鈣通道阻滯劑對(duì)比硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性肛裂的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)的Meta分析

杜天聰++孟強(qiáng)　+鄒杰++李強(qiáng)

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)鈣通道阻滯劑與硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性肛裂的臨床療效及安全性差異。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Crochane Library、Web of science和Clinical Trials中關(guān)于鈣通道阻滯劑和硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性肛裂的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年5月1日。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用Review Manager 5.3及Stata 14.0進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 最終有11項(xiàng)研究共862例患者納入分析。Meta分析結(jié)果示，鈣通道阻滯劑在提高治愈率及降低復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于硝酸酯類(lèi)藥物[RR=1.13，95%CI（1.04，1.23），P=0.003；RR=0.68，95%CI（0.49，0.95），Z=2.28，P=0.02]。鈣通道阻滯劑在降低副作用發(fā)生率方面較硝酸酯類(lèi)藥物有顯著優(yōu)勢(shì)[RR=0.31，95%CI（0.19，0.53），P < 0.01]。 結(jié)論 鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的臨床療效與安全性?xún)?yōu)于硝酸酯類(lèi)藥物。

[關(guān)鍵詞] 慢性肛裂；鈣通道阻滯劑；硝酸酯類(lèi)藥物；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R657.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（b）-0113-05

iated Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110001， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of calcium channel blockers （CCBs） and nitrates in the treatment of chronic anal fissure. Methods Clinical randomized control trials regarding CCBs and nitrates treating chronic anal fissure were searched in databases of CBMdisc， CNKI， Wanfang Database， VIP， PubMed， Embase， Crochane Library， Web of science， Clinical Trials and from their inception to May 1st 2017. The quality of RCTs was appraised and data were extracted. Review Manager 5.3 and Stata 14.0 were used for Meta analysis. Results 11 literatures with 862 patients were included finally. The Meta-analysis showed the effects of CCBs on improving the cure rate and reducing the incidence of recurrence were better than those of nitrates [RR=1.13， 95%CI（1.04， 1.23）， P=0.003； RR=0.68， 95%CI（0.49， 0.95）， Z=2.28， P=0.02]. The effect of CCBs on reducing the incidence of side effects was better than that of nitrates [RR=0.31， 95%CI（0.19， 0.53）， P < 0.01]. Conclusion CCBs treating chronic anal fissure is superior to nitrates in clinical efficacy and safety.

[Key words] Chronic anal fissure； Calcium channel blocker； Nitrates； Meta analysis

慢性肛裂是肛管皮膚全層裂開(kāi)后形成的經(jīng)久不愈性潰瘍。側(cè)方內(nèi)括約肌切斷術(shù)是治療慢性肛裂的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]，但術(shù)后存在大便失禁的潛在風(fēng)險(xiǎn)[2]。局部藥物治療成為手術(shù)之外的另一種常用方法。目前治療慢性肛裂的藥物種類(lèi)多樣，最常見(jiàn)的是通過(guò)松弛血管平滑肌，改善局部血運(yùn)的鈣通道阻滯劑及硝酸酯類(lèi)藥物[3-4]，但藥物選擇目前尚無(wú)統(tǒng)一的觀點(diǎn)。應(yīng)用何種藥物可提高慢性肛裂的治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)是國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師關(guān)注的問(wèn)題。鈣通道阻滯劑與硝酸酯類(lèi)制劑是治療慢性肛裂最常見(jiàn)的兩種藥物，但其臨床療效及安全性尚存在一定爭(zhēng)議。本文對(duì)上述方面進(jìn)行Meta分析，以期對(duì)藥物選擇提供客觀依據(jù)，指導(dǎo)藥物的臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Crochane Library、Web of science和Clinical Trials。檢索時(shí)間定為建庫(kù)至2017年5月1日。中文檢索詞包括“地爾硫卓”“硝苯地平”“硝酸甘油”“單硝酸異山梨酯”“肛裂”“隨機(jī)”。英文檢索詞包括“diltiazem”“nifedipine”“glycerin trinitrate”“isosorbide mononitrate”“fissure in ano”“randomized”。對(duì)相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，并注意“灰色”文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象為慢性肛裂患者。③干預(yù)措施為應(yīng)用鈣通道阻滯劑及硝酸酯類(lèi)軟膏涂抹裂創(chuàng)。④匯總的數(shù)據(jù)可以用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表達(dá)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅以摘要形式發(fā)表的研究。②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。③研究對(duì)象為慢性肛裂患兒。④干預(yù)措施是混合制劑。⑤同時(shí)應(yīng)用中藥栓劑、洗劑治療。⑥藥物輔助手術(shù)、擴(kuò)肛治療。⑦排除無(wú)法獲得全文或可靠數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行有關(guān)鈣通道阻滯劑對(duì)比硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性肛裂研究的文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)。依照設(shè)計(jì)好的表格提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行交叉核對(duì)。有分歧時(shí)通過(guò)討論或由第三方判定解決。采用改良Jadad量表對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Review Manager 5.3進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及亞組分析。應(yīng)用Stata 14.0進(jìn)行異質(zhì)性圖示分析、敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測(cè)。在固定效應(yīng)模型下計(jì)算研究中的治愈率、復(fù)發(fā)率和副作用發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）。應(yīng)用χ2-Q檢驗(yàn)及I2值分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)P < 0.10和/或I2 > 50%時(shí)，說(shuō)明研究之間存在顯著異質(zhì)性，將改用隨機(jī)效應(yīng)模型合并計(jì)算。應(yīng)用亞組分析進(jìn)行異質(zhì)性的定量分析，應(yīng)用Galbraith星狀圖進(jìn)行異質(zhì)性的圖示分析。應(yīng)用單項(xiàng)研究逐一剔除進(jìn)行敏感性分析。應(yīng)用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)觀測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過(guò)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)共收集到相關(guān)文獻(xiàn)23篇，剔除重復(fù)發(fā)表及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后共納入1項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究。通過(guò)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)共收集到相關(guān)文獻(xiàn)177篇，剔除重復(fù)發(fā)表及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后共納入10項(xiàng)國(guó)外研究。最終共納入11項(xiàng)研究，共862例患者。

2.2 納入研究的RCT基本特點(diǎn)

納入的研究具體情況及改良Jadad量表評(píng)分見(jiàn)表1。納入的11項(xiàng)研究中，僅1項(xiàng)[5]為國(guó)內(nèi)研究。1項(xiàng)研究[6]為地爾硫卓與單硝酸異山梨酯作對(duì)照，1項(xiàng)研究[7]為硝苯地平與硝酸甘油作對(duì)照，1項(xiàng)研究[8]為硝苯地平與二硝酸異山梨酯做對(duì)照，其余均為地爾硫卓與硝酸甘油作對(duì)照。鈣通道阻滯劑組共438例患者，硝酸酯類(lèi)藥物組共424例患者。改良Jadad量表評(píng)分結(jié)果示5項(xiàng)為高質(zhì)量研究，6項(xiàng)為低質(zhì)量研究。

2.3 治愈率

納入的研究均涉及治愈情況，其中鈣通道阻滯劑組共438例患者，硝酸酯類(lèi)藥物組共424例患者。固定效應(yīng)模型下進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=15.31，df=10（P=0.12），I2=35%。研究資料同質(zhì)，繪制森林圖（圖1），對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，兩組在治愈率方面存在顯著差異[RR=1.13，95%CI（1.04，1.23），Z=2.94，P=0.003]。敏感性分析結(jié)果：?jiǎn)雾?xiàng)研究逐一剔除法（圖2）示結(jié)果穩(wěn)定性良好。漏斗圖（圖3）及Egger檢驗(yàn)（P=0.179）提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

2.4 復(fù)發(fā)率

6項(xiàng)研究涉及復(fù)發(fā)情況，其中鈣通道阻滯劑組共245例患者，硝酸酯類(lèi)藥物組共231例患者。固定效應(yīng)模型下進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=4.94，df=5（P=0.42），I2=0%，可認(rèn)為研究資料同質(zhì)，繪制森林圖（圖4）。對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析后得出兩組在復(fù)發(fā)率方面存在顯著差異[RR=0.68，95%CI（0.49，0.95），Z=2.28，P=0.02]。

2.5 副作用發(fā)生率

納入的研究均涉及副作用發(fā)生情況，其中鈣通道阻滯劑組共438例患者，硝酸酯類(lèi)藥物組共424例患者。固定效應(yīng)模型下進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=30.79，df=10（P=0.0006），I2=68%，說(shuō)明研究資料異質(zhì)性明顯，改用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析并繪制森林圖（圖5）。結(jié)果顯示兩組在副作用發(fā)生方面存在顯著差異[RR=0.31，95%CI（0.19，0.53），Z=4.39，P < 0.01]。按照療程（6周為界限）、鈣通道阻滯劑名稱(chēng)、人種進(jìn)行亞組分析，通過(guò)定量方法明確異質(zhì)性來(lái)源（表2）。各亞組間不存在顯著差異（P > 0.05）。應(yīng)用Galbraith星狀圖（圖6）進(jìn)行異質(zhì)性的圖示分析，確定一項(xiàng)研究[13]相比其他研究存在較高異質(zhì)性。單項(xiàng)研究逐一剔除法得出結(jié)果穩(wěn)定性良好（圖7）。

3 討論

鈣通道阻滯劑是除硝酸酯類(lèi)藥物之外另一種治療慢性肛裂的藥物，其通過(guò)抑制鈣離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)[16]，促使血管平滑肌松弛，改善裂創(chuàng)局部缺血狀態(tài)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。治療肛裂的鈣通道阻滯劑包括地爾硫卓與硝苯地平，前者較后者應(yīng)用廣泛[3]。治療肛裂的硝酸酯類(lèi)藥物種類(lèi)多樣，藥理作用相似，均可以作為外源性一氧化氮供體可提高鳥(niǎo)苷酸（CMP）水平[16]，促使血管平滑肌松弛。其中以硝酸甘油應(yīng)用最為廣泛[17-18]。本文通過(guò)對(duì)納入的11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共862例患者進(jìn)行薈萃分析，客觀評(píng)估了鈣通道阻滯劑與硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性肛裂的臨床療效及安全性差異。

研究顯示鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的臨床療效顯著優(yōu)于硝酸酯類(lèi)藥物。納入的研究中，Hashmi等[10]報(bào)道應(yīng)用2%地爾硫卓治療慢性肛裂可獲得高達(dá)97.87%的治愈率，Bielecki等[9]報(bào)道應(yīng)用0.5%硝酸甘油治療慢性肛裂的治愈率高達(dá)85.71%。該研究得出鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的治愈率為75.57%，硝酸酯類(lèi)藥物為66.98%。最新文獻(xiàn)[1]報(bào)道內(nèi)括約肌側(cè)切術(shù)治療慢性肛裂可獲得高于88%的治愈率，但大便失禁的概率最高達(dá)30%。對(duì)于存在失禁風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)用藥物可同樣獲得較高的治愈率。研究顯示鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的復(fù)發(fā)率顯著低于硝酸酯類(lèi)藥物。納入的研究[7]中報(bào)道鈣通道阻滯劑組及硝酸酯類(lèi)藥物治療慢性肛裂的復(fù)發(fā)率最高達(dá)42.30%、34.62%。該研究得出鈣通道阻滯劑治療慢性肛裂的復(fù)發(fā)率為17.23%，硝酸酯類(lèi)藥物為25.40%。是否復(fù)發(fā)應(yīng)依據(jù)專(zhuān)科檢查而定，單純依據(jù)癥狀的出現(xiàn)（如疼痛、便血）有時(shí)不能得到準(zhǔn)確信息。

兩種藥物在副作用發(fā)生方面存在顯著差異，應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物較鈣通道阻滯劑更易產(chǎn)生副作用，如頭痛、瘙癢、皮炎、血壓波動(dòng)等。硝酸酯類(lèi)藥物產(chǎn)生的一氧化氮及地爾硫卓、硝苯地平的鈣離子通道阻滯效應(yīng)作用在腦血管可表現(xiàn)為頭痛。納入的研究中，Kocher等[12]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用地爾硫卓治療慢性肛裂的副作用發(fā)生率為41.94%，其中61.53%出現(xiàn)頭痛癥狀，近25.00%為中重度頭痛。異質(zhì)性圖示分析示Suvarna等[13]的研究異質(zhì)性較大，該研究報(bào)道應(yīng)用0.2%硝酸甘油軟膏的患者有76.47%出現(xiàn)副作用，其中87.69%出現(xiàn)頭痛癥狀，發(fā)生率明顯較其他研究高，這可能與該項(xiàng)研究依照疼痛評(píng)分對(duì)頭痛程度客觀判定有關(guān)。有文獻(xiàn)[6]報(bào)道對(duì)于頭痛癥狀重的患者需應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥，約10%的患者因頭痛無(wú)法緩解而終止藥物治療或改行手術(shù)治療。亞組分析暫未得出副作用的發(fā)生與療程的長(zhǎng)短、鈣通道阻滯劑的種類(lèi)及是否為亞洲人種存在顯著關(guān)系。

國(guó)外有關(guān)肉毒素注射治療慢性肛裂的報(bào)道逐年增多。一些文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于應(yīng)用硝酸甘油及地爾硫卓無(wú)效的慢性肛裂患者建議行肉毒素注射[19-20]。但因醫(yī)師的注射技術(shù)存在差異，注射劑量無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且肉毒素價(jià)格較其他藥物昂貴，在國(guó)內(nèi)未普遍開(kāi)展。相比之下，鈣通道阻滯劑或硝酸酯類(lèi)藥物更易被患者接受。國(guó)內(nèi)學(xué)者[21-23]報(bào)道應(yīng)用硝酸甘油或地爾硫卓聯(lián)合擴(kuò)肛或手術(shù)治療慢性肛裂可獲得滿意療效。

本篇Meta分析的局限性在于：納入的樣本量偏小，對(duì)結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定影響；尚無(wú)明確的針對(duì)復(fù)發(fā)率及副作用發(fā)生率的隨訪時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)；不同地域的患者在藥物療效反應(yīng)方面存在體質(zhì)上的差異；患者對(duì)副作用的發(fā)生情況仍主要依靠主觀感受來(lái)判定，如頭痛、瘙癢等。綜上，今后仍需此方面大樣本量且高質(zhì)量的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)果評(píng)價(jià)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Sr SD，Gaertner W，Glasgow S，et al. Clinical practice guideline for the management of anal fissures [J]. Dis Colon Rectum，2017，60（1）：7-14.

[2] Elsebae MMA. A study of fecal incontinence in patients with chronic anal fissure：prospective，randomized，controlled trial of the extent of internal anal sphincter division during lateral sphincterotomy [J]. World J Surg，2007， 31（31）：2052-2057.

[3] Pardhan A，Azami R，Mazahir S，et al. Diltiazem vs. glyceryl trinitrate for symptomatic relief in anal fissure：a randomised clnical study [J]. J Pakistan Med Assoc，2014，64（5）：510-513.

[4] Ala S，Enayatifard R，Alvandipour M，et al. Comparison of Captopril（0.5%）cream with Diltiazem（2%）cream for chronic anal fissure：a prsopective randomized double-blind two-centre clinical trial [J]. Colorectal Dis，2015，18（5）：510-516.

[5] 吳躍銳，龔建安，梁盛枝.鈣通道阻滯劑與硝酸甘油局部應(yīng)用治療慢性肛裂的比較研究[J].結(jié)直腸肛門(mén)外科，2013， 19（6）：352-355.

[6] Bulus H，Varol N，Tas A，et al. Comparison of topical isosorbide mononitrate，topical diltiazem，and their combination in the treatment of chronic anal fissure [J]. Asian J Surg，2013，36（4）：165-169.

[7] Ezri T，Susmallian S. Topical nifedipine vs. topical glyceryl trinitrate for treatment of chronic anal fissure [J]. Dis Colon Rectum，2003，46（6）：805-808.

[8] Khaledifar B，Mahmoudi MY，Mobasheri M. A double-blind randomized trial comparing the effectiveness and safety of nifedipine and isosorbide dinitrate in chronic anal fissure [J]. Malaysian J Med Sci，2015，22（5）：42-49.

[9] Bielecki K，Kolodziejczak M. A prospective randomized trial of diltiazem and glyceryl trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure [J]. Colorectal Dis，2003， 5（3）：256.

[10] Hashmi F，Siddiqui FG. Diltiazem（2%）versus glyceryl trinitrate cream（0.2%） in the management of chronic anal fissure [J]. J Coll Phys Surg Pakistan，2009，19（12）：750-753.

[11] Jawaid M，Masood Z，Salim M. Topical diltiazem hydrochloride and glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure [J]. J Coll Phys Surg Pakistan，2009， 19（10）：614-617.

[12] Kocher HM，Steward M，Leather AJ，et al. Randomized clinical trial assessing the side-effects of glyceryl trinitrate and diltiazem hydrochloride in the treatment of chronic anal fissure [J]. British J Surg，2002，89（89）：413-417.

[13] Suvarna R，Hanumanthappa Mb，Panchami，et al. Topical diltiazem versus topical glyceryl trinitrate （GTN） in the treatment of chronic anal fissure：prospective study [J]. Int J Biol Med Res，2012，18（2）：486-487.

[14] Sanei B，Mahmoodieh M，Masoudpour H. Comparison of topical glyceryl trinitrate with diltiazem ointment for the treatment of chronic anal fissure：a randomized clinical trial [J]. Acta Chirurgica Belgica，2009，80（5）：379-383.

[15] Shrivastava UK，Jain BK，Kumar P，et al. A comparison of the effects of diltiazem and glyceryl trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure：a randomized clinical trial [J]. Surg Today，2007，37（6）：482-485.

[16] Opazo A，Aguirre E，Salda？觡a E，et al. Patterns of impaired internal anal sphincter activity in patients with anal fissure [J]. Colorectal Dis，2013，15（4）：492-499.

[17] 彭慧，汪建平，楊新慶，等.硝酸甘油軟膏治療肛裂的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[J].中華胃腸外科雜志，2013，16（7）：654-657.

[18] Berry SM，Barish CF，Bhandari R，et al. Nitroglycerin 0.4% ointment vs placebo in the treatment of pain resulting from chronic anal fissure：a randomized，double-blind，placebo-controlled study [J]. BMC Gastroenterol，2013， 13（1）：106.

[19] Lindsey I，Jones OM，Cunningham C，et al. Botulinum toxin as second-line therapy for chronic anal fissure failing 0.2 percent glyceryl trinitrate [J]. Dis Colon Rectum，2003，46（3）：361-366.

[20] Whatley JZ，Tang SJ，Glover PH，et al. Management of complicated chronic anal fissures with high-dose circumferential chemodenervation （HDCC） of the internal anal sphincter [J]. Int J Surg，2015，24（Pt A）：24-26.

[21] 徐毅.硝酸甘油軟膏加擴(kuò)肛與單純擴(kuò)肛治療肛裂96例對(duì)照觀察[J].結(jié)直腸肛門(mén)外科，2012，18（3）：182-183.

[22] 張晟，沙喜，石麗，等.特型小針刀對(duì)側(cè)切結(jié)合硝酸甘油軟膏治療肛裂120例[J].陜西中醫(yī)，2013，34（9）：30-31.

[23] 尤正義，尤哲，張兵，等.肛裂切除術(shù)加局部應(yīng)用地爾硫卓軟膏治療Ⅲ期肛裂 [J].江蘇醫(yī)藥，2014，40（14）：1723-1724.

（收稿日期：2017-06-16 本文編輯：李亞聰）