎng)徐毓才認(rèn)為，這些濫用放大了中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)，并將之推向深淵。

中國(guó)中藥協(xié)會(huì)注射劑再評(píng)價(jià)研究課題組辦公室主任李磊參加并主持過(guò)多個(gè)中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)。他認(rèn)為，西醫(yī)未能遵循中醫(yī)的辨證施治、不科學(xué)的聯(lián)合使用、大量的基層使用、老人兒童未能謹(jǐn)慎的使用造成的不良反應(yīng)達(dá)到70%以上，這些才是中藥注射劑不良反應(yīng)事件頻頻發(fā)生的根本原因。

“因?yàn)楸O(jiān)管部門(mén)不要求中藥注射液像西藥注射液一樣必須使用不能暗示療效的通用名稱，導(dǎo)致中藥注射液有大量的夸大和暗示療效而誤導(dǎo)患者的藥名存在。比如經(jīng)常被用在兒童身上的‘喜炎平‘痰熱清等，光看名字就誤以為可以平掉炎癥、清掉痰液，其實(shí)，它們的療效和安全性離患者的美好愿望有距離，但因?yàn)椴皇敲恳粋€(gè)患者都具備辨別的能力，大家又很容易望文生義，甚至包括一些醫(yī)生，所以才會(huì)普遍濫用這類藥品?！北本┖湍兰裔t(yī)院藥劑師冀連梅說(shuō)。

上海市某人民醫(yī)院藥學(xué)部的譚朝丹等曾通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，隨機(jī)抽取2013年門(mén)診、急診中藥注射劑處方24543張、住院中藥注射劑病例519份，共包括21種中藥注射劑，發(fā)現(xiàn)門(mén)診、急診處方中，超說(shuō)明書(shū)使用率為27.32%，住院病例的為56.07%。

王奕向南方周末記者分析，中藥注射劑的大量使用，一方面源于其自身的低成本和高利潤(rùn)的特征迎合了我國(guó)醫(yī)藥流通渠道的某些非理性需求，另一方面也得益于2012年“限抗令”出臺(tái)后，諸多不受限制的清熱解毒類中藥注射劑開(kāi)始取代化藥抗生素的原有市場(chǎng)，迎來(lái)高增長(zhǎng)?，F(xiàn)在回頭翻看當(dāng)時(shí)的新聞報(bào)道和券商研報(bào)，頗能看到不少將“限抗令”視為中藥注射劑所謂“爆炸性機(jī)會(huì)”的言論。

“一些醫(yī)院的西醫(yī)為了一己私利不加辨證，僅憑說(shuō)明書(shū)就大量使用中藥注射劑、中成藥，已成為超范圍執(zhí)業(yè)的一大公害?！毙熵共殴_(kāi)撰文寫(xiě)道。

陳昊也談道：“大多數(shù)中藥注射劑的使用并不是中醫(yī)，而是西醫(yī)，這是不恰當(dāng)?shù)睦骝?qū)動(dòng)導(dǎo)致的濫用。”

陳更新認(rèn)可這一觀點(diǎn)，在他看來(lái)，很多西醫(yī)不了解中醫(yī)的“辨證論治”，在使用過(guò)程中不對(duì)癥，就很容易造成不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)不是正常的藥物作用，而是使用不當(dāng)造成的?！氨热缜彘_(kāi)靈注射液，是從古方里提出來(lái)的，用于熱度熾盛之時(shí)，而不是用于發(fā)熱初期，病人剛開(kāi)始感冒發(fā)燒就用清開(kāi)靈，肯定不合適。西醫(yī)一看清開(kāi)靈是退熱的，病人發(fā)燒就用了。”

辨證施藥、禁止超功能主治用藥、嚴(yán)禁混合配伍、對(duì)兒童謹(jǐn)慎用藥……都早已在我國(guó)《中藥注射劑臨床使用基本原則》中做出規(guī)定。然而在實(shí)際使用中，這些規(guī)定卻很少能被嚴(yán)格遵循——涉及合并用藥的不良反應(yīng)/事件報(bào)告占據(jù)了2015年前20種中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告的43.4%，兒童嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡多次出現(xiàn)在中藥注射劑被召回事件中。

高頻的不良反應(yīng)率使得不少醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)中藥注射劑異常警惕，許多三甲醫(yī)院或者區(qū)域衛(wèi)生系統(tǒng)已經(jīng)開(kāi)始不同程度地對(duì)中藥注射劑進(jìn)行限制。

“據(jù)我所知，北京協(xié)和醫(yī)院和北京朝陽(yáng)醫(yī)院等幾家公立三甲醫(yī)院也基本上不使用中藥注射液。究其原因在于，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)屬于科學(xué)范疇，臨床用藥講究用數(shù)據(jù)和循證證據(jù)說(shuō)話，而此類藥品成分復(fù)雜、療效不確切、質(zhì)量不可控導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)幾率大，想讓受過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員愛(ài)上它沒(méi)那么容易。”冀連梅告訴南方周末記者，自己從來(lái)不使用這類藥品，這類藥品也從來(lái)沒(méi)進(jìn)過(guò)她所在醫(yī)院的處方集和藥品目錄。

但在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)生臨床技術(shù)水平較低、醫(yī)藥設(shè)施不足，中醫(yī)注射劑因其針對(duì)性不強(qiáng)、適用性較廣的特性，被普遍濫用。同時(shí)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)搶救水平差，致使中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)多發(fā)生在縣級(jí)以下醫(yī)院。

據(jù)2014年《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)(含衛(wèi)生院、衛(wèi)生所、個(gè)人診所等) 報(bào)告中藥注射劑的不良反應(yīng)多于其他醫(yī)院，以清開(kāi)靈注射劑為例，超過(guò)三分之二的相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告都來(lái)自基層。

再評(píng)價(jià)，需標(biāo)準(zhǔn)

2017年新版醫(yī)保目錄中，國(guó)家對(duì)39個(gè)中藥注射劑做出了嚴(yán)格的報(bào)銷使用范圍限制，其中26個(gè)臨床常用的大品種均僅限二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，并做了重癥、病種的限制，顯示了國(guó)家對(duì)這一領(lǐng)域的高度關(guān)注和監(jiān)管收緊。

事實(shí)上，早在2009年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就啟動(dòng)了全國(guó)“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)”的專項(xiàng)行動(dòng)，并配套公布了技術(shù)原則和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

無(wú)論如何，CFDA都早已注意到了中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)，在2013年公布了參麥注射液、雙黃連注射液、柴胡注射液、喜炎平注射液等13個(gè)中藥注射劑品種新標(biāo)準(zhǔn)，包括生產(chǎn)的藥材、處方、工藝等方面，并進(jìn)行日常抽檢。甚至早在魚(yú)腥草注射液事件之前，CFDA就曾發(fā)布過(guò)修改穿琥寧注射劑說(shuō)明書(shū)的通知，并禁止了穿琥寧注射劑的兒童用藥。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所常務(wù)副所長(zhǎng)謝雁鳴還申請(qǐng)了“中藥注射劑快速過(guò)敏皮試檢測(cè)儀”專利，在臨床中通過(guò)皮試方法來(lái)判定患者是否對(duì)中藥注射劑過(guò)敏，起到預(yù)防不良反應(yīng)的效果。

但這些年，系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)始終未能開(kāi)展，僅有部分國(guó)內(nèi)中藥注射劑大企業(yè)、大品種主動(dòng)開(kāi)展了相關(guān)安全性再評(píng)價(jià)研究工作。

參與設(shè)計(jì)多個(gè)中成藥的臨床安全性評(píng)價(jià)的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院學(xué)術(shù)管理處副處長(zhǎng)荊志偉曾表示，一些企業(yè)集中監(jiān)測(cè)的過(guò)程真實(shí)性堪憂。據(jù)他們的實(shí)際督查結(jié)果來(lái)看，拼湊、照抄門(mén)診記錄等許多屬于臨床病例收集過(guò)程中的共性現(xiàn)象。

天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心鄭文科等人還指出，“目前，中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)研究水平參差不齊，過(guò)程質(zhì)量難以保證，亟需形成一個(gè)成熟、詳盡的技術(shù)規(guī)范?！?/p>

時(shí)隔八年，食藥監(jiān)總局再次啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)，仍是困難重重。吳湞在上述發(fā)布會(huì)上直言中藥注射劑再評(píng)價(jià)“難度巨大，比普通制劑大得多”，其難點(diǎn)就在于需要研究出一個(gè)科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)方法。

“會(huì)不會(huì)把好的、比較安全的沒(méi)有評(píng)價(jià)出來(lái)，而安全性不行的卻又放過(guò)了呢？”徐毓才問(wèn)。

北京博納西亞醫(yī)藥科技有限公司副總經(jīng)理劉明霞長(zhǎng)期從事中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，在她看來(lái)，由于中藥注射劑的劑型特點(diǎn)，適應(yīng)證多集中在急、重癥，這就使需要在試驗(yàn)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照等試驗(yàn)方法存在一定的操作難度，獲得患者的知情認(rèn)可也有一定的困難。因此這類中藥注射劑在有效性再評(píng)價(jià)方案設(shè)計(jì)、適應(yīng)證選擇以及后續(xù)的開(kāi)展中都遇到了不可逾越的困難和阻力。而即使是廣泛開(kāi)展的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)也遇到了一些阻力。

企業(yè)是中藥注射劑安全性的責(zé)任主體，也應(yīng)該擔(dān)負(fù)藥品安全主要責(zé)任。曹暉認(rèn)為，食藥監(jiān)總局的這種監(jiān)管思路，是跟國(guó)際接軌的，政府放權(quán)，以企業(yè)為主體，政府只做抽查，不合格就槍斃。

但這將會(huì)是一項(xiàng)任重道遠(yuǎn)的工程。吳湞透露，因?yàn)橹兴幾⑸鋭┏煞植幌窕瘜W(xué)藥品那么清晰，所以再評(píng)價(jià)的方法和化學(xué)藥品注射劑有所區(qū)別，且需要更多時(shí)間，“設(shè)計(jì)是五到十年，可能五年，也可能十年”。

據(jù)李磊介紹，確保用藥安全，特別是注射劑臨床的有效性、劑型的先進(jìn)性、質(zhì)量的可控性是本次再評(píng)價(jià)的工作重點(diǎn)，更加深入與聚焦、產(chǎn)業(yè)扶優(yōu)汰劣、政府提質(zhì)優(yōu)效是核心，60%以上的中藥注射劑產(chǎn)品在再評(píng)價(jià)、再注冊(cè)政策的強(qiáng)勢(shì)推進(jìn)下，退出市場(chǎng)不可避免。

陳昊認(rèn)為，CFDA現(xiàn)在的做法是一面進(jìn)行中藥注射劑的使用分級(jí)與監(jiān)測(cè)，一面敦促企業(yè)提升研究基礎(chǔ)。但大量中藥注射劑仍在投入使用，這對(duì)患者、臨床都可能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榻^大多數(shù)中藥注射劑缺乏足夠的安全、療效和質(zhì)量可控?cái)?shù)據(jù)支持，從科學(xué)、審慎的角度講，應(yīng)該全面暫停、科學(xué)證據(jù)齊備以后，才能進(jìn)行使用和推廣。這也是中藥注射劑安全事件頻發(fā)之后，不少人所持的觀點(diǎn)。

畢竟，一次性評(píng)價(jià)無(wú)法確保藥品的終身安全。2017年9月，因安全問(wèn)題被召回的中藥注射液喜炎平，早在幾年前就已做過(guò)安全性評(píng)價(jià)。