《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南：原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和管理》摘譯

孫春燕 譯， 馬 雄 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200000)

《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南：原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和管理》摘譯

孫春燕 譯， 馬 雄 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200000)

膽管炎； 膽汁淤積； 診斷； 歐洲； 診療準(zhǔn)則

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以膽汁淤積為特點(diǎn)的慢性自身免疫性肝病，如果不治療將會發(fā)展為膽汁性肝硬化。通常根據(jù)膽汁淤積的表現(xiàn)及血清抗線粒體抗體(AMA)陽性作出診斷?；颊呔哂胁煌呐R床表現(xiàn)及病程，為保證對患者個(gè)性化治療，需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。治療的目的是減緩疾病進(jìn)程、防止發(fā)展至終末階段和改善癥狀。目前減緩疾病進(jìn)展的藥物包括已許可的治療方案[熊去氧膽酸(UDCA)和奧貝膽酸(OCA)]和超適應(yīng)證用藥的治療方案(苯氧酸類和布地奈德)。本臨床實(shí)踐指南總結(jié)了對PBC患者進(jìn)行結(jié)構(gòu)化、終生性和個(gè)性化治療重要性的依據(jù)及方法(圖1)，幫助臨床醫(yī)生診斷和有效管理患者。

1 對膽汁淤積的診斷方法

有效的膽汁分泌對充分的肝臟解毒及腸道消化功能是必要的。膽汁淤積是由于膽汁合成和(或)流出過程損傷所致，表現(xiàn)為無癥狀或者疲勞、瘙癢、上腹部不適及黃疸等癥狀。早期膽汁淤積的特點(diǎn)包括ALP及GGT水平升高，接下來在疾病進(jìn)展階段表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素升高。如果病程超過6個(gè)月則被認(rèn)為是慢性膽汁淤積，通常分為肝內(nèi)或肝外性， 包括肝細(xì)胞性或膽管細(xì)胞性膽汁形成的損傷。對膽汁淤積應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性診斷(圖2)。

圖1 PBC管理流程建議對PBC患者建立終身管理的結(jié)構(gòu)化方法。管理應(yīng)圍繞3個(gè)“支柱”，A)分層的風(fēng)險(xiǎn)和治療；B)分期和監(jiān)測疾?。籆)積極管理。管理計(jì)劃需要根據(jù)個(gè)體和醫(yī)療保健環(huán)境制訂，這3個(gè)指導(dǎo)主題是對患者有效管理的核心

推薦意見：

(1)EASL推薦在評估生化檢驗(yàn)提示膽汁淤積性肝病患者時(shí)，應(yīng)采集詳細(xì)的病史并對其進(jìn)行身體檢查(Ⅲ，1)。

(2)EASL推薦超聲作為一線非侵入性影像診斷方法，

圖2 慢性膽汁淤積癥的臨床、生化及技術(shù)診斷方法

以區(qū)分肝內(nèi)外膽汁淤積(Ⅲ，1)。

(3)EASL推薦對所有病因不明的膽汁淤積癥患者，通過免疫熒光篩查AMA和PBC特異性ANA(Ⅲ，1)。

(4)EASL推薦對病因不明的膽汁淤積癥可使用MRCP進(jìn)行影像學(xué)檢查。EUS可以替代MRCP來評估遠(yuǎn)端膽道疾病(Ⅲ，1)。

(5)EASL推薦在血清學(xué)篩查和進(jìn)一步影像學(xué)檢查后，對仍然病因不明的肝內(nèi)膽汁淤積患者進(jìn)行肝活組織檢查(Ⅲ，1)。

(6)EASL推薦必要時(shí)對適合患者進(jìn)行遺傳性膽汁淤積綜合征的基因檢測(Ⅲ，1)。

2 PBC初始診斷

2.1 臨床和生化異常 出現(xiàn)持續(xù)性膽汁淤積性肝臟血清學(xué)異?；蛘咂诩梆W癥狀的患者應(yīng)懷疑PBC。血清ALP水平異常是PBC患者的典型表現(xiàn)，通常和膽管消失以及疾病的進(jìn)展相關(guān)。PBC的另外一個(gè)生化特征是Ig的升高，尤其是IgM，可能是由表觀遺傳學(xué)改變所驅(qū)動。PBC患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平(AST和ALT)或許會升高，該現(xiàn)象反映了肝實(shí)質(zhì)炎癥和壞死程度，尤其是和升高的IgG水平相關(guān)。AST與ALT比值>1可能標(biāo)志著肝纖維化程度的進(jìn)展，并且GGT水平升高可出現(xiàn)在ALP升高之前。高膽紅素水平隨著PBC病程進(jìn)展而出現(xiàn)，顯著升高則是進(jìn)展階段的典型特點(diǎn)。當(dāng)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，白蛋白濃度下降以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高時(shí)，意味著臨床上明顯的肝硬化。膽汁淤積影響脂代謝，PBC患者膽固醇水平將會升高，并且可導(dǎo)致黃色瘤和黃斑瘤出現(xiàn)。通過流行病學(xué)的研究明確PBC的個(gè)人危險(xiǎn)因素包括黏膜感染(特別是復(fù)發(fā)性尿路感染)和吸煙。

2.2 免疫學(xué)檢查 PBC診斷的標(biāo)志是血清學(xué)AMA陽性，AMA的靶抗原是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位。超過90%的PBC患者AMA陽性；免疫熒光>1∶40,或者在膽汁淤積性肝臟血清學(xué)檢查過程中觀察到免疫酶反應(yīng)，對PBC具有高度特異性。盡管對于其他病因不能解釋的肝生化異常的患者，AMA陽性強(qiáng)烈指向PBC，但是只有當(dāng)伴隨血清肝功能異常時(shí)，AMA陽性才能夠診斷PBC。6例AMA陽性但ALP正常的患者中，僅有1例會在5年內(nèi)出現(xiàn)PBC。

近30%的PBC患者呈血清ANA陽性。其中部分具有PBC特異性(>95%)，但敏感性較低。核點(diǎn)型(提示抗-sp100反應(yīng))和核周型(提示抗-gp210反應(yīng))免疫熒光染色可幫助診斷5%～10%AMA陰性的PBC患者。

2.3 影像學(xué)檢查 PBC不會導(dǎo)致可被影像學(xué)所檢測到的膽道形態(tài)學(xué)異常。但是，懷疑PBC的患者應(yīng)進(jìn)行腹部超聲檢查排除肝外膽汁淤積因素和肝臟腫瘤。

2.4 組織學(xué)檢查 PBC的組織學(xué)特點(diǎn)為破壞小葉間及中隔膽管的慢性非化膿性炎癥，被稱為“旺熾性膽管炎”。以上特點(diǎn)通?？梢栽谠缙谧R別。炎性浸潤主要由T淋巴細(xì)胞組成，伴隨少量B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞；也可觀察到上皮樣肉芽腫。膽管損傷逐步加重導(dǎo)致膽管消失、炎癥和膠原沉積，并將PBC分為1～4級，4級是指出現(xiàn)肝硬化。最近一個(gè)基于對慢性膽管炎和肝炎活動性評估的新PBC分級方法被提出。該方法通過對3個(gè)組織學(xué)部分(纖維化、膽管消失和地衣紅陽性顆粒沉積)0～3分的累計(jì)來分為4級。0分為1級(沒有或極少進(jìn)展)，1～3分為2級(輕度進(jìn)展)，4～6分為3級(中度進(jìn)展)，7～9分為4級(進(jìn)展)。與既定的分期方法相比，新的系統(tǒng)更準(zhǔn)確地預(yù)測患者10年預(yù)后，尤其是肝硬化及其并發(fā)癥。

鑒于血清學(xué)標(biāo)志物的特異性較強(qiáng)，肝活組織檢查對PBC的診斷不是必要的；然而，對于PBC特異性抗體陰性，或當(dāng)懷疑同時(shí)存在自身免疫性肝炎(AIH)或非酒精性脂肪性肝炎時(shí)，需行肝活組織檢查。當(dāng)合并其他疾病(系統(tǒng)性/肝外性)時(shí)，也可行肝活組織檢查。

推薦意見:

(7)EASL推薦排除全身性疾病的成年膽汁淤積患者，可以依據(jù)ALP升高和AMA滴度>1∶40診斷PBC(Ⅲ，1)。

(8)EASL推薦在正確情況下，特異性ANA免疫熒光(核點(diǎn)型和核周型)或ELISA結(jié)果(sp100，gp210)的膽汁淤積患者可以診斷為AMA陰性PBC(Ⅲ，1)。

(9)EASL不推薦進(jìn)行肝活組織檢查來診斷PBC，除非不存在PBC特異性抗體，或懷疑合并AIH或非酒精性脂肪性肝炎以及其他(通常是全身性的)并發(fā)癥(Ⅲ，1)。

(10)單獨(dú)AMA反應(yīng)不足以診斷PBC。EASL推薦，對肝臟血清檢查正常的AMA陽性患者進(jìn)行隨訪，每年對肝臟疾病進(jìn)行生化評估(Ⅲ，1)。

3 PBC風(fēng)險(xiǎn)分層

即使PBC患者正在接受UDCA治療，病程仍可能進(jìn)展，并有發(fā)展至肝臟相關(guān)性并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)該評估患者發(fā)展至終末期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及是否需要聯(lián)合治療。根據(jù)是否參考對治療的應(yīng)答，PBC風(fēng)險(xiǎn)分層檢測可分為動態(tài)和靜態(tài)參數(shù)。靜態(tài)參數(shù)在治療的任何階段都適用。包括以下幾項(xiàng)。

3.1 癥狀 超過50%的PBC患者遭受疲勞和瘙癢的影響，癥狀負(fù)擔(dān)對患者非常重要，而且進(jìn)展期疾病更易出現(xiàn)癥狀。出現(xiàn)癥狀可能預(yù)示對UDCA應(yīng)答差并且預(yù)后不良。

3.2 基礎(chǔ)肝臟血清學(xué)檢查 同時(shí)考慮基線的膽紅素和白蛋白水平，能夠?qū)DCA治療的PBC患者有效地分為輕度(膽紅素和白蛋白均正常)、中度(兩者之一異常)、重度(兩者均不正常)風(fēng)險(xiǎn)組。Mayo風(fēng)險(xiǎn)評分和終末期肝病模型(MELD)評分也能夠有效地區(qū)分出UDCA治療中的高危組。然而，在PBC終末期膽紅素和白蛋白的水平會發(fā)生變化，因此，對早期患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并不實(shí)用。對于這些患者，可以考慮評估患者對UDCA治療的生化應(yīng)答。PBC特異性ANA通常出現(xiàn)在病情嚴(yán)重的PBC患者中，不考慮血清膽紅素水平，或許也預(yù)示不利的病程。

3.3 纖維化血清學(xué)指標(biāo) 某些血清纖維化指標(biāo)可使臨床醫(yī)生將PBC患者分為不同的風(fēng)險(xiǎn)組。透明質(zhì)酸是第一個(gè)表現(xiàn)出與臨床預(yù)后有顯著聯(lián)系的指標(biāo)。同時(shí)計(jì)算透明質(zhì)酸濃度、Ⅲ型前膠原肽和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1的增強(qiáng)肝纖維化分?jǐn)?shù)，也具有相似的預(yù)測能力。最近，AST-PLT比值指數(shù)(APRI)作為不良事件的預(yù)測因子(包括獨(dú)立的以及聯(lián)合UDCA反應(yīng)的)，已得到不同隊(duì)列的驗(yàn)證。

3.4 肝硬度測量 振動控制瞬時(shí)彈性成像(vibration-controlled transient elastography,VCTE)所測量的肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)已成為檢測PBC患者肝硬化或嚴(yán)重纖維化的重要替代檢查。有研究認(rèn)為，LSM>9.6 kPa意味著發(fā)生肝功能失代償、肝移植和死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加5倍。除此之外，相比LSM數(shù)值本身，LSM數(shù)值的惡化能夠有效地預(yù)測患者結(jié)局，因此LSM可以作為評估PBC進(jìn)展的替代檢驗(yàn)。該研究同時(shí)提出，在隨訪期間，接受UDCA治療的肝硬化階段PBC患者LSM具有明顯進(jìn)展。但尚要更多的數(shù)據(jù)來探究最佳預(yù)后閾值和重復(fù)檢查的時(shí)間間隔。

3.5 組織學(xué)特點(diǎn) 組織學(xué)分期的進(jìn)展和PBC不良預(yù)后相關(guān)。但隨著作為診斷目的的肝活組織檢查不再被推薦，而且VCTE能夠便捷的檢測肝硬化或重度肝纖維化，使得肝臟的組織學(xué)檢查對PBC預(yù)后的評估具有一定的局限性。然而，通過肝活組織檢查術(shù)，能夠明確UDAC治療不完全應(yīng)答患者的抵抗治療的基礎(chǔ)。淋巴細(xì)胞性界面炎的嚴(yán)重程度已被證實(shí)是肝硬化和不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子。即使對UDCA的治療產(chǎn)生生化應(yīng)答，膽管消失的出現(xiàn)預(yù)示著肝組織學(xué)的進(jìn)展。此外，經(jīng)典的組織學(xué)分期提高了對UDCA治療生化應(yīng)答評估長期預(yù)后的能力。最終，已證明新的肝組織分期和分級系統(tǒng)能夠在UDCA治療之前反應(yīng)肝功能失代償，并且和未來發(fā)展至肝硬化的相關(guān)情況具有良好的關(guān)聯(lián)性。因此，肝活組織檢查可以對PBC進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。但是考慮到有創(chuàng)操作的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比率，更推薦對UDCA治療應(yīng)答較差的患者行肝活組織檢查術(shù)。

4 對治療不完全應(yīng)答的定義

治療失敗必須定義在已驗(yàn)證的說明疾病進(jìn)展緩慢的替代終點(diǎn)的基礎(chǔ)上，這樣的終點(diǎn)應(yīng)在不同組患者中具有顯著的預(yù)后性能。在過去10年中，治療過程中的標(biāo)準(zhǔn)肝臟血清學(xué)檢查作為一種簡單而有效的預(yù)后工具已得到廣泛驗(yàn)證。對UDCA的生化反應(yīng)，既可以使用基于離散二分類定性定義，也可從連續(xù)參數(shù)計(jì)算的定量評分系統(tǒng)評估。

4.1 二分類定性評估 現(xiàn)有的對UDCA的生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)(羅切斯特標(biāo)準(zhǔn)、巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、多倫多標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)及愛媛標(biāo)準(zhǔn))中，除了多倫多標(biāo)準(zhǔn)外，都是中小型單中心縱向隊(duì)列回顧性研究。多倫多標(biāo)準(zhǔn)用于預(yù)測組織學(xué)分期進(jìn)展，其他標(biāo)準(zhǔn)則用于預(yù)測不良預(yù)后。盡管大部分應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)需要在UDCA初始治療12個(gè)月后進(jìn)行評估，但最近研究報(bào)道6個(gè)月具有相同的預(yù)測性能。國際共識評估對UDCA應(yīng)答的最重要兩個(gè)參數(shù)是ALP和TBil。此外，在UDCA治療1年之后，將巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)與APRI結(jié)合評估能夠改善風(fēng)險(xiǎn)分層。值得注意的是，雖然ALP的所有閾值都是對結(jié)果進(jìn)行預(yù)測，但是在高危人群中，1.5倍正常值上限(ULN)、1.67×ULN和3.0×ULN預(yù)測結(jié)果的真實(shí)性并沒有明顯差別。因?yàn)榧膊》制谟绊懟颊邔DCA的生化應(yīng)答，所以分期特異性閾值尤為重要。因此，巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)適用于占患者總數(shù)2/3的早期患者。

4.2 連續(xù)積分系統(tǒng)定性評估 基于二分類標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)后方法在臨床實(shí)踐中簡單易用，但在區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)組和高危組時(shí)，可能會丟失預(yù)測信息以及產(chǎn)生分歧。此外，大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)沒有將其他預(yù)后變量考慮在內(nèi)，如疾病分期的標(biāo)志物。 因此，GLOBAL PBC研究小組和UK-PBC研究小組提出了包括治療應(yīng)答參數(shù)和疾病嚴(yán)重性參數(shù)在內(nèi)的連續(xù)評分系統(tǒng)統(tǒng)。因此，GLOBE評分和UK-PBC評分顯示出比二分類模型中具有最佳性能的巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)更好的預(yù)測死亡或肝移植的能力。兩個(gè)連續(xù)模型顯示出相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)量化。根據(jù)GLOBE評分，UDCA治療的患者中大約40%預(yù)期不移植生存時(shí)間比匹配的健康個(gè)體更短。暫且沒有這樣的數(shù)據(jù)可用于UK-PBC評分。兩個(gè)新進(jìn)展模型尚未在較短的評估時(shí)期以及來自非西方人群中進(jìn)行驗(yàn)證。 LSM是否可以為這些模型提供附加的預(yù)測值還有待驗(yàn)證。

5 在實(shí)踐中PBC的預(yù)后工具：指導(dǎo)

上述討論的預(yù)后工具在臨床實(shí)踐中具有幾項(xiàng)重要的應(yīng)用。首先也是最重要的是在日常管理或治療研究中篩選需要二線治療的患者。第二點(diǎn)是在臨床試驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以解決包含在內(nèi)的患者的預(yù)后差異。

在治療12個(gè)月后評估對UDCA的生化應(yīng)答是選擇需要二線治療患者最有效和最容易適用的方法。通常使用12個(gè)月的時(shí)間，但6個(gè)月的評估可能具有同樣的識別能力。ALP和膽紅素是用于預(yù)測PBC進(jìn)展的兩個(gè)最強(qiáng)的變量，因此所選擇的工具應(yīng)包括這兩個(gè)參數(shù)。與持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評分相比，巴黎Ⅰ/Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是簡單、易用和強(qiáng)大的選擇工具，并且只損失了適度的精確度。在治療研究中，定性和定量方法都可以合理應(yīng)用。

基線疾病分期，可以定義為早期或晚期疾病根據(jù)：(1)組織學(xué)(活組織檢查可獲取時(shí))：無或輕度纖維化與橋聯(lián)纖維化或肝硬化;(2)彈性成像(LSM≤9.6 kPa 與>9.6 kPa)；(3)血清膽紅素和白蛋白水平:兩個(gè)參數(shù)正常與至少一個(gè)參數(shù)異常。

VCTE已經(jīng)被證明能夠有力而可靠地檢測PBC的進(jìn)展期，目前已經(jīng)在許多國家和中心使用。 此外，因?yàn)長SM的惡化能預(yù)測患者的結(jié)局，VCTE可用于監(jiān)測PBC進(jìn)展。

推薦意見:

(11)PBC的治療宗旨是預(yù)防肝臟末期并發(fā)癥并治療相關(guān)癥狀(Ⅲ，1)。

(12)對所有患者進(jìn)行發(fā)生進(jìn)展期PBC的風(fēng)險(xiǎn)評估(Ⅲ，1)。

(13)發(fā)生PBC并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是對治療生化應(yīng)答不充分和肝硬化的患者(Ⅱ-2,1)。

(14)應(yīng)認(rèn)識到對治療生化應(yīng)答不充分的最嚴(yán)重危險(xiǎn)因素是診斷年齡較小(例如，<45歲)和晚期階段(Ⅲ，1)。

(15)在基線時(shí)和隨訪期間使用非侵入性檢測(膽紅素、ALP、AST、Alb、PLT和彈性成像)來評估所有患者的疾病階段(Ⅲ，1)。

(16)血清膽紅素和ALP升高可作為PBC患者結(jié)局的替代標(biāo)志物，常規(guī)生化和血液學(xué)指標(biāo)應(yīng)鞏固臨床方法對個(gè)體疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層(Ⅱ-2,1)。

(17)接受UDCA治療1年后ALP<1.5×ULN、膽紅素水平正常的早期PBC患者，無移植生存率與健康對照人群無顯著差異(Ⅱ-2,1)。

(18)使用彈性成像和風(fēng)險(xiǎn)評分(如GLOBE和UK-PBC評分)有助于更好地界定患者未來出現(xiàn)晚期肝病并發(fā)癥的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)(Ⅲ，1)。

6 治療：減緩疾病進(jìn)展的方案

6.1 適應(yīng)證許可的治療

6.1.1 熊去氧膽酸(UDCA) 口服UDCA的療效已被廣泛研究。美國肝病學(xué)會(AASLD)和EASL以及新指南都建議PBC患者接受UDCA治療。

UDCA非常安全，對服用推薦劑量的患者僅產(chǎn)生最小的副作用(開始12個(gè)月體質(zhì)量增加3 kg，頭發(fā)稀疏，很少出現(xiàn)腹瀉和腸胃脹氣)。沒有數(shù)據(jù)表明UDCA可致畸。缺乏針對孕婦和哺乳期使用的循證建議，但認(rèn)為在備孕期、孕前3個(gè)月以及之后，和哺乳期可以安全使用。由于其具有良好的安全性，可用于治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。并且從疾病早期開始的UDCA的長期治療才能發(fā)揮最大的積極作用。

推薦意見:

(19)所有PBC患者應(yīng)以口服UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1作為一線藥物治療(Ⅰ，1)。

6.1.2 奧貝膽酸(OCA) 法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)是配體激活的核受體，在參與膽汁酸腸肝循環(huán)組織中大量表達(dá)。不同于UDCA在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用，F(xiàn)XR信號直接調(diào)控參與膽汁酸的合成、分泌、運(yùn)輸、吸收和降解的基因；此外，F(xiàn)XR信號影響炎癥、代謝調(diào)節(jié)與肝纖維化。OCA是一種半合成的疏水性膽汁酸的類似物，對FXR具有高度選擇性，激活效能是其對應(yīng)內(nèi)源性激動劑——鵝去氧膽酸的100倍。OCA也可引起腸源性激素的表達(dá)，特別是成纖維細(xì)胞生長因子19。在一項(xiàng)Ⅲ期研究中，ALP>1.67×ULN和(或)膽紅素升高<2×ULN的患者口服OCA的生化療效證據(jù)已得到證實(shí)。但OCA的長期療效和對患者的普遍性需要前瞻性隨訪研究確認(rèn)。此外，生存獲益尚未得到證實(shí)，正在進(jìn)行長期隨機(jī)試驗(yàn)探究該問題。

OCA的治療伴隨著劑量依賴性加重的瘙癢，這導(dǎo)致4%～10%的患者中斷治療。OCA治療的患者也可能表現(xiàn)出(可逆)血脂水平改變的情況：高密度脂蛋白下降，膽固醇總量和低密度脂蛋白膽固醇上升。目前尚不明確這些結(jié)果是否會影響長期心血管風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，成本效益分析是有限的。

推薦意見:

(20)在一項(xiàng)Ⅲ期研究中，ALP>1.67×ULN和(或)膽紅素升高<2×ULN的患者口服OCA的生化療效證據(jù)已得到證實(shí)?？诜﨩CA已經(jīng)有條件地被批準(zhǔn)聯(lián)合UDCA用于對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者，或單藥用于無法耐受UDCA的PBC成人患者。EASL推薦了其在該類患者中的使用劑量(初始劑量5 mg，根據(jù)6個(gè)月后的耐受性逐漸加量至10 mg)(Ⅰ，2)。

6.2 超適應(yīng)證用藥

6.2.1 布地奈德 布地奈德是一種合成的糖皮質(zhì)激素，具有較高的肝內(nèi)首過代謝，相比潑尼松龍，全身副作用較小。然而，隨著肝病進(jìn)展，布地奈德的藥代動力學(xué)增加，可能對肝硬化和門靜脈高壓患者產(chǎn)生不良影響。在PBC患者中，活組織檢查示“旺熾性”界面肝炎時(shí)，有數(shù)據(jù)顯示布地奈德與UDCA聯(lián)合使用能夠改善肝組織學(xué)和生化。治療的前提是部分反映了血清轉(zhuǎn)氨酶和界面性肝炎之間的關(guān)聯(lián)，及其與PBC疾病進(jìn)展的關(guān)系。然而，PBC中升高的轉(zhuǎn)氨酶也可能是膽汁淤積導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的特征，而不是代表實(shí)質(zhì)性炎癥：膽汁酸在無毒、非洗滌劑濃度下誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)表達(dá)和分泌，而在高濃度下誘導(dǎo)凋亡(或在非常高的濃度下甚至壞死)，在這方面，免疫抑制可能無益。然而，值得注意的是，布地奈德和UDCA在體外協(xié)同增加陰離子交換蛋白表達(dá)，保護(hù)膽道。

6.2.2 纖維酸衍生物 除了導(dǎo)致幾種膽汁酸合成的途徑下調(diào)外，貝特類也可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體而發(fā)揮有力的抗膽汁淤積作用。雖然這些藥物對膽汁淤積性肝病有長期獲益，但在某些司法管轄區(qū)，由于擔(dān)心報(bào)告的肝毒性，藥物標(biāo)簽已經(jīng)記錄在PBC患者的使用禁忌證中。高劑量的纖維素抑制一些細(xì)胞色素P450(CYP)酶，特別是CYP2C9。有趣的是，CYP2C9控制非甾體抗炎藥的藥代動力學(xué)，因此應(yīng)特別注意確保非甾體抗炎藥不與高劑量的貝特類藥物聯(lián)合使用。在治療劑量下，纖維酸衍生物增加血清ALT和AST水平，這可能與已知的轉(zhuǎn)氨酶合成的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)有關(guān)。在肌酐升高的情況下，可能會發(fā)生肌肉有關(guān)的不良反應(yīng)，包括較少發(fā)生的橫紋肌溶解，并且需要持續(xù)關(guān)注和警惕腎毒性。其他已被發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)有：5%～10%的患者出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛(主要出現(xiàn)在苯扎貝特治療中)。此外，與UDCA單一療法相比，現(xiàn)有的苯扎貝特隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，患者生存率沒有顯著改善，盡管沒有將肝移植和肝相關(guān)死亡作為臨床終點(diǎn)。

推薦意見：

(21)尚未公布布地奈德(用于非肝硬化患者)、苯扎貝特以及兩者聯(lián)合UDCA的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)；EASL目前針對治療方案未作出推薦(Ⅱ-2,2)。

7 特殊情況：妊娠

推薦意見:

(22)所有懷孕患者進(jìn)行專家咨詢以指導(dǎo)治療，值得注意的是非肝硬化PBC患者一般能夠耐受妊娠，EASL建議在妊娠期間可繼續(xù)使用UDCA。瘙癢管理很重要，可能需要專家意見，妊娠晚期已有專家建議使用利福平(Ⅲ，1)。

(23)肝硬化患者妊娠期間發(fā)生母體和胎兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。 EASL推薦對患者進(jìn)行孕前咨詢和相關(guān)監(jiān)測(Ⅲ，1)。

8 具有AIH特點(diǎn)的PBC

PBC具有不同程度肝臟炎癥。經(jīng)典的PBC只呈現(xiàn)極小的小葉和界面肝炎活動，然而8%～10%的患者具有AIH特征。這種現(xiàn)象具有多種命名，但重點(diǎn)是診斷途徑，其目的是確定可能受益于免疫抑制劑和UDCA聯(lián)合治療的患者。

8.1 定義和診斷

8.1.1 同時(shí)呈現(xiàn)PBC和AIH特征的患者 巴黎標(biāo)準(zhǔn)最常用于診斷具有AIH特征的PBC，并已被EASL認(rèn)可。值得注意的是，巴黎標(biāo)準(zhǔn)與PBC或AIH各自的單一疾病定義不同。該標(biāo)準(zhǔn)在確定接受皮質(zhì)類固醇治療其疾病的炎癥組分的患者方面具有高度特異性和中度敏感性。大多數(shù)專家認(rèn)為，滿足巴黎標(biāo)準(zhǔn)，特別是組織學(xué)界面炎活動的患者，應(yīng)考慮加用免疫抑制劑治療。然而，目前尚不清楚這些臨界點(diǎn)是否能識別出所有可能受益于免疫抑制劑的PBC患者。

可溶性肝臟抗原/肝臟胰腺和雙鏈DNA的自身抗體與PBC患者中AIH的存在相關(guān)。因此，在懷疑具有AIH特點(diǎn)的PBC患者的后期應(yīng)考慮檢測這些自身抗體。

8.1.2 已確診PBC的患者出現(xiàn)AIH的特征 UDCA治療的PBC患者在初次診斷PBC后，甚至數(shù)年后，肝炎活動可能會加重，在這些患者中應(yīng)行肝活組織檢查以確定界面性肝炎的程度。

8.1.3 已確診AIH的患者出現(xiàn)PBC的特征 已確診AIH的患者若伴有膽汁淤積性肝酶的持續(xù)升高應(yīng)評估PBC的存在。 PBC也應(yīng)該被納入隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)膽汁淤積性肝酶升高以及PBC(瘙癢癥、干燥征)典型癥狀的AIH患者的鑒別診斷。 AMA可能出現(xiàn)在急性肝炎患者中，滴度通常隨時(shí)間而下降;在確診AIH的患者中診斷PBC時(shí)，應(yīng)該考慮到這一點(diǎn)，并且急性AIH可能與嚴(yán)重的膽管損傷相關(guān)。 AIH患者中的AMA持續(xù)陽性可能不表現(xiàn)為組織學(xué)上的膽管損傷，或不同于AMA陰性AIH患者的臨床過程。

8.2 治療和預(yù)后

8.2.1 PBC和AIH特征同時(shí)呈現(xiàn)或PBC首先呈現(xiàn)的患者 具有AIH特點(diǎn)的PBC患者預(yù)后差于單純PBC，并且纖維化程度進(jìn)展更快。如前面討論的，界面性肝炎已被報(bào)道為PBC進(jìn)展的組織學(xué)預(yù)測因子之一。PBC部分應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的UDCA治療?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在診斷時(shí)或在PBC病程中符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH的患者可能會受益于短期和中期免疫抑制聯(lián)合治療。對于肝細(xì)胞炎癥活動最可靠標(biāo)志——重度界面性肝炎必須行免疫抑制治療，并通過以往AIH對照試驗(yàn)的證據(jù)推測，如果對于基轉(zhuǎn)移酶水平>5×ULN和γ-球蛋白>2×ULN的患者不進(jìn)行干預(yù)，則預(yù)后不良。在中度界面性肝炎患者中，應(yīng)考慮免疫抑制。目前尚不清楚輕度界面性肝炎的患者是否可以獲益于免疫抑制治療，最近只有AIH患者被推薦。

大多數(shù)患者已接受皮質(zhì)類固醇治療(主要是潑尼松龍/潑尼松)，并且具有與AIH患者相似的總體應(yīng)答率。與AIH患者相同，用皮質(zhì)類固醇和硫唑嘌呤聯(lián)合治療可能會減少類固醇的副作用。這種聯(lián)合治療方案已被用于具有AIH特點(diǎn)的PBC患者，并且應(yīng)答率較高。已經(jīng)表明，這些患者對較不強(qiáng)烈的免疫抑制治療產(chǎn)生應(yīng)答，并且比僅有AIH的患者停用免疫抑制劑成功率更高。在緩解的患者中應(yīng)考慮停用免疫抑制，以避免不必要的治療相關(guān)副作用，治療總時(shí)間應(yīng)根據(jù)個(gè)人進(jìn)行評估。

8.2.2 存在PBC特征的AIH患者 尚不清楚出現(xiàn)PBC的血清學(xué)或組織學(xué)特征的AIH患者是否可以獲益于UDCA聯(lián)合治療。但是鑒于不良反應(yīng)發(fā)生率低，以及潛在的長期效益，將UDCA添加到治療方案中尤為重要。

推薦意見:

(24)約10%的PBC患者可能出現(xiàn)AIH的臨床表現(xiàn)，大多數(shù)情況下同時(shí)存在，但有時(shí)甚至在PBC診斷后數(shù)年出現(xiàn)。 EASL推薦在確認(rèn)AIH特征時(shí)必須進(jìn)行肝活組織檢查，ALT和(或)IgG不成比例升高患者也可考慮肝活組織檢查(Ⅲ，1)。

(25)除了UDCA外，伴有PBC和AIH典型特征的患者可能受益于免疫抑制治療。EASL推薦嚴(yán)重界面肝炎患者進(jìn)行免疫抑制治療，中度界面性肝炎患者作為考慮。 EASL推薦告知患者免疫抑制治療的副作用(Ⅲ，2)。

9 癥狀與肝外表現(xiàn)的管理

PBC相關(guān)的癥狀對患者的生活質(zhì)量具有顯著影響。除了經(jīng)典癥狀(瘙癢、干燥和疲勞)，患者的擔(dān)憂可能還包括骨痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、不寧腿。

推薦意見：

(26)評估所有患者的癥狀，特別是瘙癢、干燥和疲勞。盡管終末期肝病與進(jìn)行性癥狀負(fù)擔(dān)相關(guān)，但癥狀的嚴(yán)重程度與PBC的疾病階段不一定相關(guān)(Ⅲ，1)。

(27)對瘙癢進(jìn)行逐步治療。EASL推薦將嚴(yán)重瘙癢癥患者轉(zhuǎn)診到專家中心(Ⅲ，1)。

(28)盡管具有局限性，但考慮到安全性仍推薦消膽安作為治療瘙癢癥的一線藥物，應(yīng)注意避免與其他藥物相互作用(Ⅱ-2,1)。

(29)利福平作為瘙癢癥的二線治療藥物，劑量為150～300 mg/d。因?yàn)闈撛诘母味拘?，EASL推薦在初次使用后(藥物開始后6和12周)和劑量增加后監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標(biāo)，如果觀察到肝毒性，應(yīng)停藥(Ⅱ-2,1)。

(30)尋找和治療疲勞、貧血、甲狀腺功能減退和睡眠障礙相關(guān)和替代病因(Ⅲ，1)。

(31)建議具有疲勞癥狀的患者制訂應(yīng)對策略，包括避免與社會隔離障，以防加重疲勞癥狀(Ⅲ，2)。

(32)干燥癥狀可顯著降低患者的生活質(zhì)量，可考慮轉(zhuǎn)診至?？婆R床醫(yī)生(Ⅲ，1)。

(33)無論疾病嚴(yán)重程度如何，具有耐藥癥狀的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診進(jìn)行?？浦委?Ⅲ，1)。

10 肝臟疾病并發(fā)癥的管理

推薦意見:

(34)注意所有PBC患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)(Ⅲ，1)。

(35)作為評估骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的一部分，考慮在初診和隨訪時(shí)使用DEXA來評估骨密度(Ⅲ，1)。

(36)根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r，建議PBC患者補(bǔ)充鈣和維生素D(Ⅲ,2)。

(37)雙膦酸鹽用于PBC患者安全有效，但骨質(zhì)疏松癥骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，EASL推薦靜脈曲張患者慎用。 EASL建議按照特定的骨質(zhì)疏松指南進(jìn)行治療(Ⅱ-2,1)。

(38)PBC患者可能發(fā)生脂溶性維生素吸收不良，特別是長期黃疸的患者。應(yīng)基于個(gè)體因素進(jìn)行補(bǔ)充(Ⅲ，2)。

(39)高脂血癥是膽汁淤積的一個(gè)特征，沒有實(shí)質(zhì)證據(jù)支持PBC患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。對PBC合并代謝綜合征(高膽固醇、低高密度脂蛋白膽固醇和高低密度脂蛋白膽固醇)的亞組患者中，推薦在個(gè)案基礎(chǔ)上采用降低膽固醇的藥物治療(Ⅲ，2)。

(40)EASL推薦，Baveno-Ⅵ關(guān)于靜脈曲張篩查和管理的指南同樣適用于PBC患者(Ⅲ，2)。

(41)EASL推薦針對疑似肝硬化患者，按照EASL指南進(jìn)行肝細(xì)胞癌監(jiān)測(Ⅲ，2)。

(42)出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥(例如膽紅素水平持續(xù)升高>50 mmol/L或3 mg/dl或MELD>15)或者藥物難以控制的嚴(yán)重瘙癢的患者，考慮進(jìn)行肝移植評估(Ⅱ-2,1)。

(43)針對肝移植后經(jīng)證實(shí)復(fù)發(fā)或可能復(fù)發(fā)的PBC患者，UDCA使用安全且可改善肝臟生化水平(Ⅱ-2,2)。

(44)所有PBC患者都應(yīng)該進(jìn)行結(jié)構(gòu)化的終身隨訪，認(rèn)識到患者的疾病進(jìn)展不同，可能需要不同程度的護(hù)理(Ⅲ，1)。

(45)建議根據(jù)這些指導(dǎo)方針，為PBC患者建立護(hù)理方法(Ⅲ，2)。

(46)管理PBC患者的臨床醫(yī)生應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的臨床評估標(biāo)準(zhǔn)來記錄以及提高向患者提供的醫(yī)護(hù)質(zhì)量(Ⅲ，2)。

(47)應(yīng)向PBC患者通報(bào)患者支持小組提供的支持，包括獲得患者教育材料(Ⅲ，2)。

[本文首次發(fā)表于J Hepatol, 2017, 67(1): 145-172]

AnexcerptofEASLClinicalPracticeGuidelinesthediagnosisandmanagementofpatientswithprimarybiliarycholangitis(2017)

SUNChunyan,MAXiong. (DepartmentofGastroenterology&ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200000,China)

cholangitis; cholestasis; diagnosis; Europe; practice guideline

R575.7

B

1001-5256(2017)10-1888-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.008

2017-05-22；

2017-05-22。

孫春燕(1990-)，女，在讀博士，主要從事自身免疫性肝病的臨床研究。

馬雄，電子信箱：maxiongmd@163.com。

引證本文：SUN CY, MA X. An excerpt of EASL Clinical Practice Guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis(2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1888-1894. (in Chinese)

孫春燕, 馬雄. 《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南：原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和管理》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1888-1894.

(本文編輯：王 瑩)